Нестероидные противовоспалительные препараты при мигрени

Основной целью лечения приступа мигрени является устранение головной боли и сопутствующих симптомов. Успешное купирование приступа делает пациента приверженным к назначенному лечению, повышает качество его жизни. Сегодня для лечения приступа мигрени используются препараты различных фармакологических классов, которые в большей или меньшей степени соответствуют вышеперечисленным требованиям [1] (табл. 1).

Несмотря на широкий выбор средств для лечения мигрени, по-прежнему нет полного согласия в оценке их эффективности. С одной стороны, накоплено большое количество исследований, посвященных этой проблеме, и в то же время лишь немногие из них соответствуют требованиям медицины, основанной на доказательствах (стандарт GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика)), и рекомендациям Международного общества по изучению головной боли (The International Headache Society, IHS).

Международные европейские рекомендации называют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) средствами выбора для купирования приступов мигрени слабой и средней интенсивности. Проведены рандомизированные клинические исследования (РКИ) эффективности ацетилсалициловой кислоты [3–6], ибупрофена [7, 8], диклофенака [9–11], метамизола [12], феназона [13], толфенамовой кислоты [14], парацетамола [15]. Показано, что комбинация ацетилсалициловой кислоты с парацетамолом и кофеином высокоэффективна при мигрени и имеет преимущества перед отдельно применяемыми компонентами [16–18]. Внутривенно вводимая ацетилсалициловая кислота купирует приступ мигрени лучше, чем подкожно вводимый эрготамин [19]. Комбинация ацетилсалициловой кислоты с метоклопрамидом была так же эффективна, как суматриптан [20]. Шипучий Аспирин (1000 мг), ибупрофен (400 мг) и суматриптан (50 мг) были одинаково эффективны при мигрени через два часа после приема [21, 22]. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что калиевая соль диклофенака в виде саше (50 и 100 мг) при купировании мигрени была эффективна, как суматриптан (100 мг) [10, 11]. Селективный ингибитор ЦОГ 2-го типа вальдекоксиб (20–40 мг) также уменьшал боль при мигрени [23].

Европейская федерация неврологических сообществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) рекомендует для лечения мигрени применять НПВП, эффективность которых доказана в рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых иссле��ованиях [24] (табл. 2).

Для купирования мигрени в первую очередь рекомендованы НПВП с быстрым накоплением в плазме (T_max) и коротким периодом полувыведения (T_1/2), что обеспечивает скорое развитие анальгезии и безопасность препарата при его неоднократном применении. В последние годы были созданы модифицированные формы известных НПВП (диклофенак калиевая соль (Вольтарен Рапид), ибупрофен в виде соли L-аргинина (Фаспик) и декскетопрофен трометамол (Дексалгин)) с измененными физико-химическими, фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами, позволяющими обеспечить быстрое наступление анальгезии (табл. 3).

Эффективность НПВП при мигрени связана с подавлением нейрогенного воспаления в мозговой оболочке. Противовоспалительная активность препаратов реализуется за счет антиэкссудативного действия и уменьшения аллогенного действия медиаторов воспаления. Антиэкссудативные свойства обусловливают уменьшение воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Ингибирующее влияние этих препаратов на выработку и активность медиаторов воспаления уменьшает воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ, как субстанция Р, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), простагландины, брадикинин, гистамин, серотонин. Важно отметить, что ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей. Уменьшение биосинтеза простагландинов в большей степени коррелирует с обезболивающим эффектом НПВП, чем с их противовоспалительным действием.

В ЦНС НПВП оказывают болеутоляющее действие за счет ингибирования синтеза простагландинов (ПГЕ1-, ПГЕ2- и ПГF2-альфа), участвующих в проведении болевой информации. Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на альфа-адренорецепторы. Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВП вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва. В целом анальгетическая активность многих НПВП в отношении воспаленной ткани не уступает активности наркотических анальгетиков [1, 2].

Ацетилсалициловая кислота применяется для лечения боли более 100 лет. В настоящее время используется для лечения приступов мигрени слабой и умеренной интенсивности в дозе 1000 мг. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 1–2 часа. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсии, язва, кровотечения) являются класс-специфическими побочными явлениями для всех НПВП, независимо от пути введения. Их частота и выраженность зависят от суточной дозы, продолжительности применения ацетилсалициловой кислоты и наличия факторов риска. Отмечаются тошнота, рвота, гастралгия, диарея, эрозивные дефекты слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до кровотечений. У детей до 12 лет прием Аспирина на фоне простудных заболеваний может провоцировать возникновение синдрома Рея (острая токсическая энцефалопатия, сопровождающаяся жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и мозга).

Парацетамол по своей болеутоляющей активности не уступает Аспирину. Однако эффективность препарата при мигрени ниже, чем у ацетилсалициловой кислоты. Это связано с отсутствием у парацетамола противовоспалительного действия, а асептическое нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки имеет ключевое значение в формировании болевого синдрома при мигрени. Максимальная концентрация в плазме определяется через 30–90 минут. Скорость всасывания замедляется при приеме пищи, антацидов, активированного угля. Препарат малотоксичен и практически не обладает ульцерогенной активностью. В редких случаях отмечаются аллергические реакции. При длительном применении высоких доз возможно гепатотоксическое действие.

Диклофенак (Вольтарен) по силе анальгетического эффекта превосходит многие НПВП. Быстрая и мощная анальгезия наступает через 15–30 минут после внутримышечного введения натриевой соли диклофенака (75 мг) и через 15 минут после приема внутрь калиевой соли диклофенака в виде саше (Вольтарен Рапид, 50 мг) [10]. В большом рандомизированном исследовании показано, что эффективность калиевой соли диклофенака сравнима с суматриптаном при лечении многих приступов мигрени [11] (табл. 4). Максимальная концентрация препарата в крови при внутримышечном введении натриевой соли и при приеме внутрь калиевой соли отмечается через 20 минут. При краткосрочном применении Вольтарена Рапид побочные эффекты незначительны и немногочисленны [29].

Ибупрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолак хорошо всасываются при приеме внутрь. Среди них кеторолак обладает самой выраженной анальгезией. Максимальная концентрация в плазме после приема кеторолака отмечается через 30–34 минут, ибупрофена и напроксена через 1–2 часа и через 5 часов после приема кетопрофена. НПВП-индуцированные гастроэнтеропатии встречаются чаще при использовании кеторолака, реже при применении ибупрофена. При длительном применении кеторолака возрастает вероятность нарушений функции печени и/или почек, а также тромбоцитопении и анемии.

В последнее время с целью повышения эффективности лечения тяжелого приступа мигрени предлагается комбинировать НПВП и триптан. Убедительно показано, что фиксированная комбинация суматриптана (50 мг) и напроксена натрия (500 мг) более эффективна при купировании приступа мигрени, чем монотерапия этими препаратами [25]. Головная боль через 2 часа уменьшалась значительно больше у пациентов, принимавших фиксированную комбинацию суматриптана с напроксеном (65%), чем у больных, получавших монотерапию суматриптаном (49%) или напроксеном (46%) (P < 0,01) (табл. 4). Полное купирование головной боли в этом исследовании зарегистрировано у 29% принимавших фиксированную комбинацию суматриптана и напроксена, 25% принимавших суматриптан и 17% принимавших напроксен (Р < 0,001). Smith T. R. и соавт. предполагают, что преимущество комбинации триптана и НПВП обусловлено комплексным действием этих препаратов на различные механизмы патогенеза приступа мигрени. В 2007 году было закончено исследование, подтвердившее высокую эффективность фиксированной комбинации суматриптана (85 мг) и напроксена (500 мг) при лечении приступа мигрени [28]. В этой работе сообщается о результатах двух одинаково спланированных исследований, в которых показаны достоверные преимущества комбинированного применения триптана с НПВП, по сравнению с монотерапией этими препаратами и плацебо (табл. 5).

Заключение

Правильный выбор препарата для эффективного лечения приступа является непростой задачей, решение которой зависит от тяжести мигренозного приступа, сопутствующих заболеваний, прошлого опыта применения препаратов. Проведенные РКИ и собственный опыт позволяют сформулировать несколько положений, которые помогут повысить эффективность лечения приступа мигрени [1]:

1. НПВП с модифицированными физико-химическими свойствами могут быть эффективны при мигрени, как триптаны.
2. Комбинация НПВП и триптана более эффективна, чем отдельное применение НПВП или триптана, при лечении приступа мигрени, так как они действуют на разные звенья патогенеза болезни.
3. Если пациент не может отличить приступ мигрени от головной боли напряжения, то ему следует принять НПВП.
4. При выраженной тошноте и рвоте следует избегать приема НПВП и триптанов внутрь. Предпочтительны интраназальный, ректальный, внутривенный или внутримышечный пути введения.

1. Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А., Соколов А. Ю. Мигрень. Патогенез, клиника, фармакотерапия 2011, 264 с.
2. Игнатов Ю. Д., Кукес В. Г., Мазуров В. И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР, 2010. 258 с.
3. Chabriat H., Joire J. E., Danchot J., Grippon P., Bousser M. G. Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide in the acute treatment of migraine: a multicentre double-blind placebo-controlled study // Cephalalgia. 1994; 14: 297–300.
4. Nebe J., Heier M., Diener H. C. Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo // Cephalalgia. 1995; 15: 531–535.
5. Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder L. J., Scheldewaert R. G., Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 923–926.
6. Diener H. C., Bussone G., de Liano H. et al. Placebo controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks // Cephalalgia. 2004; 24: 947–954.
7. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared // Headache. 1989; 29: 507–509.
8. Kloster R., Nestvold K., Vilming S. T. A double-blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks // Cephalalgia. 1992; 12: 169–171.
9. Karachalios G. N., Fotiadou A., Chrisikos N., Karabetsos A., Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack with diclofenac sodium: a double-blind study // Headache. 1992; 32: 98–100.
10. Dahl F. C., Bjrkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine // Cephalalgia. 1993; 13: 117–123.
11. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenacpotassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo // Cephalalgia. 1999; 19: 232– 240.
12. Tulunay F. C., Ergun H., Gulmez S. E. et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover, randomized, placebo-controlled, multi-center study // Funct Neurol. 2004; 19: 197–202.
13. Goebel H., Heinze A., Niederberger U., Witt T., Zumbroich V. Efficacy of phenazone in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo-controlled, randomized study // Cephalalgia. 2004; 24: 888–893.
14. Myllyla V. V., Havanka H., Herrala L. et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: comparable effect in a double-blind, randomized, controlled, parallel-group study // Headache. 1998; 38: 201–207.
15. Lipton R. B., Baggish J. S., Stewart W. F., Codispoti J. R., Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, population-based study // Arch Intern Med. 2000; 160: 3486–3492.
16. Lipton R. B., Stewart W. F., Ryan R. E., Saper J., Silberstein S., Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain — three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol. 1998; 55: 210–217.
17. Diener H. C., Pfaffenrath V., Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study // Cephalalgia. 2005; 25: 776–787.
18. Goldstein J., Silberstein S. D., Saper J. R., Ryan R. E. Jr., Lipton R. B. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup, single–dose, placebo-controlled study // Headache. 2006; 46: 444–453.
19. Limmroth V., May A., Diener H. C. Lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks // Eur Neurol. 1999; 41: 88–93.
20. Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder L. J., Scheldewaert R. G., Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 923–926.
21. Diener H. C., Eikermann A., Gessner U. et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan in treating associated migraine symptoms // Eur Neurol. 2004; 52: 50–56.
22. Lampl C., Voelker M., Diener H. C. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta–analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms // J Neurol. 2007; 254: 705–712.
23. Kudrow D., Thomas H. M., Ruoff G. et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache // Headache. 2005; 45: 1151–1162.
24. Evers S., Fra J., Frese A., Goadsby P. J., Lindе M., May A., Sandor P. S. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force // European Journal of Neurology. 2009, 16, 968–981.
25. Smith T. R., Sunshine A., Stark S. R. et al. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine // Headache. 2005; 45: 983–991.
26. Krymchantowski A. V., Barbosa J. S. Rizatriptan combined with rofecoxib vs. rizatriptan for the acute treatment of migraine: an open label pilot study // Cephalalgia. 2002; 22: 309–312.
27. Krymchantowski A. V., Bigal M. E. Rizatriptan versus rizatriptan plus rofecoxib versus rizatriptan plus tolfenamic acid in the acute treatment of migraine // BMC Neurol. 2004; 4: 10.
28. Brandes J. L., Kudrow D., Stark S. R. et al. Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial // JAMA. 2007; 297: 1443–1454
29. McNeely W., Goa K. L. Diclofenac-potassium in migraine: a review // Drugs. 1999, Jun. Vol. 57 (6). P. 991-10-03; review.

Статья подготовлена при поддержке компании «Новартис».

А. В. Амелин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторе для переписки: avamelin@mail.ru