Нарушения когнитивных функций: возможности фармакотерапии

Когнитивные расстройства представляют одну из основных проблем неврологии и психиатрии и наблюдаются не менее чем у 20% детей и подростков [1]. Распространенность расстройств речи и языковых функций, включая нарушения чтения и письма, 5–20% [4]. Расстройства аутистического спектра составляют до 17% от всех амбулаторных психиатрических пациентов детского возраста [15, 35]. Дефицит внимания с гиперактивностью наблюдается у 3–7% детей [4]. Широко распространены нарушения психологического развития, синдромы умственной отсталости, эмоциональные расстройства и расстройства поведения. Наиболее часто наблюдаются нарушения развития учебных навыков, моторных функций, смешанные специфические расстройства развития [5].

Неясность и полиэтиологичность биологической природы когнитивных расстройств ограничивает возможности их фармакотерапии, так что основной упор делается на программы поведенческой, психологической, коррекционно-педагогической реабилитации [2, 5, 8, 12, 36]. Вместе с тем продолжается поиск возможностей фармакотерапии как вспомогательной по отношению к перечисленным выше подходам. В плане исследования патогенеза когнитивных расстройств выявлена роль гетеро- и полигенных наследственных факторов; обнаружены некоторые дисгенетические церебральные нарушения, которые, однако, не имеют специфических черт; выдвинуты гипотезы нейротрансмиттерной и нейромодуляторной дисфункции [2, 4–6, 12, 36]. Каждый из перечисленных выше биологических факторов не является всеобъемлющим и наблюдается только в ограниченных подгруппах расстройств. Поскольку реальные возможности фармакотерапии в отношении наследственного фактора и фактора дисгенетических структурных нарушений практически нулевые, фармакологическое лечение на данном этапе перспективно только в отношении двух последних групп факторов, предполагающих нейродинамический характер расстройств.

В течение в основном последнего десятилетия выявлена закономерная связь когнитивных расстройств развития с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге. В какой-то период жизни эпилепсией страдает около 3–5% населения. Дополнительно достаточно широко наблюдаются эпилептиформные разряды в ЭЭГ у лиц, никогда не имевших эпилептических припадков [5]. Неконтролируемое распространение спонтанных эпилептических разрядов с каскадообразным вовлечением потенциально нормальных нейронов в патологическую синхронизацию вне припадков ведет к невозможности выполнения ими нормальных функций, что проявляется всем спектром когнитивных расстройств, кодируемых в МКБ-10 рубриками «F — Психические и поведенческие расстройства» [5, 6].

По данным многих исследований, эпилептиформная активность наблюдается в ЭЭГ пациентов с когнитивными нарушениями от 20% до 90% в зависимости от формы патологии [5, 6, 13, 17, 18, 20, 27, 31, 33]. Таким образом, выявлена обширная зона перекрытия расстройств когнитивного развития и фенотипа с эпилептиформной и эпилептической активностью в ЭЭГ. Соответственно этому Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов введена рубрика «Эпилептические энцефалопатии», куда отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, при которых эпилептические разряды в мозге приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции [18]. У значительной части пациентов с синдромом дефицита внимания и гипер­активностью обнаруживают эпилептиформные разряды в ЭЭГ [24].

Учитывая приведенные выше данные, лечение когнитивных расстройств проводится исходя из учета природы этих нарушений. Каждый пациент с когнитивными расстройствами должен быть подвергнут тщательному электроэнцефалографическому исследованию, включая в случае необходимости длительный мониторинг с регистрацией ЭЭГ сна. В зависимости от того, выявляется или нет эпилептиформная активность, вырабатывается тактика лечения.

Фармакотерапия когнитивных расстройств, не связанных с эпилептическими расстройствами

В случаях, когда электроэнцефалография не выявляет у пациента эпилептиформной активности, выбирается препарат из группы ноотропов. Следует отметить, что в отсутствии ясности патогенеза когнитивных нарушений этот выбор часто носит случайный характер из числа многочисленных препаратов, в большом числе случаев не прошедших соответствующего тестирования на эффективность. Так, анализ литературы показывает, что в России предлагаются к применению (в алфавитном порядке): Актовегин, Аминалон, аминокислоты, вальпроевая кислота, глицин, Дельтаран, Дибазол, Инстенон, Кавинтон, Кортексин, Мексидол, мочегонные, мумие, нейролептики, Пантогам, пентоксифиллин, Пикамилон, пирацетам, поливитамины, прополис, Танакан, травы, Фенибут, Центрум, Церебрин, Церебролизин, янтарная кислота и многие другие.

В большинстве случаев назначение их проводится в режиме полипрагмазии, причем последовательно или одновременно назначается до 5–7 разных препаратов со сложной сеткой их приема. Такой подход мотивирован стремлением удовлетворить необоснованные надежды родителей на то, что какие-то таблетки «вылечат» расстройство. В результате вместо планомерной психокоррекционной, когнитивной, логопедической, поведенческой социореабилитационной педагогической работы, ребенок подвергается многократным амбулаторным, а нередко и стационарным врачебным контактам, вынужден принимать многочисленные (часто небезразличные для психики, моторики и развития) препараты, приобретает патологическую социопсихическую стигматизацию и ятрогенные нервно-психические синдромы, нередко более тяжелые и опасные, чем первоначальное расстройство. Между тем в настоящее время наработаны достаточно определенные установки в отношении коррекции когнитивных нарушений. Решающей компонентой являются нелекарственные коррекционные методы.

Наряду с коррекцией специфического нарушения, занятия прививают ребенку представление о его адекватности, достоинстве и перспективности, что несовместимо с полипрагмазией, которая вызывает у ребенка ощущение «больного», «не такого, как другие», способствует выработке рентных способов социального взаимодействия. Поэтому назначение препаратов оправдано только в тех случаях, когда имеются данные контролированных исследований, подтверждающие эффективность препарата именно при данной патологии. В любых случаях рекомендуется монотерапия, назначаемая в одном-двух приемах в день, что минимизирует чувство зависимости ребенка от препарата. Продолжительность фармакотерапии должна быть не менее 3–8 месяцев, поскольку она предполагает компенсацию препаратом постоянного нейрохимического дефицита, а не одноразовое и «навсегда» «излечение» [2–4, 30].

В контролированных клинических исследованиях показана эффективность ноотропов пиритинола (Энцефабол), Инстенона и пирацетама (Ноотропил) [2–4, 10, 19, 26, 39–41]. Инстенон представляет собой комбинацию центрального стимулятора этамивана, церебрального метаболика гексобендина и вазоактивного соединения — этофиллина [26]. Этамиван активирует лимбико-ретикулярный комплекс, участвующий в регуляции внимания, поведения, общего тонуса активности; гексобендин способствует утилизации глюкозы и кислорода, участвует в синтезе нейротрансмиттеров и регуляции синаптической передачи; этофиллин способствует накоплению в тканях цАМФ и нормализации мембранных каналов [4, 26]. В испытаниях Инстенона на здоровых людях 17–25 лет отмечается достоверное повышение концентрации и поля внимания, а также кратковременной памяти [26] — функций, нарушенных, в частности, при синдроме дефицита внимания и гипер­активности. Препарат применяется по 1,5–2,5 таблетки (в зависимости от возраста) в день в двух приемах: утром и около двух часов дня.

Пиритинол (Энцефабол) представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина. Пиридоксин (витамин B6) является прекурсором глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — главных нейротрансмиттеров в ЦНС, с чем, возможно, связаны его ноотропные свойства. Пиритинол активирует метаболизм мозга, холинэргическую передачу, способствует стабилизации мембраны нервных клеток, предотвращает образование свободных радикалов, с чем, очевидно, связаны его нейропротекторные свойства [2, 4, 7]. В экспериментах он улучшает межполушарное проведение нервных импульсов, коррегирует пренатальные и перинатальные нарушения развития мозга у мышей с гиперактивностью, нарушением обучения и координации [11, 25]. В контролированных исследованиях выявлены возможности фармакотерапии Энцефаболом пациентов с задержкой общего и речевого развития, дисфазией, дислексией, дисграфией и дезартикуляцией и трудностями обучения [2, 4, 30, 39]. В исследовании когнитивных электрических потенциалов мозга показано, что улучшение при лечении пиритинолом обусловлено увеличением скорости и объема перерабатываемой информации [22]. Препарат назначают в дозе 200–300 мг в сутки в 2–3 приема.

В лечении диcлексии и связанных с ней расстройств речи в мультицентровых плацебо-контролированных исследованиях показана эффективность пирацетама (Ноотропил). Отмечалось не только улучшение чтения, но и вербальной памяти, понимания речи, концептуализации, анализа значимых подробностей, информационной обработки стимулов [10, 40, 41]. Нейрофизиологическое исследование когнитивных потенциалов мозга показало активацию нейрональных механизмов анализа значения вербальных стимулов [16]. При лечении когнитивных нарушений детского возраста Ноотропил применяют в дозах 800–3600 мг в сутки утром и во второй половине дня. При лечении дислексии, в соответствии с первыми исследованиями, рекомендуется режим: 3,3 г/сутки (8 мл 20% р-ра 2 раза в день) в течение учебного года.

Фармакотерапия когнитивных расстройств при эпилептических мозговых дисфункциях и энцефалопатиях

При выявлении выраженной эпилептиформной активности или эпилептических разрядов в ЭЭГ у пациентов с нарушениями когнитивных функций их характер и локализация сопоставляются с клинической картиной когнитивных расстройств, и в случае соответствия клинико-электроэнцефалографической корреляции какой-либо из известных форм эпилептической энцефалопатии или эпилептической церебральной дисфункции [5, 6] проводится терапия противоэпилептическими препаратами, подавляющими эпилептиформную активность в ЭЭГ. Эффективное подавление эпилептиформной активности в ЭЭГ открывает возможности для нормальной работы мозга по приобретению и использованию когнитивных навыков и создает условия для формирования нормальной социализации. Препаратом первого выбора в лечении когнитивных эпилептических расстройств является вальпроевая кислота.

Предпочтительна форма с контролируемым высвобождением препарата (Депакин хроно, Депакин Хроносфера), позволяющая поддерживать постоянную его концентрацию в крови. Депакин Хроносфера представляет собой микрогранулы без запаха и вкуса, которые добавляют в мягкую пищу. Это обеспечивает возможность лечения пациентов с когнитивными расстройствами, неспособных самостоятельно контролировать прием препарата. Доза под контролем ЭЭГ наращивается до возможно полного подавления эпилептиформной активности. Если вальпроат не эффективен или имеются противопоказания к его применению, преимущественным выбором является леветирацетам (Кеппра). Препарат не только эффективно подавляет эпилептическую активность, но и обладает собственными ноотропными эффектами, «унаследованными» от пирацетама (Ноотропила), измененную молекулу которого он представляет (рис. 1) [32].

Препаратом, эффективным при эпилептических церебральных дисфункциях, является также ламотриджин. При неэффективности собственно противоэпилептических препаратов в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау–Клеффнера и «электрическим статусом в медленноволновом сне», применяют стероиды и адренокортикотропные гормоны (АКТГ). Не рекомендуются карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин, как могущие усугублять эпилептиформную активность и соответствующую симптоматику [5, 6].

Продолжительность противоэпилептической терапии при непароксизмальных когнитивных эпилептических расстройствах составляет не менее 6 месяцев от момента полного подавления эпилептиформной активности в ЭЭГ. При регрессе когнитивных нарушений возможна попытка постепенной отмены терапии с шагом уменьшения 1/4 суточной дозы в 3–4 недели с обязательным контролем ЭЭГ. При во­зобновлении эпилептиформной активности рекомендуется возврат к дозе, полностью подавляющей эту активность, и продление противосудорожной терапии на 4–6 месяцев. Подавление эпилептической активности создает условия для нормального развития, однако не приводит к немедленной нормализации когнитивной функции, поскольку она не могла нормально формироваться в период, когда этому мешали эпилептические разряды в мозге. Поэтому вместе с терапией, направленной на основную причину расстройств (эпилептические разряды в мозге), возможно применение собственно ноотропных препаратов, не противопоказанных при эпилепсии.

Инстенон как возбуждающий кору препарат противопоказан при эпилептических расстройствах. Вместе с тем являются не обоснованными иногда встречающиеся предостережения от применения классических ноотропов — пирацетама (Ноотропил) [29] и пиритинола (Энцефабол) при эпилепсии. Проведенный нами метаанализ публикаций по применению пирацетама при эпилепсии в базе данных highwire.stanford.edu, включая PubMed, по ключевым словам «epilepsy piracetam» выявил 276 публикаций. Среди них обнаружено 112 публикаций по эффективности пирацетама в лечении миоклонических припадков и потенцировании эффективности противоэпилептических препаратов при комбинированном их применении. Более 50 публикаций сообщают об улучшении показателей ЭЭГ и уменьшении эпилептиформной активности при лечении Ноотропилом. Ни в одной из публикаций не обнаружено данных об утяжелении эпилепсии или об усилении выраженности эпилептиформной активности при применении пирацетама. Опыт практического применения Ноотропила у детей с эпилепсией в качестве корректора когнитивных нарушений показывает его эффективность и безопасность [23, 28].

В исследовании Заваденко Н. Н. и др. (2006) при лечении детей с когнитивными расстройствами без эпилептических нарушений показано достоверное улучшение успеваемости по языковым дисциплинам, уменьшение общего количества ошибок при чтении вслух, снижение числа ошибок по типу замены звук-буква, искажений звукослоговой структуры слова, грамматических и общей суммы ошибок в диктанте, улучшение показателей слухоречевой и зрительной памяти, устойчивости внимания и работоспособности при лечении пиритинолом (Энцефабол) [4]. Учитывая, что большое число пациентов с эпилепсией страдают нарушениями того же типа [13, 14], мы провели собственное исследование допустимости и возможной эффективности применения этого препарата в качестве дополнительной к противоэпилептической терапии. Хотя в официальной аннотации к Энцефаболу нет противопоказания к его применению при эпилепсии, таковые приведены в инструкции по применению препарата в интернете. Анализ литературы не выявил публикаций о проконвульсивном его действии в базе данных highwire.stanford.edu (всего 162 публикации с 1970 по 2010 гг.).

Более того, показано, что пиритинол активирует глутаматдекарбоксилазу, тем самым увеличивая продукцию тормозного нейротрансмиттера ГАМК [37]. Соответственно этому показано антиконвульсивное действие пиритинола при экспериментальной эпилепсии [34]. Это дало нам основание при информированном согласии пациентов с эпилепсией применить Энцефабол по поводу жалоб на снижение когнитивных функций [7]. Энцефабол назначался без изменения базовой терапии антиконвульсантами в дозе 600 мг/сутки пациентам > 12 дет и 300–400 мг/сутки младшим пациентам в течение не менее 6 недель. Тестирование ЭЭГ и когнитивных функций проводилось до приема Энцефабола и через 6 недель приема препарата. Проводилась общая шкальная (0–10) самооценка (или оценка родителями) когнитивных функций и тест на чтение и понимание печатного текста по показателям скорости чтения вслух, числа ошибок при чтении, меры понимания текста в % правильных ответов на вопросы по содержанию.

Выбор теста чтения определился наиболее частыми жалобами пациентов на затруднения работы с текстами, что соответствует данным о специфическом нарушении при эпилепсии когнитивных процессов, связанных с последовательной обработкой информации [21]. Проведенное нами сравнение показателей группы здоровых и пациентов с эпилепсией до лечения Энцефаболом по тесту чтения показало у пациентов с эпилепсией значимо меньшую скорость чтения (P < 0,001), худшее понимание текста (P < 0,005), большее число ошибок (P < 0,005). Наше исследование показало отсутствие утяжеления припадков и выраженности эпилептиформной активности в ЭЭГ на лечении Энцефаболом, что подтвердило безопасность его применения при эпилепсии. Компьютерный анализ спектральной мощности в ЭЭГ показал достоверное уменьшение в диапазоне патологической дельта-активности в правой височной и лобной областях, что соответствует улучшению объективных показателей по проведенным тестам (рис. 2).

По данным общей самооценки (или оценки родителями) на лечении Энцефаболом улучшение когнитивного функционирования наблюдалось у 75% обследованных и было по группе значимо (до Энцефабола 4,8 ± 0,4, после 6,4 ± 0,3, P < 0,02). Значимое улучшение наблюдалось в отношении скорости чтения и числа ошибок (табл.).

Хотя улучшение по пониманию текста было статистически не значимым внутри группы пациентов, мера улучшения, однако, оказалась достаточной для нивелирования различий между группой нормы и пациентами на лечении Энцефаболом (до лечения различия между здоровыми и пациентами были статистически значимыми — P < 0,005). Таким образом, Энцефабол оказался безопасным препаратом в лечении когнитивных эпилептических расстройств и эффективным в отношении коррекции клинических проявлений и лежащих в их основе нейрофизиологических нарушений, тестируемых электроэнцефалографией [7].

Алгоритм фармакотерапии когнитивных расстройств детского возраста выглядит следующим образом (рис. 3). Пациент обследуется неврологом и психиатром с обязательным исследованием ЭЭГ. При выявлении эпилептиформной активности, соответствующей характеру когнитивных нарушений, пациента следует лечить противоэпилептическими средствами, подавляющими эпилептиформную активность.

В случаях недостаточно активного восстановления когнитивных функций применяются дополнительно ноотропы, не снижающие порог судорожной готовности. При отсутствии эпилептиформных изменений в ЭЭГ применяется фармакотерапия ноотропами в соответствии с формой когнитивного расстройства. Во всех случаях основой является психологическая, социальная, семейная, когнитивная, поведенческая, логопедическая коррекция по специальным программа��. Лечение когнитивных расстройств задача хотя и трудная, но достаточно благодарная. Процент в общей популяции, к примеру, речевых нарушений значительно сокращается с возрастом, что говорит о тенденции к самокоррекции и, естественно, высокой перспективности настойчивых медикаментозных и немедикаментозных терапевтических усилий.

Литература

1. Антропов Ю. Ф. Психическое здоровье детей и подростков. В кн.: Депопуляция в России: причины, тенденции, последствия и пути выхода: Всерос. науч. конф., Москва, 6 дек. 1996 г. / Отв. ред. А. Е. Иванова, Н. И. Кожевникова. М.: Моск. гос. соц. ун-т. 1996 ч. III, с. 40–41.
2. Заваденко Н. Н., Петрухин А. С., Белоусов Ю. Б., Суворинова Н. Ю. Фармакотерапия гиперактивности с дефицитом внимания у детей: зарубежный и российский опыт // Фарматека. 2006. Т. 7. С. 62–70.
3. Заваденко Н. Н., Суворинова Н. Ю. Терапевтическое действие разных доз ноотропила при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. Т. 104. № 3. С. 32–37.
4. Заваденко Н. Н., Суворинова Н. Ю., Румянцева М. В. Трудности школьного обучения: гиперактивное расстройство с дефицитом внимания и дислексия // Педиатрия (приложение к Consilium medicum) 2006. Т. 08. № 2. Болезни нервной системы.
5. Зенков Л. Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства (руководство для врачей). М. «МЕДпресс-информ». 2006.6. Зенков Л. Р. Нейропатофизиология эпилептических энцефалопатий и непароксизмальных эпилептических расстройств и принципы их лечения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. № 2. С. 26–33.
6. Зенков Л. Р., Зенкова А. Л. Клинические, когнитивные и ЭЭГ показатели в процессе лечения пиритинолом (Энцефабол) больных эпилепсией // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф. Минздравсоцразвития. Журнал «Открытое образование». 2010. С. 169–171.
7. Лалаева Р. И. Нарушения чтения и пути их коррекции у младших школьников. СПб., 2002.
8. Энцефабол (Encephabol) Pyritinol / Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. М.: АстраФармСервис, 2007. С. Б1240–Б1241.
9. Ackerman P. T., Dykman R. A., Holloway C. et al. A trial of piracetam in two subgroups of students with dyslexia enrolled in summer tutoring // J Learn Disabil. 1991. V. 24. P. 542–549.
10. Benesova O. Brain maldevelopment and delayed neuro-behavioural deviations, induced by perinatal insults, and possibilities of their prevention // J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol. 1983. V. 27. P. 373–380.
11. Berney T. P. Autism; an evolving concept // The British Journal of Psychiatry. 2000. V. 176. P. 20–25.
12. Butler C. R., Zeman A. Z. Recent insights into the impairment of memory in epilepsy: transient epileptic amnesia, accelerated long-term forgetting and remote memory impairment // Brain. 2008. V. 31. P. 2243– 2263.
13. Carreno M., Donaire A., Sanchez-Carpintero R. Cognitive disorders associated with epilepsy: diagnosis and treatment // Neurologist. 2008. V. 14 (6 Suppl 1): S26–34.
14. Chakrabarti Suniti, Fombonne Eric. Pervasive Developmental Disorders in Preschool Children: Confirmation of High Prevalence // Am J Psychiatry. 2005. V. 162. P. 1133–1141.
15. Conners C. K., Reader M., Reiss A. et al. The effects of piracetam upon visual event-related potentials in dyslexic children // Psychophysiology. 1987. V. 24. P. 513–521.
16. Doose H., Neubauer B., Carlsson G. Children with benign focal sharp waves in the EEG –developmental disorders and epilepsy // Neuropediatrics. 1996. V. 27. P. 227–241.
17. Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. 2001. V. 42. P. 796–803.
18. Fischhof P. K., Saletu B., Ruther E., Litschauer G., Moslinger-Gehmayr R., Herrmann W. M. Therapeutic efficacy of pyritinol in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) and multi-infarct dementia (MID) // Neuropsychobiology. 1992. V. 26. P. 65–70.
19. Frye Richard E., Butler Ian, Strickland David et al. Electroencephalogram Discharges in Atypical Cognitive Development // J Child Neurol. 2010. V. 25. P. 556–566.
20. Haverkamp Fritz, Hanisch Charlotte, Mayer Hans, Noeker Meinolf. Evidence of a Specific Vulnerability for Deficient Sequential Cognitive Information Processing in Epilepsy // J Child Neurol. 2001. V. 16. P. 901–905.
21. Jirsa R. E. The Clinical Utility of the P3 AERP in Children with Auditory Processing Disorders // J Speech Hear Res. 1992. V. 35. P. 903–912.
22. Khani Y. A., Andermann F., Andermann E. Antimyoclonic efficacy of piracetam in idiopathic generalized epilepsy // Epilepsia. 2005. V. 46. P. 1145–1146.
23. Kinney R. O., Shaywitz B. A., Shaywitz S. E. et al. Epilepsy in children with attention deficit disorder: cognitive, behavioral, and neuroanatomic indices // Pediatr Neurol. 1990. V. 6. P. 31–37.
24. Kirsch U., Schmidt J. Facilitation of evoked transcallosal responses by nootropic agents // Biomed Biochim Acta. 1985. V. 44. P. 631–636.
25. Klebel V. E. Experimental psychological study of the effect of a hexobendine-etamivan-etofylline combination // Arzneimittelforschung. 1975. V. 25. P. 831–836.
26. Lewine J. Andrews R., Chez M. et al. Magnetoencephalographic Patterns of Epileptiform Activity in Children With Regressive Autism Spectrum Disorders // Pediatrics. 1999. Vol. 104. P. 405–418.
27. Malykh A. G., Sadaie M. R. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders // Drugs. 2010. V. 70. P. 287–312.
28. Mattes A., Schneble H. Epilepsien. Diagnostik und Terapie fur Klinik und Praxis, Tieme Verlag Stuttgart New York, 1992.
29. Mayer H. P. Instenon double-blind trial in school-children with learning difficulties. ZFA (Stuttgart). 1976. V. 52. P. 698–703.
30. Mintz Mark, LeGoff Daniel, Scornaienchi Jean et al. The Underrecognized Epilepsy Spectrum: The Effects of Levetiracetam on Neuropsychological Functioning in Relation to Subclinical Spike Production // J Child Neurol. 2009. V. 24. P. 807–815.
31. Neyens L. G., Alpherts W. C., Aldenkamp A. P. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative (levetiracetam) in patients with epilepsy // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995. V. 19. P. 411–419.
32. Renier W. O. Learning disabilities and behavioural problems in children with epilepsy // Wien Klin Wochenschr. 1990. V. 102. P. 218–222.
33. Schmidt J. Comparative studies on the anticonvulsant effectiveness of nootropic drugs in kindled rats // Biomed Biochim Acta. Jan 1990; 49 (5): 413–419.
34. Sverd J., Dubey D. R., Schweitzer R., Ninan R. Pervasive developmental disorders among children and adolescents attending psychiatric day treatment // Psychiatr Serv. 2003. V. 54. P. 1519–1525.
35. Tsai L. Y. Psychopharmacology in Autism // Psychosomatic Medicine. 1999. V. 61. P. 651–665.
36. Tursky T. Pyritinol and the enzymes of gamma-aminobutyric acid (GABA) synthesis and degradation. Physiol Bohemoslov. Jan 1988; 37 (2): 135–143.
37. Von Stulpnagel C., Kluger G., Leiz S., Holthausen H. Levetiracetam as add-on therapy in different subgroups of «benign» idiopathic focal epilepsies in childhood // Epilepsy Behav. 2010. V. 17. P. 193–198.
38. Walti U., Kuenzler M., Schild J. et al. Pyritinol hydrochloride and cognitive functions: influence on children in slow learner classes // Pediatr Res. 1975. V. 9. P. 717–721.
39. Wilsher C. R. A brief review of studies of piracetam in dyslexia // Journal of Psychopharmacology. 1987. V. 1. P. 95–100.
40. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses // CNS Drug Rev. 2005. V. 11. P. 169–182.