Цитиколин в коррекции сосудистых когнитивных нарушений и профилактике сосудистой деменции после инсульта

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт, в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов. Инсульт вдвое увеличивает риск заболеваемости деменцией у пожилых больных. В ХХI веке отмечается тенденция к старению населения, в настоящее время примерно 12–15% населения составляют люди старше 65 лет, причем к 2020 году их численность возрастет, по меньшей мере, в два раза. Согласно критериям и классификации ВОЗ люди 60–75 лет считаются пожилыми, 75–89 старыми, старше 90 лет — долгожителями. В связи с неуклонной тенденцией населения к старению патогенез и коррекция когнитивных нарушений являются актуальными вопросами неврологической практики. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) обозначает нарушения высших мозговых функций вследствие цереброваскулярных заболеваний как острых (инсульт), так и хронических. Это понятие объединяет как сосудистую деменцию (СД), так и нарушения когнитивных функций, обусловленные влиянием сосудистых поражений головного мозга на высшие психические функции [3–6]. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии разнообразны по выраженности и клиническим проявлениям [1–16]. Они могут варьировать от легких форм до наиболее тяжелого состояния — деменции. Легкие и умеренные когнитивные нарушения значимо не затрудняют профессиональную и социальную активность, но имеют преимущественно прогрессирующий характер. В 55–65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию, преимущественно альцгеймеровского типа [11–14]. СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44–74% пациентов различных возрастных групп развиваются когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8–16]. По данным статистики, от 20% до 30% всех ишемических инсультов у пациентов в возрасте старше 65 лет приводят к СД [2]. В то же время существующие ранее у пациентов когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для развития СКН после инсульта [17]. В первые месяцы или годы после инсульта (до 5 лет) снижение когнитивных способностей встречается чаще, чем повторный инсульт. СД после инсульта развивается у 30% выживших больных, заболеваемость СД увеличивается на 7% через 1 год после инсульта и на 48% через 25 лет после инсульта [2]. Результаты нейропатолого-анатомического исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging проследили связь между числом микроскопических и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни [15]. Встречаемость СД в общей популяции по мере ее старения стабилизируется, а после 75–79 лет даже падает, что контрастирует со значительным нарастанием частоты дегенеративной деменции в этом возрастном периоде жизни [13–15]. При этом отмечается определенный парадокс: чем лучше обстоит дело с лечением инсульта и чем ниже летальность при инсультах, тем выше заболеваемость СД, которая возникает после острого нарушения мозгового кровообращения. Это обстоятельство подтверждает практическую значимость концепции изучения этиологии и патогенеза СКН с целью увеличения эффективности проведения терапевтических мероприятий по профилактике деменции. Раннее использование нейропротекторов после развития инсульта будет иметь решающее значение в профилактике развития СКН [17], при этом потенциальные эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток.

В последние годы на российском фармацевтическом рынке появились новые препараты, позиционируемые как нейропротекторы, но не все они имеют доказательную базу, поэтому особое предпочтение для коррекции когнитивных нарушений отдается лекарственным средствам, проверенным в многочисленных многоцентровых рандоминизированных исследованиях.

Инновационный препарат Цераксон (цитиколин) является единственным препаратом этой группы, включенным в Европейские рекомендации 2008 года по лечению инсульта. В клинических исследованиях, проведенных за последние десятилетия, Цераксон продемонстрировал нейропротекторное действие при остром нарушении мозгового кровообращения и улучшение когнитивных функций [18–21]. Цераксон (цитидин 5’-дифосфохолин или ЦДФ-холин) является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в трех основных метаболических путях в качестве промежуточного звена [22–24]. Образование цитиколина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом является этапом, лимитирующим скорость в синтезе фосфатидилхолина (лецитина); цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем последнего; при его окислении образует бетаин — донор метильных групп [16, 25, 35]. Являясь нормальным клеточным метаболитом и промежуточной субстанцией синтеза фосфатидилхолина, препарат обладает антиоксидантными, мембраностабилизирующими свойствами, нормализуя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na+-K

⁺-АТФазы [28, 29]. Цитиколин (Цераксон) обладает мультимодальным действием, благодаря этому становится возможной профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран [35–38]. Он стимулирует обратный захват глутамата, таким образом, снижая синаптическую концентрацию данного медиатора [33, 37]. В исследованиях на животных цитиколин продемонстрировал свою эффективность в отношении улучшения репарации после ишемического повреждения нейронов и повышения содержания ацетилхолина и дофамина [23]. У старых животных препарат увеличивал высвобождение дофамина, приводил к улучшению обучения и памяти [26], предотвращая развитие когнитивных нарушений. Лечебные эффекты цитиколина также могут быть обусловлены участием в механизмах пластичности мозга и нейрорепарации. В экспериментальной модели инсульта O. Hurtado и соавт. выявили, что потенциальным нейрональным субстратом для улучшения когнитивных функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков [28]. Применение нейротрофических факторов (например, основного фактора роста фибробластов) улучшает когнитивные функции в модели ишемической энцефалопатии путем увеличения числа холинергических нейронов в СА-области гиппокампа. Цитиколин, являясь источником холина, участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина. В экспериментах цитиколин снижает нейронную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией бета-амилоидного белка [7, 12, 30]. Роль этого белка в патогенезе когнитивной дисфункции изучена давно. Бета-амилоид (beta-amyloid) является нормальным белком организма. Он образуется в результате протеолитического процессинга из своего предшественника, названного предшественником бета-амилоида, экспрессирующегося фактически во всех изученных к настоящему времени животных клетках. Выраженность когнитивных нарушений прямо пропорциональна его накоплению. Холин в сочетании с цитидином стимулирует секрецию нормального нейротрофного амилоидного белка-предшественника мозговыми клетками крыс [27–38]. Кроме этого, нейропротекторное действие цитиколина, вероятно, обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, приводящим к повышению усвоения глутамата [37]. Цитиколин приводит к мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга у пациентов с инсультом, тем самым улучшая функциональное восстановление после острого ишемического инсульта. Таким образом, увеличение содержания эндотелиальных прогениторных клеток в периферической крови, индуцированное цитиколином, ассоциировано с лучшим функциональным исходом у пациентов, перенесших острый ишемический инсульт [38]. Основные компоненты цитиколина — холин и цитидин, хорошо всасываются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер [24].

Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам метаанализа, включавшего 1372 пациента, которые участвовали в четырех клинических испытаниях, проведенных в США, пероральное применение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта приводит к улучшению неврологического дефицита и функционального восстановления [30–32]. По сравнению с плацебо у пациентов с оценкой по шкале NIH более 8 баллов в острый период ишемического инсульта, получавших цитиколин, чаще развивалось полное восстановление (индекс Бартел ≥ 95): плацебо — 21%, цитиколин — 33% (р = 0,05) [19]. Цитиколин хорошо переносится, в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36]. В Кокрейновском обзоре, включающем 14 исследований с участием 884 пожилых пациентов с разнообразными нарушениями — от нарушений памяти до умеренных СКН, СД или сенильной деменции, приведен анализ использования препарата [35]. Продолжительность исследований составляла от 20 до 30 дней: одно исследование продолжалось в течение 6 недель, четыре исследования продолжались 2–3 месяца, одно исследование длилось 12 месяцев. Использовались несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов. Полученные результаты продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения характеристик памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Анализируя клиническую эффективность применения препарата Цераксон, следует заметить, что выраженный регресс когнитивной дисфункции, вероятно, связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений, функционально значимых для возникновения деменции зонах, в частности, в области гиппокампа [19, 21]. У пациентов пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель приводил к значительному увеличению содержания в лобной доле (передней части поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+17%), бета-нуклеозидтрифосфатов, в основном, АТФ в головном мозге (+14%), и увеличению отношения фосфокреатина к неорганическому фосфату (+32%), по данным фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии [29]. Кроме того, было продемонстрировано значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток. В ряде исследований препарат назначали пациентам с болезнью Альцгеймера, зафиксировано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 пациентов с СД не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. Авторы пришли к выводу, что влияние цитиколина на когнитивные функции отчетливо заметно на поведенческом уровне, его можно легко оценить клинически независимо от парадигмы, используемой для оценки.

До недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности препарата в отношении профилактики развития СКН после инсульта. Результаты исследования, представленного в 2010 году Alvarez-Sabin J. и соавт., доказали, что применение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его приемом в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо [39]. В этом исследовании зафиксировано улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции (рис.). Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН [40–43]. На сегодняшний день исследования препарата продолжаются, так, в Европе заканчивается многоцентровое рандоминизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ICTUS, с включением более 2600 пациентов с острым ишемическим инсультом. Результаты данного исследования планируют представить медицинской общественности во II квартале 2012 года.

Таким образом, многочисленные фундаментальные исследования доказывают эффективность цитиколина (Цераксона) в защите и восстановлении поврежденных нейронов головного мозга, что позволяет использовать данный препарат в качестве надежного средства для лечения острого инсульта, а также для предупреждения и коррекции СКН.

Литература

1. Ivan C. S., Seshadri S., Beiser A., Au R., Kase C. S., Kelly-Hayes M., Wolf P. A. Dementia after stroke: the Framingham Study // Stroke. 2004; 35: 1264–1268.
2. Leys D., Henon H., Mackowiak-Cordoliani M. A., Pasquier F. Poststroke dementia // Lancet Neurol. 2005; 4: 752–759.
3. O’Brien J. T., Erkinjuntti T., Reisberg B., Roman G., Sawada T., Pantoni L., Bowler J. V., Ballard C., DeCarli C., Gorelick P. B., Rockwood K., Burns A., Gauthier S., DeKosky S. T. Vascular cognitiveimpairment // Lancet Neurol. 2003; 2: 89–98.
4. Sachdev P. Vascular cognitive disorder // Int J Geriatr Psychiatry. 1999; 14: 402–403.
5. Roman G. C., Sachdev P., Royall D. R., Bullock R. A., Orgogozo J. M., Lopez-Pousa S., Arizaga R., Wallin A. Vascular cognitive disorder: a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia // J Neurol Sci. 2004; 226: 81–87.
6. Roman G. C., Tatemichi T. K., Erkinjuntti T., Cummings J. L., Masdeu J. C., Garcia J. H., Amaducci L., Orgogozo J. M., Brun A., Hofman A., Moody D. M., O’Brien M. D., Yamaguchi T., Grafman J., Drayer B. P., Bennett A., Fisher M., Ogata J., Kokmen E., Bermejo F., Wolf P. A., Gorelick P. B., Bick K. L., Pajeau A. K., Bell M. A., DeCarli C., Culebras A., Korczyn A. D., Bogousslavsky J., Hartmann A., Scheinberg P. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop // Neurology. 1993; 43: 250–260.
7. Rockwood K. Subtypes of vascular dementia // Alzheimer Dis Assoc Disord. 1999; 13 (Suppl 3): S59–S65.
8. Rasquin S. M., Verhey F. R., Lousberg R., Winkens I., Lodder J. Vascular cognitive disorders: memory, mental speed and cognitive flexibility after stroke // J Neurol Sci. 2002; 203–204: 115–119.
9. Madureira S., Guerreiro M., Ferro J. M. Dementia and cognitive impairment three months after stroke // Eur J Neurol. 2001; 8: 621–627.
10. Rasquin S. M., Verhey F. R., van Oostenbrugge R. J., Lousberg R., Lodder J. Demographic and CT scan features related to cognitive impairment in the first year after stroke // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 1562–1567.
11. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C., Hachinski V., Hogan D. B., Feldman H., Ostbye T., Wolfson C., Gauthier S., Verreault R., McDowell I. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia // Neurology. 2001; 57: 714–716.
12. Savva G. M., Stephan B. C. Alzheimer’s Society Vascular Dementia Systematic Review Group. Epidemiological studies of the effect of stroke on incident dementia: a systematic review // Stroke. 2010; 41: e41–e46.
13. Roman G. C. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly // J Neurol Sci. 2002; 203–204: 7–10.
14. Fotuhi M., Hachinski V., Whitehouse P. J. Changing perspectives regarding late-life dementia // Nat Rev Neurol. 2009; 5: 649–658.
15. Dolan H., Crain B., Troncoso J., Resnick S. M., Zonderman A. B., Obrien R. J. Atherosclerosis, dementia, and Alzheimer disease inthe Baltimore Longitudinal Study of Aging cohort // Ann Neurol. 2010; 68: 231–240.
16. Zekry D., Hauw J. J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment // J Am Geriatr Soc. 2002; 50: 1431–1438.
17. Reitz C., Bos M. J., Hofman A., Koudstaal P. J., Breteler M. M. Prestroke cognitive performance, incident stroke, and risk of dementia: the Rotterdam Study // Stroke. 2008; 39: 36–41.
18. Clark W. M., Warach S. J., Pettigrew L. C., Gammans R. E., Sabounjian L. A. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. 1997; 49: 671–678.
19. Clark W. M., Williams B. J., Selzer K. A., Zweifler R. M., Sabounjian L. A., Gammans R. E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 1999; 30: 2592–2597.
20. Clark W. M., Wechsler L. R., Sabounjian L. A., Schwiderski U. E. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. 2001; 57: 1595–1602.
21. Warach S., Pettigrew L. C., Dashe J. F., Pullicino P., Lefkowitz D. M., Sabounjian L., Harnett K., Schwiderski U., Gammans R. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators // Ann Neurol. 2000; 48: 713–722.
22. Secades J. J., Lorenzo J. L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006; 28 (Suppl. B): 1–56.
23. Ulus I. H., Wurtman R. J., Mauron C., Blusztajn J. K. Choline increases acetylcholine release and protects against the stimulation-induced decrease in phosphatide levels within membranes of rat corpus striatum // Brain Res. 1989; 484: 217–227.
24. Conant R., Schauss A. G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature // Altern Med Rev. 2004; 9: 17–31.
25. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E., Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? // J Neurol Sci. 2007; 257: 264–269.
26. Alvarez X. A., Sampedro C., Lozano R., Cacabelos R. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain betaamyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1999; 21: 535–540.
27. Lee H. J., Kang J. S., Kim Y. I. Citicoline protects against cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion // J Clin Neurol. 2009; 5: 33–38.
28. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J. M., Morales J. R., Ortego F., Sobrino T., Castillo J., Moro M. A., Lizasoain I. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke // Neurobiol Dis. 2007; 26: 105–111.
29. Silveri M. M., Dikan J., Ross A. J., Jensen J. E., Kamiya T., Kawada Y., Renshaw P. F., Yurgelun-Todd D. A. Citicoline enhances frontal lobebioenergetics as measured by phosphorus magnetic resonance spectroscopy // NMR Biomed. 2008; 21: 1066–1075.
30. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J., Secades J. J., Mercadal J., Lopez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W. M., Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850–2857.
31. Saver J. L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev Neurol Dis. 2008; 5: 167–177.
32. Cobo E., Secades J. J., Miras F., Gonzalez J. A., Saver J. L., Corchero C., Rius R., Davalos A. Boosting the chances to improve stroke treatment // Stroke. 2010; 41: e143–e50.
33. Cacabelos R., Alvarez X. A., Franco-Maside A., Fernandez-Novoa L., Caamano J. Effect of CDP-choline on cognition and immune function in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia // Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 321–323.
34. Cohen R. A., Browndyke J. N., Moser D. J., Paul R. H., Gordon N., Sweet L. Long-term citicoline (cytidine diphosphate choline) use in patients with vascular dementia: neuroimaging and neuropsychological outcomes // Cerebrovasc Dis. 2003; 16: 199–204.
35. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst Rev. 2005; 18: CD000269.
36. Fioravanti M., Buckley A. E. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment // Clin Interv Aging. 2006; 1: 247–251.
37. Ye J., Lin H., Mu J., Cui X., Ying H., Lin M., Wu L., Weng J., Lin X. Effect of basic fibroblast growth factor on hippocampal cholinergic neurons in a rodent model of ischaemic encephalopathy // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2010, Jul 1 [epub ahead of print].
38. Sobrino T., Hurtado O., Moro M. A., Rodriguez-Yanez M., Castellanos M., Brea D., Moldes O., Blanco M., Arenillas J. F., Leira R., Davalos A., Lizasoain I., Castillo J. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome // Stroke. 2007; 38: 2759–2764.
39. Alvarez-Sabin J., Ortega G., Jacas C., Quintana M., Ribo M., Santamarina E., Maisterra O., Molina C., Montaner J., Roman G. Citicoline treatment prevents neurocognitive decline after a first ischemic stroke (Poster 743) // Cerebrovasc Dis. 2010; 29 (Suppl 2): 268.
40. Ovbiagele B., Kidwell C. S., Starkman S., Saver J. L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke // Curr Treat Options Neurol. 2003; 5: 367–375.
41. Labiche L. A., Grotta J. C. Clinical trials for cytoprotection in stroke // NeuroRx. 2004; 1: 46–70.
42. Segura T., Calleja S., Jordan J. Recommendations and treatment strategies for the management of acute ischemic stroke // Expert Opin Pharmacother. 2008; 9: 1071–1085.
43. Garcia-Cobos R., Frank-Garcia A., Gutierrez-Fernandez M., Diez-Tejedor E. Citicoline, use in cognitive decline: vascular and degenerative // J Neurol Sci. 2010; 299: 188–192.

---

М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: profput@mail.ru