Кальций и витамин D3: от остеопороза до полиморбидности сердечно-сосудистых заболеваний

Остеопороз (ОП) — одно из «молодых» заболеваний в современной клинической практике. Однако «молодое» заболевание означает только то, что задумываться о наличии данной болезни у пациентов мы стали лишь последнее десятилетие. Однако в медицинской литературе начала и середины 20 века мы встречаем термин «вдовий горб», который предполагает формирование кифосколиотической деформации грудного отдела позвоночника у пожилых женщин вследствие компрессионных переломов. А изучение этой проблемы стартовало в 19 веке, когда Charcot и Vulpian представили описание этой болезни, а Alwens W. в учебнике внутренней медицины представил клиническую картину сенильного остеопороза.

Более 120 лет ученые и эксперты занимаются проблемой инволютивных и метаболических изменений в костной ткани, однако масштабы эпидемии данного заболевания нарастают в геометрической прогрессии.

Остеопороз — это один из самых частых компонентов полиморбидности современных пациентов. А вследствие этого каждый участковый или практикующий врач, наблюдающий соматического пациента, должен проводить активный поиск факторов риска и симптомов остеопороза, а также назначать профилактику и лечение.

Не вызывает сомнения, что превалирующее число случаев данного заболевания является прерогативой пациентов старше 50 лет, когда и другие социально-значимые заболевания (кардиоваскулярная патология, сахарный диабет (СД), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и пр.) становятся неотъемлемой частью жизни пациентов.

Проведенные нами исследования о структуре полиморбидной патологии у пациентов с потерей минеральной плотности кости (МПК) демонстрируют, что наибольшая распространенность ОП и остеопении отмечается у пациентов с сочетанием заболеваний.

Так, распространенность ОП у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца (ИБС), стенокардии напряжения, артериальной гипертензии (АГ) и СД 2-го типа составила 39,5%; при ИБС, постинфарктном кардиосклерозе, АГ и СД 2-го типа — 41,2%; а при наличии в этом сочетании еще и перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) — 46,8%.

Наибольшая распространенность остеопении отмечена у пациентов с перенесенным ОНМК в анамнезе — 56,9%, а также у пациентов с алкогольной поливисцеропатией — 48,8%.

Следовательно, остеопороз часто встречается у больных с хроническими соматическими заболеваниями. При этом существует целый ряд патогенетических взаимосвязей (табл. 1), в частности с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) — самыми распространенными соматическими болезнями, где немаловажную роль отводят эндотелиальной дисфункции. Последняя ассоциирована с дефицитом оксида азота, роль которого не вызывает сомнений в патогенезе кардиоваскулярных заболеваний, а в развитии остеопороза связана со снижением синтеза и дифференцировки остеобластов.

В последние 2–3 года внимание профессионального медицинского сообщества приковано к вопросу роли кальция и витамина D₃ в клинической практике. От опасений по поводу возникновения мочекаменной болезни и кальцификации атеросклеротических бляшек и сосудов до сведений о снижении смертности у пациентов, получающих препараты кальция и витамина D

₃, — вот трехлетний диспут международных экспертов.

Последние два года широко обсуждается роль дефицита витамина D₃ в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии, что с позиции полиморбидности пациентов с высоким риском остеопоротических переломов требует отдельного обсуждения роли указанных препаратов в терапии полиморбидных больных.

В качестве доказательной базы эффективности комбинированной терапии кальцием и витамином D₃ следует привести данные метаанализов рандомизированных клинических исследований (РКИ), объединивших сведения об эффективности кальция и витамина D₃ у 369 968 пациентов [9, 12].

Общие выводы указанных метаанализов: применение кальция и витамина D₃ в сравнении с плацебо позволило сократить потери костной массы у пациентов — относительный риск (RR) составил 0,76 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,62–0,91).

При оценке всех конечных точек (потеря МПК, переломы бедра, внепозвоночные переломы) РКИ у 369 968 пациентов был выявлен положительный эффект приема препаратов кальция и витамина D₃.

Одним из ключевых вопросов остается дозировка кальция и витамина D₃. Следует обратить особое внимание, что большинство рекомендаций (США, Великобритания, Шотландия, Франция, Италия и пр.) указывают именно комбинированные препараты, включающие кальций и витамин D₃ [1–6].

Таким образом, рекомендованными большинством профессиональных ассоциаций и доказанными дозами кальция является 1000 мг в сутки, витамина D

₃ — 800 МЕ в сутки.

Учитывая полиморбидность современных пациентов, следует отметить, что кальций является «универсальным» микроэлементом, играющим ключевую роль в большинстве биохимических и физиологических реакциях.

Существенные процессы и эффект в отношении развития некоторых патофизиологических механизмов представлен в табл. 2.

Как видно из приведенных фактов, при дефиците кальция повышается риск заболеваний, связанных с атеросклерозом и инсулинорезистентностью, что имеет определенный клинический смысл в планировании стратегии фармакотерапии в указанных случаях.

В последние годы в европейских медицинских сообществах обсуждается вопрос возрастания риска сердечно-сосудистых катастроф и связанной с ними смерти пациентов, принимающих препараты кальция.

Наиболее значимым доказательным фактом может явиться метаанализ, опубликованный M. J. Bolland в 2010 г. [7]. Метаанализ включал 26 исследований, с общим числом 20 072 пациента.

Из представленных данных практический врач делает вывод о некотором возрастании сердечно-сосудистой смертности у больных, получающих препараты кальция. Однако следует упомянуть, что речь идет только лишь об исследованиях, в которых пациенты не получали витамин D

₃. В данный метаанализ было включено лишь одно исследование [13], в котором кальций был назначен с витамином D₃. Это исследование не демонстрировало увеличение рисков кардиоваскулярных событий и смерти. В данной работе риск основных сердечно-сосудистых событий и смерти не отличался от группы плацебо.

Авторы делают особый акцент в заключительных выводах: некоторое возрастание сердечно-сосудистой смертности при приеме препаратов кальция без витамина D₃.

В другом анализе тот же профессор [8] демонстрирует, что дозы кальция 1000 мг/сут в исследовании WHI (общее число больных — 36 282) не продемонстрировали значимого влияния на сердечно-сосудистые события — риск основных кардиоваскулярных катастроф и смерти был ниже в сравнении с группой плацебо.

В ином исследовании профессора В. М. Tang [9] особо подчеркивается роль назначения именно комбинированного препарата кальция и витамина D₃ для профилактики и лечения остеопороза, поскольку монотерапия тем или иным в большинстве анализируемых РКИ всегда хуже, чем комбинация.

Таким образом, при принятии решения о назначении препаратов кальция необходимо выбирать комбинированные препараты, содержащие кальций и витамин D₃, где суточные дозы кальция будут не менее 1000 мг (максимум из двух таблеток).

Наиболее интересной темой для обсуждения является роль витамина D3 в развитии целого ряда социально-значимых заболеваний.

Суммируя известные литературные и собственные данные, следует выделить приоритетные патологии, ассоциированные с дефицитом витамина D₃:

• мышечная слабость (саркопения);
• падения;
• сахарный диабет;
• онкологические заболевания;
• нарушения иммунной системы;
• артериальная гипертензия и другие ССЗ;
• высокая смертность.

Значительное количество исследований зарубежных авторов показывает взаимосвязь дефицита витамина D₃ с заболеваниями, непосредственно не связанными с костной тканью.

Несомненна связь дефицита витамина D₃ с сердечно-сосудистыми заболеваниями и артериальной гипертензией. Снижение концентрации витамина D₃ связано с увеличенным риском метаболического синдрома, включая артериальную гипертензию. Нормализация уровня витамина D₃ может уменьшить систолическое артериальное давление и таким образом уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Также в исследованиях продемонстрировано, что коррекция дефицита витамина D3 предотвращает дальнейшую гипертрофию кардиомиоцитов у больных с артериальной гипертензией.

Поскольку дефицит витамина D₃ влияет на кардиотонические свойства и сосудистую модернизацию, артериальная гипертензия, возможно, увеличивает отрицательные воздействия дефицита витамина D₃ на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, экспериментальные и клинические данные предполагают, что дефицит витамина D₃ непосредственно вызывает развитие артериальной гипертензии.

Какова же распространенность дефицита витамина D₃ у отечественных пациентов с соматической патологией? Для ответа на этот вопрос нами было предпринято исследование распространенности недостаточности витамина D₃ у больных в терапевтическом стационаре.

Нами было обследовано 134 пациента, из них 44 (32,8%) мужчины, средний возраст 51,6 ± 15,2. Средний индекс массы тела у больных составил 28,2 кг/м².

Среди соматических заболеваний в большинстве случаев констатированы сердечно-сосудистые болезни — 126 (94,02%). Все пациенты имели артериальную гипертензию, а у 24 (17,9%) в т. ч. и ИБС, постинфарктный кардиосклероз, хроническую сердечную недостаточность II–III функциональных классов.

У 18 (13,4%) пациентов отмечался СД 2-го типа в качестве фоновой патологии. Среди других болезней отмечены заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, реже в сочетании с хроническим холециститом) в 16,4% случаев и ХОБЛ — у 14,2% больных.

При анализе суточного потребления кальция у исследуемых было обнаружено, что все пациенты получают крайне низкое его количество — среднее потребление составило 278,4 ± 117,4 мг в сутки (рекомендованное потребление кальция — 1000–1500 мг в сутки).

Следует заметить, что потребление кальция разнилось у мужчин и женщин:

• мужчины — 196,3 ± 148,4 мг/сут;
• женщины — 360,5 ± 86,7 мг/сут.

Объективных причин столь низкого потребления кальция было несколько:

• 47 (35,1%) пациентов — не потребляют молочных продуктов (включая сыры);
• 56 (41,8%) — потребляют зелень лишь в летнее время;
• 73 (54,5%) — потребляют морскую рыбу реже 1 раза в неделю;
• 68 (50,7%) — редко употребляют орехи, сухофрукты и т. п.

Однако следует признать, что низкое потребление кальция неоспоримо требует дополнительного ежедневного назначения препаратов кальция.

Среди всех обследованных лишь у 4 пациентов уровень витамина D₃ соответствовал референсным значениям, в соответствии с рекомендациями Международного фонда остеопороза (2010 г.) — более 75 нмоль/л, составив в среднем 86,7 нмоль/л. В целом более 97% пациентов с хроническими соматическими заболеваниями имеют низкое значение концентрации витамина D₃.

Среднее значение уровня 25-гидроксивитамина D (25 (ОН)D) в сыворотке крови составило 43,4 ± 7,6 нмоль/л, при этом среди пациентов до 50 лет — 47,8 ± 9,2 нмоль/л.

Среди наших пациентов 56 человек были в возрасте до 50 лет, средний возраст составил 43,7 ± 4,5 года. Здесь 3 (5,4%) пациента не имели дефицита витамина D₃, в то время как в группе старше 50 лет (здесь средний возраст составил 63,2 ± 5,7 года) лишь 1 (1,3%) больной не имел дефицита витамина D₃.

У ряда пациентов (n = 34) была констатирована гиперхолестеринемия, среднее значение общего холестерина крови составило 7,1 ± 0,9 ммоль/л. Нами выявлена достоверная (r = -0,23, р = 0,04) отрицательная корреляция между уровнем общего холестерина и уровнем витамина D

₃.

Среди больных СД 2-го типа (n = 18) нами также получена достоверная (r = -0,34, р = 0,043) отрицательная корреляция между уровнем глюкозы крови и уровнем витамина D₃.

При анализе денситометрии (центральная денситометрия, аппарат Lunar DPX BRAVO) у пациентов в 51 (38,1%) случае диагностирован остеопороз, а в 62 (46,3%) — остеопения (здесь среднее значение по общему Т-критерию в позвоночнике составило -1,9 SD).

У всех пациентов с диагностированной потерей минеральной плотности кости был констатирован дефицит витамина D₃.

Таким образом, практически все пациенты с хроническими соматическими заболеваниями имеют дефицит витамина D₃. При этом отмечен значительный дефицит витамина D₃: среднее значение — 43,4 нмоль/л, при норме не менее 75 нмоль/л.

Нами обнаружены отрицательные корреляции между уровнем витамина D₃ и общим холестерином крови, глюкозой крови. У большинства больных выявлена потеря минеральной плотности кости.

Следовательно, полученные нами данные свидетельствуют о необходимости коррекции дефицита витамина D₃ у пациентов с соматической патологией.

Следует предположить, что назначение витамина D₃ приведет к снижению смертности больных с соматической полиморбидностью. Об этом свидетельствует один из последних метаанализов [10], включивший более 50 РКИ, с общей численностью больных — 94 148 человек, в основном это были пожилые женщины.

Было продемонстрировано, что назначение холекальциферола (витамин D₃) действительно приводит к снижению смертности (ОР = 0,94, 95% ДИ 0,91 до 0,98; 74 789 участников, 32 испытаний). Данный факт не был подтвержден для альфакальцидола, кальцитриола и витамина D₂.

Таким образом, для создания эффективной концентрации витамина D₃ у пациента и достижения фармакологических эффектов (в т. ч. и снижение смертности) необходимо назначение препаратов, содержащих холекальциферол.

Однако необходимо уточнить, что большинство контролируемых исследований демонстрирует значительно большие доказательства снижения смертности при применении комбинированных препаратов кальция и витамина D₃.

Наиболее важным вопросом для практикующего врача является конкретный выбор препарата кальция и витамина D₃ из огромного числа схожих лекарств, предлагаемых на фармацевтическом рынке.

Первый критерий — анализ РКИ в отношении состава и доз кальция и витамина D₃:

• Вышеизложенный материал продемонстрировал, что наиболее доказанным являются комбинированные препараты кальция и витамина D₃.
• Наиболее доказанными дозами кальция и витамина D₃ являются 1000 мг/800 МЕ в сутки соответственно.

Второй критерий — назначение лекарств. К сожалению, большинство форумов в интернете пестрят рекомендациями по назначению препаратов, содержащих устричный кальций и т. п. Большинство из подобных препаратов содержат кальция не более 100 мг, при этом рекомендованными дозами является 3–4 таблетки в сутки. Учитывая крайне низкую биодоступность кальция из предлагаемой формы, следует предположить, что его содержания все равно будет не достаточно.

Третий критерий — анализ фармакокинетических и структурных особенностей препарата. При выборе указанного препарата необходимо четко представлять, что витамин D₃ малоустойчив к действию света, легко окисляется. Поэтому витамин D₃ должен стабилизироваться жирными ингредиентами (растительными маслами) или антиоксидантами. Этим критериям удовлетворяет препарат Кальций-Д₃ Никомед Форте:

• комбинированный препарат;
• 2 таблетки препарата в сутки — кальций/витамин D₃ — 1000 мг/800 МЕ;
• витамин D₃ находится в твердой инкапсулированной форме, защищающей от взаимодействия с остальными компонентами препарата, стабилизирован несколькими жирными ингредиентами и антиоксидантами.

Анализ РКИ [12] демонстрирует, что на сегодня накоплены доказательства при исследовании комбинированных препаратов кальция и витамина D₃ у 356 724 (!) пациентов. Следует отметить, что примерно трети пациентов был назначен Кальций-Д₃ Никомед Форте.

Одно из последних исследований, опубликованных Karkkainen et al. (Osteoporos Int. 2010; 21: 2047–2055), с трехлетним наблюдением за эффективностью препарата Кальций-Д₃ Никомед Форте (было 267 пациентов в группе исследования и 306 в группе контроля), продемонстрировало 30% снижение риска всех переломов (р = 0,034).

Касаясь фармакологической коррекции дефицита витамина D₃, с практической точки зрения необходимо соблюдение главного критерия выбора препарата — высокое содержание D

₃ в препарате (не менее 400 МЕ). Поскольку, в соответствии с позицией Международного фонда остеопороза, который в мае 2010 г. опубликовал экспертный консенсус, суточная потребность в витамине D₃ составляет 800–1000 МЕ.

Таким образом, опубликованные за последний год исследования и метаанализы демонстрируют растущий интерес к комбинированным препаратам кальция и витамина D₃. Метаанализы, включающие более 360 000 пациентов, подтверждают эффективность препаратов в профилактике остеопоротических переломов и удовлетворительный профиль безопасности. Однако монотерапия кальцием может несколько увеличивать сердечно-сосудистый риск, но в сочетании с витамином D₃ данный факт не подтверждается.

Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D₃ в развитии иной соматической патологии, а также высокую распространенность дефицита витамина D₃ среди пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, следует предполагать, что назначение комбинированных препаратов кальция (в суточной дозе — 1000 мг) и витамина D₃ (в суточной дозе не менее 800 МЕ) окажется полезным не только в профилактике остеопоротических переломов, но и в стратегическом ведении пациентов с соматической полиморбидностью.

Литература

1. National Institute for Health and Clinical Excellence // Technology Appraisal 160. 2008, October (amended January 2010).
2. National Institute for Health and Clinical Excellence // Technology Appraisal 161. 2008. October (amended January 2010).
3. IMS BPI Data. 2010, September.
4. National Osteoporosis Guideline Group. Osteoporosis: clinical guideline for prevention and treatment // Executive Summary. Updated July 2010.
5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Osteoporosis. A National Clinical Guideline. SIGN 71. June 2003.
6. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2010.
7. Bolland M. J., Avenell A., Baron J. A., Grey A., MacLennan G. S., Gamble G. D., Reid I. R. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis // BMJ. 2010; 341: c. 3691.
8. Bolland M. J., Grey A., Avenell A., Gamble G. D., Reid I. R. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis // BMJ. 2011; 342 (apr19): d2040.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.