Системная фармакотерапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков

В последнее время аллергические заболевания занимают одну из лидирующих позиций среди заболеваний детского возраста и представляют собой чрезвычайно важную медико-социальную проблему. В ряду этих заболеваний одно из главных мест занимает аллергическая патология кожи, представленная в основном атопическим дерматитом (АД), имеющим постоянную тенденцию к росту распространенности и развитию более тяжелых форм болезни [1, 2]. Несмотря на большие успехи, достигнутые в области изучения особенностей возникновения и развития АД у детей, не удается предотвратить формирование тяжелых форм заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни и инвалидизации больного ребенка (табл.) [3].

Лечение детей с тяжелыми формами АД представляет собой сложную задачу. Связано это не только с клиническим полиморфизмом заболевания и вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, но и с ранним тяжелым дебютом АД (в первые месяцы жизни), когда выбор врача ограничен определенным количеством применяемых в этом возрасте лекарственных средств, способных купировать симптомы заболевания. Серьезная ситуация сложилась в последнее время, когда несмотря на наличие опубликованных программ и согласительных документов, созданных для улучшения качества оказания медицинской помощи больным с АД, врач не всегда достаточно информирован о принципах лечения тяжелых форм этого заболевания. Все это ведет к неадекватной терапии АД, снижающей качество жизни больных детей и их родителей [4–7].

Лечение тяжелых форм АД строится по определенному плану. Характерной особенностью терапии является перемещение акцента с наружной терапии в сторону проведения системной фармакотерапии, что отличает его от терапевтической тактики для легких и среднетяжелых форм, где проведение наружной терапии рассматривается как первая линия лечения [3, 5, 7, 9]. Использование при тяжелом течении АД наружной терапии, играющей важную роль в разрешении локализованного воспалительного процесса, вне рамок комплексного лечения, при отсутствии фармакологического контроля ведет к прогрессированию АД и ухудшению состояния больного ребенка [8].

Терапия тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков

• Диетотерапия.
• Системная фармакотерапия (системные глюкокортикостероиды (ГКС), антигистаминные препараты, энтеросорбенты).
• Наружная терапия (антисептическая терапия, ГКС-препараты, нестероидные средства).
• Плазмаферез.
• Иммуносупрессивная терапия (Цикло­спорин А).
• Противорецидивная терапия (кетотифен, кромоны, косметические средства).

В настоящей статье мы остановимся на некоторых вопросах тактики проведения системной фармакотерапии при тяжелом течении АД, которая включает в себя назначение системных стероидов, антигистаминных препаратов и, при резистентном к традиционной терапии течении болезни, - иммуносупрессивных препаратов и плазмафереза.

Системная фармакотерапия

ГКС. Необходимость использования противовоспалительного лечения системными ГКС продиктована тяжестью течения заболевания и развитием патологических состояний, которые требуют активных вмешательств. Известно, что ГКС обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами, способствующими разрешению аллергического воспаления в эффекторных зонах. Фактически ГКС проявляют свое действие после проникновения в ядро клетки, где они связываются со специфическими рецепторами, расположенными не в наружной мембране клетки, а в цитоплазме. В фармакологических концентрациях системное действие ГКС связано с ингибированием биосинтеза IL-1, 3, 4, 5, 8, TNF-альфа, GM-CSF, что приводит к купированию воспалительного процесса, зависящего от этих цитокинов, а также с подавлением образования фосфолипазы А2 и циклооксигеназы 2-го типа, являющихся субстратами для синтеза простогландинов и лейкотриенов. ГКС способны ингибировать экспрессию молекул межклеточной адгезии, приводя к снижению экстравазии лейкоцитов в очаги воспаления. И что особенно важно для купирования аллергического воспаления, ГКС могут индуцировать апоптоз, т. е. элиминировать из организма активированные лимфоциты и тем самым останавливать деструктивный компонент иммунного ответа. Связывают это с возможностью ГКС индуцировать в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клетки [10].

Назначение ГКС при тяжелых формах АД в настоящее время никем не оспаривается [3, 5, 7, 11, 13]. В случаях, когда невозможно добиться контроля над течением АД с использованием оптимальной наружной терапии в период тяжелого обострения болезни, альтернативы системным ГКС нет. Чаще всего вопрос об их назначении встает тогда, когда поражено более чем 20% поверхности кожи.

За большой период времени накоплен положительный опыт применения системных ГКС при тяжелых формах АД [3, 5, 7, 11, 13]. Назначают ГКС коротким курсом (в течение 5–7 дней) из-за опасности развития серьезных побочных эффектов: задержки роста, подавления функции гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системы, артериальной гипертензии, катаракты, остеопороза и других [5, 11, 14].

Лечение системными ГКС детей и подростков с тяжелым течением АД проводят в дозе, не превышающей 1,5 мг на 1 кг веса тела ребенка, однократно, путем парентерального (внутримышечного) введения. В редких случаях системные ГКС назначают перорально, обычно решение использовать такой метод лечения принимает консилиум специалистов [3–5, 9]. В таких случаях доза преднизолона составляет 1 мг/кг/сут, что позволяет добиться максимального противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта. С одной стороны, необходимо достаточно быстро достигнуть ремиссии АД, с другой стороны, исключить риск возникновения серьезных побочных эффектов как в период проведения лечения, так и после прекращения назначения системного лечения. Преднизолон назначается в максимальной дозе на 5 дней с последующим резким снижением суточной дозы на 50% на 6-й день, далее на 50% оставшейся суточной дозы на 9-й день лечения с постепенной отменой гормональной терапии в течение недели. Таким образом, полный курс лечения составляет 18 дней. Вся суточная доза преднизолона принимается утром, что минимизирует гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую супрессию, имитируя нормальный ритм выброса гормонов корой надпочечников.

Мы имеем опыт эффективного применения системных ГКС (парентеральное внутримышечное введение в дозе (по преднизолону) не превышающей 1,5 мг/кг/сут в течение 5–7 дней) у больных в период обострения АД тяжелого течения. В анамнезе у всех пациентов, несмотря на проведение комплексного лечения, включающего в себя назначение наружной терапии ГКС, антигистаминных препаратов, достигнуть клинической ремиссии заболевания не удавалось. Лечение было эффективно у всех больных. В большинстве случаев, при назначении после проведенного лечения оптимальной противорецидивной терапии (косметические средства, кромоны, антигистаминные препараты нового поколения), клиническая ремиссия АД продолжалась более 10 месяцев. Было обращено внимание на то, что всем больным с лихеноидной формой заболевания из-за отсутствия продолжительной ремиссии АД в дальнейшем была назначена иммуносупрессивная терапия Циклоспорином А [15].

Антигистаминные препараты давно и широко используются при лечении АД, занимая определенное место в комплексном лечении этого заболевания, особенно при тяжелом его течении [3, 5, 16].

В последнее время дискутируется вопрос о возможности использования антигистаминных препаратов первого (или старого, что идентично) поколения в лечебной практике. Связано это не только с недостаточной эффективностью и с наличием у этих препаратов побочных эффектов из-за возможного их влияния на мускариновые, серотониновые и адренергические рецепторы, но и c опасностью их передозировки. Так, в США и Канаде планируется запретить безрецептурный доступ к этим препаратам для всех возрастных групп населения из-за использования их в криминальных ситуациях (суицид и убийство), а также запрет назначения их детям до 6-месячного возраста или ограничение применения этих препаратов для детей до 6-летнего возраста [17].

В то же время за продолжительный период существования этих препаратов на фармацевтическом рынке (с середины прошлого века) накоплен богатый положительный опыт. Бесспорно, назначение их больным в период обострения АД является патогенетически обоснованным. Наличие у этих препаратов лекарственной формы для парентерального введения и седативного действия, улучшающего сон ребенка, страдающего от интенсивного зуда, позволяет использовать их у детей с тяжелыми обострениями заболевания, особенно в раннем возрасте. Препараты этой группы, наряду с антигистаминной, обладают антисеротониновой активностью, анаболическим действием и разрешены детям, начиная с первого месяца жизни. Обычно рекомендуют непродолжительные курсы лечения (до 14 дней) в период обострения АД [3, 5, 7, 16].

При лечении АД также часто используются антигистаминные препараты второго поколения и их метаболиты, не вызывающие сонливости и не влияющие на моторную функцию и когнитивные способности. Их применение ограничивается возрастом больного (некоторые только с 2-летнего возраста). Несмотря на то, что препараты этой группы, не проникая через гемоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта, плацебо-контролируемые клинические исследования цетиризина показали более низкий седативный эффект в сравнении его с препаратами старого поколения и высокий в сравнении с препаратами своей группы. В связи с этим цетиризин сейчас расценивается как лекарственное средство, обладающее седативным действием, что также ограничивает его применение [18]. Имеются сведения о предупреждении атопического марша у детей раннего возраста с отягощенным семейным анамнезом по аллергическим заболеваниям, длительно принимающих цетиризин. Однако в исследовании только у 50% наблюдаемых детей с АД, имеющих сенсибилизацию к аэроаллергенам, удалось предотвратить развитие астмы. Таким образом, эти данные не позволяют широко предлагать такой вариант предупреждения развития других аллергических заболеваний [19].

Иногда в случаях тяжелого течения АД, когда не удается предупредить очередное тяжелое обострение заболевания, приходится прибегать к более серьезным вариантам терапии, таким как плазмаферез и иммуносупрессивное лечение.

Плазмаферез рекомендован больным с тяжелыми формами АД с резистентным к проводимой терапии течением. Используется этот метод лечения редко из-за опасности развития анафилактического шока при введении белковых растворов. Обычно рекомендуют удалять за сеанс 30–40% объема циркулирующей плазмы, проводить три сеанса на курс один раз в 4 дня, замещение плазмы производить белковыми растворами [20].

Иммунносупрессивная терапия показана также в случаях, когда исчерпаны все возможности традиционной терапии тяжелых форм АД при непрерывно-рецидивирующем течении заболевания. Из препаратов этой группы сегодня рассматривают два: циклоспорин и азатиоприн. Системная иммуносупрессивная терапия чаще всего проводится Циклоспорином А. Азатиоприн используется в основном у взрослых, а в некоторых странах (не в России) — у детей. Применение иммуносупрессивного лечения, направленного на восстановление нормального соотношения Тh1- и Th2-лимфоцитов, позволяет устранить нарушенный баланс в продукции Т-лимфоцитами ИЛ-4 и ИНФ-гамма, приводящий к значительному повышению уровня IgE. Терапия циклоспорином и азатиоприном проводится только больным с рефрактерным течением болезни под наблюдением специалистов, способных контролировать риск возникновения побочных эффектов [21–23].

Азатиоприн — хорошо известный иммуносупрессант — широко используется в Англии. Действие препарата направлено на нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Препарат может использоваться как монотерапия при АД. Имеется большое количество открытых, неконтролируемых и ретроспективных исследований, демонстрирующих эффективность азатиоприна при лечении этого заболевания. Ряд побочных эффектов, включающих в себя миелосупрессию, повышение восприимчивости к инфекции, риск развития рака кожи, ограничивает его использование в педиатрической практике. Перед назначением азатиоприна и во время лечения необходимо исследовать тиопурин метилтрансферазу, так как этот фермент участвует в метаболизме азатиоприна. Рекомендованная доза от 1 до 3 мг/кг в сутки связана с уровнем исследуемого фермента. Эффективность лечения оценивается между 2-м и 3-м месяцем лечения [24]. Из-за возможности серьезных побочных эффектов в России азатиоприн не рекомендован для лечения АД.

Циклоспорин А относится к группе лекарственных веществ, для которых критически значимым является правильный выбор дозы препарата. Связано это с низким терапевтическим индексом Циклоспорина А, при котором токсическая концентрация препарата близка к терапевтической. Даже небольшое повышение концентрации Циклоспорина А в крови при неадекватном лечении приводит к нежелательным побочным эффектам, угрожающим жизни больного [25]. В то же время низкие дозы препарата не обладают достаточным терапевтическим эффектом, что может дискредитировать этот метод лечения [21]. Из-за множественных взаимодействий с препаратами, способными снижать и повышать концентрацию Циклоспорина А в крови, конкурируяза пути метаболизма в печени, врач должен постоянно контролировать любые дополнительные терапевтические вмешательства, оценивая возможные риски лечения [26].

Основные побочные эффекты лечения Циклоспорином А сводятся к нефротоксичности и повышению артериального давления. Опасность возникновения нежелательных последствий иммуносупрессивного лечения возрастает при назначении высоких доз препарата и при увеличении длительности терапии. В то же время Циклоспорин А лишен многих угрожающих жизни побочных эффектов, таких как рак кожи, гепатотоксичность, задержка роста, характерных для других методов лечения тяжелых форм АД [27].

При плацебо-контролируемых исследованиях Циклоспорина А при АД была продемонстрирована не только клиническая эффективность иммуносупрессивной терапии, но и значительное улучшение качества жизни детей с этой патологией. Срок возникновения первых значимых положительных эффектов многими авторами отмечен на второй неделе лечения, а максимально выраженный эффект — между 6-й и 10-й неделями терапевтического воздействия Циклоспорина А [21, 28–30]. До настоящего времени нет четких критериев назначения определенной лечебной дозы Циклоспорина А детям с АД. Курс лечения Циклоспорином А и доза препарата в различных сообщениях варьирует от 2,5 до 5 мг/кг в сутки при максимальной продолжительности терапии 12 месяцев. В исследованиях описаны разные варианты назначения Циклоспорина А: первый — в начале лечения 5 мг/кг в сутки с последующим снижением дозы препарата по 25% в месяц при продолжительном курсе (12 месяцев) и 25% в неделю при коротком курсе терапии (12 недель) [31]; второй — в начале лечения минимальная доза 2,5–3 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы в случае недостаточной эффективности лечения [32].

Описывая возможную продолжительность лечения, все авторы сходятся во мнении, что минимальный курс терапии составляет 6 недель, максимальный — 12 месяцев. При оценке зависимости эффективности лечения от длительности курса в зарубежных источниках сделан вывод о том, что при коротком курсе лечения эффективность выше, чем при длительном лечении. Отмечено, что после достижения максимального эффекта на 6–10 неделе лечения в дальнейшем, при продолжении терапии, существенного изменения в состоянии больных уже не отмечается, в то же время после прекращения терапии Циклоспорином А обострение заболевания возникает в сроки от 2 до 5 месяцев с момента прекращения приема препарата [31, 33–35].

В нашей стране об опыте использования Циклоспорина А при лечении детей и взрослых с тяжелыми формами АД сообщено в работах Кочергина Н. Г. с соавт. (1999) [34], Короткого Н. Г. с соавт. (2003) [35] и Кудрявцевой А. В. с соавт. (2009) [36].

В работе [34] опубликованы данные о лечении 25 детей в возрасте от 9 до 13 лет. Среднесуточная доза Циклоспорина А составила 3 мг/кг, продолжительность лечения 4–6 недель. Отмечено, что иммуносупрессивная терапия Циклоспорином А была эффективней у детей по сравнению с взрослыми, больными АД. Так, клиническая ремиссия и значительное улучшение было достигнуто у 72% больных детского возраста в сравнении с 60,7% у взрослых. Сделан вывод об эффективности, безопасности и хорошей переносимости лечения Циклоспорином А, проводимого детям с тяжелым течением АД.

В работе [35] сообщается об опыте лечения 21 больного в возрасте 5–10 лет, курс лечения 6 недель. Отмечена высокая эффективность терапии при редких случаях развития побочных эффектов.

В нашей работе [36] были опубликованы данные об эффективности лечения Циклоспорином А больных с тяжелым течением АД с максимальной продолжительностью терапии 8 месяцев и суточной дозой от 2,3 до 4,5 мг/кг. Сделан вывод о необходимости рекомендовать этот вариант лечения детям и подросткам c тяжелыми формами заболевания, предупреждая развитие побочных эффектов под контролем специалистов, имеющих опыт проведения иммуносупрессивного лечения.

На основании накопленного опыта лечения тяжелых форм АД был разработан алгоритм проведения системной фармакотерапии в период обострения АД, основой которого являются противовоспалительная терапия, проводимая системными стероидами или Циклоспорином А и назначение антигистаминных препаратов первого поколения. Отмечено, что больным с лихеноидной формой заболевания Циклоспорин А назначают уже на первом этапе лечения, в то время как при эритематосквамозной форме и эритематосквамозной форме с лихенизацией Циклоспорин А назначают только при неэффективности системной стероидной терапии в рамках комплексного лечения (рис.).

В работе Сидоренко О. А., Корот­кого Н. Г. (2008) описано успешное использование тимодепрессина при лечении тяжелых форм АД, который назначали по 1 мл парентерально ежедневно в течение 5 дней, после 2-дневного перерыва повторяли курс, при тяжелом течении дополнительно проводили интраназальное введение препарата по 1 мл в течение 10 дней. Отмечена высокая клиническая эффективность лечения без побочных эффектов и осложнений [37].

В последнее время появились сообщения об успешном лечении взрослых пациентов с АД препаратом, основой которого являются человеческие моноклональные антитела к IgE, направленном на подавление IgE-транскрипции и увеличение IgG-транскрипции в В-лимфоцитах. Ограничение назначения анти-IgE-терапии при АД связано с высоким уровнем IgE в крови у этой группы больных, который не позволяет широко использовать этот метод терапии. Поддерживают осторожное отношение к этому варианту лечения и противоречивые результаты проведенных клинических исследований [38, 39].

Использование микофенолата мофетила, иммуносупрессора, подавляющего пролиферативный ответ Т- и В-лимфоцитов; рекомбинантных человеческих моноклональных антител (анти-TNF-альфа, анти-IL-5, анти-IgE) и других патогенетически обоснованных методов лечения в будущем, возможно, позволит повысить эффективность лечения АД, не приводя к серьезным негативным последствиям на фоне этой терапии для растущего организма больного ребенка [40–42].

В заключение можно сказать, что как за рубежом, так и в нашей стране накоплен достаточный опыт терапии тяжелых форм АД. Правильное использование комплексного патогенетически обоснованного лечения будет способствовать улучшению качества жизни больного ребенка и его семьи.

Литература

1. Николаева Т. В. Медико-социальные аспекты инвалидности детей с патологией кожи и подкожной клетчатки: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. 24 с.
2. Lewis-Jones M. S., Finlay A. Y., Dykes P. J. The Infants Dermatitis Quality of Life Index // Br. J. Dermatol. 2001. Vol. 144. P. 104–110.
3. Балаболкин И. И., Гребенюк Н. В. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999, 240 с.
4. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М., 2000. 96 с.
5. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика: Научно-практич. программа. М., 2000. 76 с.
6. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004. 47 с.
7. Детская аллергология. Под ред. Баранова А. А., Балаболкина И. И. М., 2006. 687 с.
8. Янгутова М. М., Балханов Б. С., Пивень Д. В. Анализ структуры и динамики детской инвалидности при аллергических заболеваниях в муниципальном здравоохранении городского округа // Сиб. медицинский журнал. 2008. № 8. С. 65–67.
9. Кудрявцева А. В. Тяжелое течение атопического дерматита у детей и подростков // Доктор.ру. 2010. № 2 (53). С. 59–68.
10. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998. 250 с.
11. Akdis C. A., Akdis M., Bieber T., Bindslev-Jensen C. et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adult: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/Practall Consensus Report // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 1. P. 152–169.
12. Лечение аллергических болезней у детей. Отв. ред. И. И. Балаболкин. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. 352 с.
13. Пампура А. Н., Смирнова М. О. Атопический дерматит у детей // Медицинский вестник. 2009. № 20 (489). С. 9–10.
14. Дедов И. И. Проблемы химии гормонов и клиническая эндокринология» // Рос. хим.. 2005. Т. XLIX. № 1. С. 8–10.
15. Кудрявцева А. В., Балаболкин И. И., Геппе Н. А., Ксензова Л. Д. Лечение системными глюкокортикостероидами детей с тяжелым течением атопического дерматита. Российский форум «Педиатрия Санкт-Петербурга: Опыт, Инновации, Достижения». Сентябрь 2010, с. 126.
16. Мурзина Э. А. Аллергодерматозы под контролем современных антигистаминных препаратов // Сучаснi препарати та технологii. 2010. № 2 (68). С. 70–72.
17. Антигистаминные препараты. Не навреди // Практика педиатра. 2009. С. 20–23.
18. Klein P. A., Clark R. A. An evidence-based review of the efficacy on antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis // Arch. Dermatol. 1999. Vol. 135. P. 1522–1525.
19. Warner J. O. ETAC Study Group. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months`treatment and 18 months`posttreatment follow-up // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 108. P. 929–937.
20. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами. Практ. рук. для врачей. Под ред. проф. Л. Ф. Казначеевой. Новосибирск,. 1999. 112 с.
21. Akdis M., Trautmann A., Klunker S. et al. T Cells and Effector Functions in Atopic Dermatitis // ACI International. 2002. Vol. 14. P. 161–164.
22. Camp R. D. R., Reitamo S., Friedmann P. S. Cyclosporin A in severe, therapy-resistant atopic dermatitis: report of an international workshop // Br. J. Dermatol. 1993. Vol. 129. P. 217–220.
23. Griffiths C. E. V., Katsambas A., Dijkmans B. A. C. Update on the use of cyclosporine in immune-mediated dermatoses // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155, suppl. 2. P. 1–16.
24. Murthy L. A., Atherton D. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression // Br. J. Dermatol. 2002. Vol. 147. P. 308–315.
25. Leung D. Y., Nicklas R. A., Li J. T. et al. Disease management of atopic dermatitis: An updated practice parameter // Ann. of All. Asthma and Immun. 2004. Vol. 3 (3), suppl. 2. P. 1–4.
26. Abramovits W. A clinician’s paradigm in the treatment of atopic dermatitis // J. of American Academy of Derm. 2005. Vol. 53 (1), suppl. 1. P. 70–77.
27. Koo T. Cyclosporine in Dermatology — Fears and opportunities // Arch Dermatol. 1995. Vol. 131. P. 842–845.
28. Schmitt J., Schmitt N., Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema a systematic review and meta-analysis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007. Vol. 21 (5). P. 606–619.
29. Zaki I., Emerson R., Allen B. R. Treatment of severe atopic dermatitis in childhood with cyclosporin // Br. J. Dermatol. 1996. Vol. 48, suppl. 48. P. 21–24.
30. Berth-Jones J., Finlay A. Y., Zaki I. et al. Cyclosporin in severe childhood atopic dermatitis: a multicenter study // J. Am. Acad. Dermat. 1996. Vol. 34 (6). P. 1016–1021.
31. Harper J. I., Ahmed I., Barclay G. et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 142 (1). P. 52–58.
32. Zonneveld I. M., De Rie M. A., Beljaards R. C. et al. The long-term safety and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic dermatitis: a comparison of two dosage regimens // Br. J. Dermatol. 1996. Vol. 135, suppl. 48. P. 15–20.
33. Lee S. S., Tan A. W., Giam Y. C. Cyclosporin in the treatment of severe childhood atopic dermatitis: a retrospective study // Ann. Acad. Med. Singapore. 2004. Vol. 33 (3). P. 311–313.
34. Кочергин Н. Г., Потекаев Н. С. Циклоспорин А при атопическом дерматите. М., 1999, 24 с.
35. Короткий Н. Г., Тихомиров А. А. Новые возможности иммуносупрессивной терапии детей с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением атопического дерматита // Педиатрическая фармакология. 2003. Т. 1. № 2. С. 19–23.
36. Кудрявцева А. В., Балаболкин И. И. Циклоспорин в терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2009. № 4 (5). С. 18–21.
37. Сидоренко О. А., Короткий Н. Г. Эффективность иммуносупрессивной терапии атопического дерматита у детей // Росс. журнал кожных и венерич. забол. 2008. № 4. С. 65–67.
38. Lane J. E., Cheyney J. M., Lane T. N. et al. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 54. P. 68–72.
39. Vigo P. G., Girgis K. R., Pfuetze B. L. et al. Efficacy of anti-IgE therapy in patients with atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 55. P. 168–170.
40. Neuber K., Schwartz I., Itschert G. et al. Treatment of atopic eczema with oral mycophenolate mofetil // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 143. P. 385–391.
41. Jacobi A., Antoni C., Manger B. et al Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. Vol. 52. P. 522–526.
42. Oldhoff J. M., Darsow U., Werfel T. et al. Anti-IL_5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis // Allergy. 2005. Vol. 60. P. 693–696.