Опоясывающий герпес и герпес-ассоциированная боль

Опоясывающий герпес (ОГ) — спорадическое заболевание, представляющее собой реактивацию латентной вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса 3-го типа (Varicella zoster virus (VZV)). Заболевание протекает с преимущественным поражением кожи и нервной системы.

VZV является этиологическим агентом двух клинических форм заболевания — первичной инфекции (ветряной оспы) и ее рецидива (опоясывающего герпеса). После перенесенной, как правило, в детском или подростковом возрасте первичной инфекции (ветряной оспы) вирус переходит в латентное состояние, локализуясь в чувствительных ганглиях спинномозговых нервов. Общность возбудителя ветряной оспы и опоясывающего лишая была установлена еще до выделения вируса с помощью серологических реакций, в которых в качестве антигена использовалась жидкость, полученная из пузырьков на коже пациентов. Позднее методом геномной гибридизации было доказано, что в остром периоде заболевания опоясывающим лишаем частота выявления VZV составляет 70–80%, а у лиц без клинических проявлений, но имеющих антитела, ДНК вируса определяется в 5–30% нейронов и глиальных клеток.

Распространенность опоясывающего лишая в различных странах мира составляет от 0,4 до 1,6 случаев заболевания на 1000 пациентов/в год в возрасте до 20 лет и от 4,5 до 11,8 случаев на 1000 пациентов/в год в старших возрастных группах. Вероятность заболевания опоясывающим лишаем в течение жизни составляет до 20%. Основным фактором риска его возникновения является снижение специ­фического иммунитета к VZV, возникающее на фоне различных иммуносупрессивных состояний.

Клиническая картина ОГ

Клиническая картина ОГ складывается из кожных проявлений и неврологических расстройств. Наряду с этим у большинства больных наблюдаются общеинфекционные симптомы: гипертермия, увеличение региональных лимфатических узлов, изменение ликвора (в виде лимфоцитоза и моноцитоза). Приблизительно 70–80% пациентов с ОГ в продромальном периоде предъявляют жалобы на боли в пораженном дерматоме, в котором впоследствии проявляются кожные высыпания. Продромальный период обычно длится 2–3 дня, но нередко превышает неделю. Высыпания при ОГ имеют короткую эритематозную фазу, часто она вообще отсутствует, после чего быстро появляются папулы. В течение 1–2 дней эти папулы превращаются в везикулы, которые продолжают появляться в течение 3–4 дней — везикулярная форма herpes zoster. На этой стадии на коже могут присутствовать элементы всех типов. Элементы склонны к слиянию. Пустулизация везикул начинается через неделю или даже раньше после появления первых высыпаний. Через 3–5 дней на месте везикул появляются эрозии и образуются корочки. Если период появления новых везикул длится более одной недели, это указывает на возможность наличия иммунодефицитного состояния. Корочки обычно исчезают к концу 3-й или 4-й недели. Однако шелушение и гипо- или гиперпигментация могут надолго оставаться после разрешения ОГ.

Болевой синдром является наиболее мучительным проявлением ОГ. У одних пациентов сыпь и боль имеют относительно короткую длительность, у 10–20% пациентов возникает постгерпетическая невралгия (ПГН), которая может длиться месяцы и годы, значительно снижает качество жизни, доставляет большие страдания, может приводить к потере независимости и сопровождается существенными финансовыми затратами. Эффективное лечение болевого синдрома, ассоциированного с ОГ, является важной клинической задачей.

Герпес-ассоциированная боль

Согласно современным представлениям болевой синдром при ОГ имеет три фазы: острую, подострую и хроническую. Если в острой фазе болевой синдром носит смешанный (воспалительный и нейропатический) характер, то в хронической фазе — это типичная нейропатическая боль (рис.). Каждая из перечисленных фаз имеет свои особенности лечения, основанные на патогенетических механизмах болевого синдрома и подтвержденные контролируемыми клини��ескими исследованиями.

Острая герпетическая невралгия

Боль при острой герпетической невралгии возникает как правило в продромальную фазу и длится в течение 30 дней — это время, необходимое для разрешения сыпи. У большинства пациентов появлению сыпи предшествует чувство жжения или зуд в определенном дерматоме, а также боль, которая может быть колющей, пульсирующей, стреляющей, носить приступообразный или постоянный характер. У ряда больных болевой синдром сопровождается общими системными воспалительными проявлениями: лихорадкой, недомоганием, миалгиями, головной болью. Определить причину боли на этой стадии крайне сложно. В зависимости от ее локализации дифференциальный диагноз следует проводить со стенокардией, межреберной невралгией, острым приступом холецистита, панкреатита, аппендицита, плевритом, кишечной коликой и др. Причина болевого синдрома становится очевидной после появления характерных высыпаний. В типичных случаях продромальный период длится 2–4 дней, не более недели. Интервал между началом продромального периода до появления высыпаний — это время, необходимое для репликации реактивированного VZV в ганглии и переноса по кожному нерву в нервные окончания в дермоэпидермальном соединении. Еще некоторое время занимает репликация вируса в коже с последующим образованием воспалительных реакций. Непосредственной причиной продромальной боли является субклиническая реактивация и репликация VZV в нервной ткани. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что в местах репликации VZV повышается концентрация нейропептида Y в нервной ткани, являющегося маркером нейропатической боли [1]. Присутствие выраженной боли в продромальном периоде увеличивает риск более выраженной острой герпетической невралгии и вероятность развития впоследствии постгерпетической невралгии.

У большинства иммунокомпетентных пациентов (60–90%) сильная, острая боль сопровождает появление кожной сыпи. Выраженность острого болевого синдрома увеличивается с возрастом. Сильная боль отмечается также чаще у женщин и при наличии продрома. Характерной особенностью острой герпетической невралгии является аллодиния — боль, вызванная действием неболевого стимула, например прикосновением одежды. Именно аллодиния в остром периоде является предиктором возникновения постгерпетической невралгии [2, 3]. Отсутствие аллодинии, наоборот, хороший прогностический признак и может предполагать выздоровление в течение трех месяцев.

Подострая герпетическая невралгия

Подострая фаза герпетической невралгии начинается после окончания острой фазы и длится до начала постгерпетическй невралгии. Другими словами, это боль, которая длится более 30 дней от начала продрома и заканчивается не позднее 120 дней (рис.). Подострая герпетическая невралгия может переходить в постгерпетическую невралгию. К факторам, предрасполагающим к продолжению боли, относят: более старший возраст, женский пол, наличие продрома, массивные кожные высыпания, локализация высыпаний в области иннервации тройничного нерва (особенно области глаза) или плечевого сплетения, сильную острую боль, наличие иммунодефицита [3, 4].

Постгерпетическая невралгия

Согласно определению Международ­ного форума по лечению герпеса ПГН определяют как боль, длящуюся долее четырех месяцев (120 дней) после начала продрома. ПГН, особенно у пожилых пациентов, может длиться в течение многих месяцев или лет после заживления высыпаний. При ПГН можно выделить три типа боли: 1) постоянная, глубокая, тупая, давящая или жгучая боль; 2) спонтанная, периодическая, колющая, стреляющая, похожая на «удар током»; 3) боль при одевании или легком прикосновении у 90%.

Болевой синдром, как правило, сопровождается нарушениями сна, потерей аппетита и снижением веса, хронической усталостью, депрессией, что приводит к социальной изоляции пациентов.

ПГН рассматривают как типичную нейропатическую боль, возникающую в результате поражения или дисфункции соматосенсорной системы. В ее патогенезе участвует несколько механизмов.

• Повреждение нерва нарушает передачу болевых сигналов, что приводит к усилению активности нейронов высших порядков (деафферентационная гипералгезия) [6–8].
• Нервные волокна, поврежденные VZV, могут генерировать спонтанную активность в месте повреждения или других участках по ходу нерва (спонтанная эктопическая активность поврежденных аксонов).
• Повреждение или воспаление нерва в результате реактивации вируса приводит к снижению порога активации ноцицепторов, активации мочащих ноцицепторов — периферической сенситизации [5, 9].
• В результате перечисленных изменений в периферических отделах соматосенсорной системы происходит усиление активности центральных ноцицептивных нейронов, формирование новых связей между ними при условии продолжения боли — центральная сенситизация [10–12]. Системы распознавания болевых и температурных стимулов характеризуются повышенной чувствительностью к незначительным механическим раздражителям, вызывая выраженную боль (аллодинию).

У большинства пациентов боль, связанная с ПГН, уменьшается в течение первого года. Однако у части пациентов она может сохраняться годами и даже в течение всей оставшейся жизни, причиняя немалые страдания. ПГН оказывает значительное отрицательное влияние на качество жизни и функциональный статус пациентов, у которых могут развиваться тревога и депрессия.

Как уменьшить риск ПГН?

Этот вопрос является наиболее важным для любого врача, занимающегося лечением пациента с ОГ, и включает раннее начало этиотропной (противовирусной) терапии и адекватное обезболивание в острой стадии.

Противовирусная терапия. Результаты многих клинических исследований показали, что назначение противовирусных препаратов уменьшает период вирусовыделения и образование новых очагов, ускоряет разрешение сыпи и уменьшает тяжесть и продолжительность острой боли у пациентов с ОГ. Так, в контролируемых исследованиях с использованием рекомендуемых дозировок время до полного прекращения болевого синдрома при назначении фамцикловира составило 63 дня, а при назначении плацебо — 119 дней. В другом исследовании была показана большая эффективность валацикловира по сравнению с ацикловиром: болевой синдром при назначении валацикловира (Валавира) исчезал полностью через 38 дней, а при назначении ацикловира через 51 день. Валацикловир и фамцикловир имеют сходный эффект на герпес-ассоциированную боль у иммунокомпетентных пациентов [13, 23]. Таким образом, противовирусная терапия показана не только для скорейшего купирования кожных проявлений, но и острой фазы болевого синдрома.

Во всех контролируемых клинических исследованиях по противовирусной терапии (табл.) рекомендуется начало терапии в течение 72 часов от начала высыпаний [1, 14].

Эффективность противоболевого действия противовирусной терапии, начатой в более поздние сроки, систематически не изучалась, однако многочисленные клинические данные говорят о том, что и поздно начатая терапия также может влиять на длительность и выраженность острого болевого синдрома.

Противоболевая терапия. Эффектив­ное купирование острого болевого синдрома при ОГ является важнейшим этапом профилактики ПГН. Целесообразно поэтапное лечение зостер-ассоциированного болевого синдрома во всех его фазах. Так, при лечении острой и подострой герпетической невралгии противоболевая терапия состоит из трех основных этапов:

• 1-й этап: Аспирин, парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);
• 2-й этап: опиоидные анальгетики, включая трамадол;
• 3-й этап: препараты с центральным анальгетическим действием (трехциклические антидепрессанты, анти­конвульсанты).

Учитывая, что в нашей стране имеются известные организационные трудности при назначении опиоидных анальгетиков, при недостаточной эффективности простых анальгетиков и НПВС необходимо переходить к назначению препаратов с центральным действием.

Лечение постгерпетической невралгии

В настоящее время выделяют 5 основных групп лечебных средств: антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, пластырь с лидокаином, капсаицин, опиоидные анальгетики [21].

Антиконвульсанты: габапентин и прегабалин — два наиболее часто используемых для купирования невропатической боли, связанной с ПГН, антиконвульсанта. Препараты чаще применяются в начале развития ПГН для уменьшения острого компонента невропатической боли. В одном из исследований [15] у пациентов, принимавших габапентин, у 43,2% уменьшилось восприятие боли при 12,1% в группе плацебо. В аналогичном испытании [16] прегабалин также способствовал уменьшению числа пациентов с ПГН, особенно в возрасте 65 лет и старше. По-видимому, габапентин и прегабалин одинаково эффективны в отношении уменьшения невропатической боли [17]. Габапентин является препаратом первого выбора для лечения любого типа невропатической боли, относится к числу наиболее хорошо изученных и широко используемых в практике невролога средств для купирования болевого синдрома при ПГН. Это структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Габапентин усиливает синтез ГАМК, стимулируя активность глутаматдекарбоксилазы; модулирует активность NMDA-рецепторов; блокирует a-2-d-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов и тормозит вход Са

²⁺ в нейроны; снижает высвобождение моноаминов и активность натриевых каналов; уменьшает синтез и транспорт возбуждающего нейромедиатора глутамата; способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов. Концентрация габапентина в плазме крови достигает пика через 2–3 ч после приема, период полувыведения 5–7 ч. Интервал дозирования не должен превышать 12 ч, биодоступность составляет 60%. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата, антациды снижают его концентрацию в крови, поэтому принимать габапентин следует не ранее чем через 2 ч после приема антацидов. Выводится с грудным молоком; действие препарата на организм ребенка не изучено. Крайне редко развиваются побочные реакции: легкое головокружение, сонливость. Габапентин усиливает эффект лидокаина и антидепрессантов. Следует воздерживаться от сочетания его с алкоголем, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, снотворными средствами, наркотиками. Препарат имеет важные преимущества при лечении невропатической боли: безопасность, низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами, хорошая переносимость, он не метаболизируется в печени. Габапентин — препарат выбора для лечения пожилых людей при полифармакотерапии, удобен при использовании, доказана его высокая эффективность.

Схема применения габапентина. Начальная доза: 1-й день 300 мг вечером; 2-й день по 300 мг 2 раза (днем и вечером); 3-й день по 300 мг 3 раза. Титрование: 4–6 день 300/300/600 мг; 7–10 день 300/600/600 мг; 11–14 день 600/600/600 мг. Cуточная терапевтическая доза 1800–3600 мг, поддерживающая доза 600–1200 мг/сут.

Прегабалин обладает сходным с габапентином механизмом действия, однако не требует медленного титрования и поэтому более удобен при клиническом применении. Препарат назначают два раза в сутки. Начальная доза 75 мг два раза, суточная терапевтическая доза 300–600 мг. Проведено несколько рандомизированных клинических исследований эффективности прегабалина при постгерпетической невралгии, в которых было показано быстрое развитие противоболевого эффекта (в течение первой недели приема), хорошая переносимость, простота применения и уменьшение нарушений сна, связанных с болевым синдромом [22].

Антидепрессанты. Препараты этой группы, особенно трициклические (нортриптилин и амитриптилин), являются важными компонентами в лечении боли при ПГН. Благодаря активации нисходящих серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем и способности блокировать натриевые каналы антидепрессанты блокируют восприятие боли. В клинических исследованиях эффективности трициклических антидепрессантов в уменьшении боли при ПГН от 47% до 67% пациентов сообщили об «умеренном до превосходного» эффекте купирования болевого синдрома, причем сообщалось об эквивалентном действии амитриптилина и нортриптилина [17]. Однако нортриптилин не вызывает большого числа антихолинергических эффектов, по­этому может быть более предпочтительным по сравнению с амитриптилином.

Пластырь с 5% лидокаином апплицируется на зону воздействия в начале хронизации боли или сразу после установления диагноза ПГН. Пластырь накладывают на интактную, сухую, невоспаленную кожу. Его не используют на воспаленной или поврежденной коже (т. е. во время активных герпетических высыпаний). Лидокаин является антагонистом ионных натриевых анналов, анальгетический эффект развивается в результате предотвращения генерации и проведения потенциалов нейрональной активности, путем связывания натриевых каналов гиперактивных и поврежденных ноцицепторов. Пластырь с 5% лидокаином обладает местным действием и почти не оказывает системных влияний. В нескольких работах показано, что пластырь с лидокаином уменьшает интенсивность боли по сравнением с плацебо [18]. В сравнительных исследованиях эффективности 5% лидокаина и прегабалина показана их одинаковая эффективность [19]. Капсаицин, изготовляемый из красного перца и оказывающий раздражающее действие, используется в виде мази или пластыря. При нанесении на кожу истощает запасы пептидергических нейромедиаторов (например, вещество Р) в первичных ноцицептивных афферентах. Препарат должен наноситься на область поражения 3–5 раз в день для поддержания длительного эффекта. Несмотря на то, что в ряде исследований показана эффективность капсаицина в отношении ПГН, у многих пациентов часто наблюдались существенные побочные реакции: так, треть больных сообщали о развитии «невыносимого» раздражающего эффекта препарата, что значительно ограничивает его клиническое применение при ПГН.

Опиоидные анальгетики (оксикодон, метадон, морфий) также могут использоваться в лечении ПГН. Они уменьшают невропатическую боль благодаря связыванию опиоидных рецепторов в ЦНС либо ингибированию обратного захвата серотонина или норадреналина в периферических нервных окончаниях — нервных синапсах. Согласно результатам исследований, оксикодон по сравнению с плацебо способствует большему облегчению боли и уменьшает тяжесть аллодинии, но вызывает развитие таких побочных реакций, как тошнота, запор, сонливость, потеря аппетита, лекарственная зависимость [20]. Сравнительное изучение эффективности опиоидов и трициклических антидепрессантов продемонстрировало их эквивалентную эффективность.

В разделе «Лечение постгерпетической невралгии» в Европейских рекомендациях 2009 [21] по лечению нейропатической боли выделяют терапию первой линии (препараты с доказанной эффективностью — класс А): прегабалин, габапентин, лидокаин 5%. Препараты второй линии (класс В): опиоиды, капсаицин.

При лечении пациентов с ПГН целесообразно соблюдать определенные этапы.

Вначале назначают препараты первой линии: габапентин (прегабалин), или ТЦА, или местные анестетики (пластины с 5% лидокаином). Если удается достигнуть хорошего снижения боли (оценка боли по ВАШ –3/10) при допустимых побочных эффектах, то лечение продолжают. Если ослабление боли недостаточно, то добавляют другой препарат первого ряда. При неэффективности средств первого ряда можно назначить препараты второго ряда: трамадол или опиоиды, капсаицин, нефармакологическую терапию. В комплексной терапии постгерпетической невралгии используют также нефармакологическую терапию: иглорефлексотерпию, обезболивающий аппарат ЧЭНС, наиболее перспективным и эффективным методом является нейростимуляция.

Лечение ПГН является крайне сложной задачей. Даже при использовании различных противоболевых препаратов и направлении к специалисту-алгологу не всегда удается добиться исчезновения болевого синдрома.

Литература

1. Dworkin R. H. Johnson R. W., Breuer J., Gnann J. W., Levin M. J. Recommendation for management of herpes zostr // Cln Infec Dis. 2007; 44: (Supl 1): S1–S26.
2. Dworkin R. H., Nagasako E. V., Johson R. W., Griffin D. R. Acute pain in herpes zoster: tue famciclovir database project // Pain. 2001; 94: 113–119.
3. Hope-Simpson R. E. Postherpetic neuralgia // J. R. Coll Gen. Pract. 1975; 157: 571–675.
4. Choo P., Galil K., Donahue J. G. Walker et al. Risk factors for postherpetic neuralgia // Arch. Intern. Med. 1997; 157: 1217–1224.
5. Garry E. M., Delaney A., Anderson H. A. et al. Varicella oster virus induces neuropathic changes in rat dorsal root ganglia and behavior reflex sensitization that is attenuated by gabapentin or sodium channel blocking drugs // Pain. 2005; 118: 97–111.
6. Yung B. F., Johnson R. W., Griffin D. R., Dworkin R. H. Risk factors for postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster // Neurology. 2004; 62: 1545–1551.
7. Jonson R. W. Zoster-associated pain: what is know, who is at risk and how can it be managed? // Herpes. 2001, 14 Supplement; 2: 31A–34A.
8. Tal. M., Bennett G. J. Extra territoiral pain in rats with a peripheral mononeuropathy: mechano-hyperalgesia and mechano-allodenia in the territory of an uninjured nerve // Pain. 1994; 57: 375–382.
9. Oaklander A. L. The density of remaining nerve endings in human skin with and without postherpetic neuralgia after shingles // Pain. 2001; 92: 139–145.
10. Rowbotham M. C., Yosipovitch G., Connoly M. K., Finlay D., Forde G., Fields H. L. Cutaneus innervation density in allodynic from of postherpetic neuralgia // Neurobiol. Dis. 1996; 3: 205–214.
11. Rowbotham M. C., Fields H. L. The relationship of pan, allodynia and thermal sensation in post-herpetic neuralgia // Brain. 1996; 119 (Pt2): 347–354.
12. Scholz J., Broom D. C., Youn D. H., Mills C. D., Kohno T. et al. Blocking caspase activity prevents transsynaptic neuronal apoptosis and the loss of inhibition in lamina 11 of dorsal horn afer peripheral nerve injury // J Neurosci. 205; 25: 7317–7323.
13. Tyring S. K., Beutner K. R., Tucker B. A. et al. Antiviral therapy for herpes zoster. Randomized, controlled clinical trial of vlacyclovir, and farmavir therapy in immunocompetent patients of 50 years and older // Arch Farm Med. 2000; 9: 863–869.
14. Gross G., Schofer H. et al. Herpes zoster guideline of German Dermatology Society (DDG) // J of Clinical Virology. 2003; 26: 277–289.
15. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 1837–1842.
16. Dworkin R., Young J., Sharma U. et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebocontrolled trial // Neurology. 2003. Vol. 60. P. 1274–1283.
17. Stankus S., Dlugopolski M., Packer D. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia // Am Fam Physician. 2000. Vol. 61. P. 2437–2444.
18. Karly P. Garnock-Jones, Gillin M. Keating/Lidocain 5% Medical Plaster. A review of its use in hjsterpetic neuralgia // Drugs. 2009; 69 (15): 2149–2165.
19. Rehm S., Binder A., Baron R. Post-herpetic neuralgia: 5% lidocain medicated plaster? Pregadflin, or a combination both? A randomized, open/clinical effectiveness stydy // Cur. Med. Reas. 2010, v. 26, № 7.
20. Watson C., Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia // Neurology. 1998. Vol. 50. P. 1837–1841.
21. Attal N. et al. EFNS guidelines of the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2009 revision // European Jornal of Neurology. 2010.
22. Seventer R., Feister H. et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomizeg trial // Curr Med Res Opin. 2006; 22 (2): 375–384.
23. Beutner K. R. et al. Valaciclovir compared with acyclovir from improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults // Antimicrobal agents and chemotherapy. 1995, July, vol. 37, № 7, p. 1546–1553.