Респираторные фторхинолоны. Обоснование применения при внебольничной пневмонии и осложнениях гриппа

Внебольничная пневмония (ВП) — одно из наиболее частых инфекционных заболеваний. Особую опасность представляет ВП в период эпидемии гриппа, способствующей росту встречаемости пневмококковой [1] и стафилококковой ВП [2], выявляемых при документированной H1N1 (2009) вирусной пневмонии в 0,4–4% случаев [3]. Отмечаемое в эпидемические сезоны увеличение потребления антибактериальных препаратов, в свою очередь, сопровождается селекцией и распространением устойчивых штаммов пневмококка. На этом фоне крайне важен выбор антибактериальных препаратов, по спектру активности соответствующих предполагаемой этиологии заболевания. Тем более такой выбор важен при отсутствии этиологического диагноза.

Одним из препаратов, отвечающих требованиям, предъявляемым к средствам для эмпирической терапии, является моксифлоксацин. Моксифлоксацин используется при лечении грамотрицательных (Гр(-)) и грамположительных (Гр(+)) инфекций. Фармакокинетическая особенность моксифлоксацина, в отличие от бета-лактамов и макролидов, заключается в высоком накоплении в тканях, фагоцитах и в биологических жидкостях. Поддерживаемая в течение суток сывороточная и тканевая концентрация вполне достаточна для обеспечения бактерицидного эффекта против подавляющего числа микроорганизмов — возбудителей ВП.

Своей популярностью респираторные фторхинолоны (рФХ) обязаны высокой активности в отношении Streptococcus pneumoniae, в том числе и штаммов, устойчивых к пенициллину и макролидам. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что резистентность S. pneumoniae к моксифлоксацину в мире редко превышает 1%. Об отсутствии неблагоприятной динамики свидетельствуют многие исследователи [4–6], в том числе и российские [7]. Более того, широкое применение рФХ не привело к неблагоприятным эпидемиологическим последствиям [4, 6, 8–10].

Эпидемическая безопасность применения моксифлоксацина продемонстрирована немецкими исследователями, оценившими объемы потребления фторхинолонов при ВП и распространенность резистентности к ним пневмококка. Из 5780 включенных в анализ пациентов (2002–2006 гг.), рФХ назначались в 38%, наиболее часто — моксифлоксацин (70%) и левофлоксацин (19%) [11]. Несмотря на широкое применение препаратов, среди 556 протестированных штаммов не выявлено ни одного случая резистентности. Мутации 1?го уровня выявлены только у 1,2% негомологичных штаммов, что отражает отсутствие клонального распространения. Подобные, благоприятные с точки зрения перспективы, находки обусловлены более широким применением моксифлоксацина, одного из наиболее активных антипневмококковых рФХ.

Важным свойством моксифлоксацина является его высокая активность против Staphylococcus aureus [12] — потенциального возбудителя ВП на фоне гриппозной инфекции [13]. Заметим, что в период эпидемии гриппа H1N1 (2009), вероятность развития которой в текущем «респираторном» сезоне велика, следует ожидать роста частоты быстропрогрессирующей ВП, ассоциированной с внебольничными штаммами оксациллиноустойчивого стафилококка (cORSA) [3, 13], устойчивого к макролидам и бета-лактамам.

В отношении Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae активность моксифлоксацина вариабельна [14]. Энтеробактерии, синтезирующие бета-лактамазы расширенного спектра, характеризуются более высокими показателями максимального потребления кислорода (МПК) [15, 16]. Однако подобные штаммы при ВП скорее исключение, и их наличие может быть, в некоторой степени, спрогнозировано на основании известных факторов риска, уточняемых при сборе анамнеза.

Моксифлоксацин демонстрирует высокую активность в отношении «атипичных» микроорганизмов: Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Для подавления их жизнедеятельности достаточна концентрация, составляющая 25% от установленной МПК [17].

Опыт клинического применения при ВП

Антибактериальная терапия является ключевым моментом терапии ВП. Хотя легкие формы заболевания, особенно вызванные «атипичными» микроорганизмами, иногда склонны к саморазрешению, своевременное применение антибиотиков прерывает течение бактериального воспаления, ограничивая объем легочного поражения и риск осложнений, в том числе прогрессирования заболевания, как это наблюдается на фоне ВП, осложняющей течение гриппа.

Основной тенденцией современной антибактериальной терапии является эмпирическое применение антибиотиков широкого спектра действия исключительно при тяжелой ВП. В остальных случаях рационально назначение препаратов узкого спектра (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), обеспечивающих целенаправленную терапию [18–20]. При нетяжелой ВП рутинное применение препаратов, активных в отношении «атипичных» микроорганизмов, представляется необязательным [20–26], что поддерживается выводами метаанализов и систематических обзоров [25, 27, 28]. Применение иммунохроматографического (пневмококкового и легионеллезного) теста является ценным подспорьем при выборе антибиотика для целенаправленной терапии у госпитализированных пациентов.

Накопленные за последнее время данные свидетельствуют о целесообразности комбинированной антибактериальной терапии (бета-лактам + макролид, «респираторный» фторхинолон или доксициклин) при тяжелой ВП. В поддержку комбинированной антибактериальной терапии приводится достаточное количество исследований [29–32]. В частности, было показано, что у пациентов пожилого и старческого возраста комбинированная терапия бета-лактамом (ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины III–IV поколения) в сочетании с макролидом имеет превосходство перед монотерапией левофлоксацином [32]. Недостатком цитируемого исследования являлось применение недостаточной дозы лево­флоксацина (500 вместо 750–1000 мг/сут). Помимо этого превосходство комбинированного лечения над монотерапией удалось продемонстрировать только в группе больных ВП, отнесенных к V классу риска по шкале PORT. В данном случае 30?суточная летальность составила 18,4% и 36,6% соответственно (р = 0,05). Вместе с тем преимущества комбинированной антибактериальной терапии над адекватной монотерапией не были доказаны при небактериемической ВП.

Действительно, подобные различия впечатляют, но ранее указанный недостаток исследования не позволяет отнести его к разряду доказательных. Ограниченность данных по монотерапии истинным респираторным фторхинолоном, моксифлоксацином также является препятствием для обоснованных выводов.

Ситуация меняется в случае развития ВП в период эпидемии гриппа. Хотя применение бета-лактамов или комбинированной антибактериальной терапии нередко оказывается эффективным, не следует сбрасывать со счетов риск назначения пациенту неадекватной антибактериальной терапии. Наблюдаемое в «респираторные» сезоны увеличение этиологической роли S. aureus [33], устойчивого к незащищенным аминопенициллинам, роли cORSA [13, 34], устойчивого к бета-лактамам и макролидам, а также вероятность Legionella pneumophila [35] могут служить препятствием к развитию полноценного ответа на антибактериальную терапию бета-лактамом.

Не следует забывать и о потенциальной роли устойчивых микроорганизмов. Неудивительно, что в «респираторный» сезон, благодаря широкому применению населением антибактериальных препаратов и длительным тесным контактам, облегчающим распространение устойчивых штаммов потенциальных возбудителей ВП, вероятность ассоциации заболевания с устойчивыми микроорганизмами увеличивается. Одним из немногих препаратов, применение которого оправдано и безопасно при риске, например, множественно резистентного пневмококка, является моксифлоксацин [36].

Учитывая неблагоприятное влияние вируса H1N1 на состояние неспецифической резистентности макроорганизма, его тотальное, в отличие от предыдущих вирусов гриппа (H5N1, сезонный H1N1), размножение как в бронхиолах, так и в альвеолах [37], понятны причины прогрессирующего течения ВП. В итоге пациент, казавшийся стабильным при первичном осмотре [38], уже через несколько часов или суток, благодаря неадекватной терапии, в том числе противовирусной и антибактериальной, оказывается в стационаре, если не в отделении интенсивной терапии [38].

Можно ли преодолеть нежелательные последствия неадекватной антибактериальной терапии? Полностью, учитывая характер воздействия вируса гриппа на респираторный тракт, в тяжелых случаях заключающийся в нарушении капиллярно-альвеолярного барьера с развитием острого повреждения легких, респираторном дистресс-синдроме взрослых (РДСВ) и геморрагическом альвеолите [39], а также отсутствие доступных экспресс-тестов для выявления вирусной этиологии ВП, не возможно.

Но в какой-то степени предотвратить развитие тяжелых бактериальных осложнений можно. Ключевое значение здесь играет применение препаратов со спектром активности, перекрывающим всех актуальных возбудителей. К ним, в частности, относится пневмококк, легионелла, клебсиелла и стафилококк, в том числе cORSA [40].

Широкое применение респираторных рФХ в клинической практике, в первую очередь, было связано с распространением устойчивых к пенициллину и макролидам пневмококков [41]. Важную роль играет и спектр активности, включающий «атипичных» и Гр(-)-­возбудителей. Поскольку последние (Legionella pneumophila, энтеробактерии), наряду со S. pneumoniae, достаточно часто являются возбудителями тяжелой ВП, а их устойчивость к моксифлоксацину, имеющему наилучшие среди фторхинолонов фармакодинамические характеристики, минимальна [42], вполне понятны причины применения препарата у пациентов, особенно пожилого возраста, подверженных максимальному риску летального исхода на фоне постгриппозной ВП [43].

Подобная точка зрения, отражающая преимущества рФХ, реализована в руководстве Британского торакального общества (табл. 1. Рекомендации Британского торакального общества по антибактериальной терапии ВП. 2009 г.) [20]. Особенностью данных рекомендаций является исключение монотерапии макролидами в качестве средства I линии при нетяжелой ВП. Данный подход отличает рассматриваемое руководство от аналогичных Северо-Американских рекомендаций. Причина ограничения показаний для применения макролидов кроется не только в их одинаковой, в сравнении с амоксициллином, эффективности при легкой форме ВП. В большей степени исключение макролидов из группы препаратов выбора связано с распространенностью устойчивых пневмококков.

Следует отметить, что, по мнению североамериканских экспертов, назначение макролидов не целесообразно в случае, если частота выделения устойчивого к макролидам пневмококка (МПК ≥ 1–8 мкг/мл [44]) в регионе превышает 25% [45]. Подобные «точки отсечения» давно используются при планировании терапии инфекций мочевыводящих путей [46], туберкулеза [47] и гонореи [48, 49].

В последнее десятилетие моксифлоксацин, благодаря высокому профилю активности и безопасности, а также удобству применения, все чаще используется в терапии инфекций дыхательных путей, в частности ВП.

В хорошо спланированных и имеющих высокий доказательный уровень клинических исследованиях моксифлоксацин продемонстрировал эффективность [51], сравнимую с комбинацией антипневмококкового цефалоспорина или амоксициллина/клавуланата с макролидом. В какой мере данное положение касается случаев тяжелой ВП, требующей проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и инотропной/вазопрессорной поддержки, до конца не ясно. Ряд исследований поддерживает мнение о возможности монотерапии рФХ в этой ситуации [52], другие же демонстрируют некоторое преимущество комбинаций, включающих бета-лактам и макролид [53].

В любом случае, следует обратить внимание на мнение экспертов в области ВП, в частности M. van der Eerden [54], указывающих на недостатки исследований, подтверждающих преимущества комбинированной антибактериальной терапии перед целенаправленной монотерапией. В частности, высокая эффективность монотерапии при инфекции, сопровождающейся сепсисом и септическим шоком, подтверждена в мета­анализе A. Marti-Carvajal и соавт. [55] и в рандомизированном исследовании M. Confalonieri и соавт. [56]. На отсутствие преимуществ комбинированной АТ, включающей макролид (при отсутствии легионеллезной инфекции), перед целенаправленной монотерапией указывает в своем исследовании M. van der Eerden и соавт. [57]. Сопоставимая эффективность монотерапии рФХ, при сравнении с имипенемом, цефтазидимом и другими препаратами при нозокомиальной пневмонии, развившейся на фоне искусственной вентиляции легких, является еще одним аргументом в пользу высокого потенциала препаратов [58, 59].

Сообщение о преимуществе амбулаторного применения рФХ при ВП представлено в ретроспективном анализе X. Ye и соавт. [60]. Сравнивая левофлоксацин (n = 2968) и макролиды (n = 4558) у амбулаторных пациентов с ВП, авторы выявили снижение риска неэффективности терапии в первой группе (отношение рисков (ОР) = 0,84; 95% ДИ 0,75–0,94, P = 0,003) и меньшую вероятность обращения за медицинской помощью после начала антибактериальной терапии (ОР = 0,68; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,51–0,91; P = 0,009). Наибольшие различия отмечены у пациентов старше 50 (ОР = 0,79; 95% ДИ 0,66–0,94; P = 0,007) и 65 лет (OР = 0,65; 95% ДИ 0,43–1,0; P = 0,049). Таким образом, у лиц старше 65 лет эффективность фторхинолона на 35% превосходит аналогичный показатель при применении макролидов. Дополнительным аргументом в пользу применения фторхинолона послужил факт сопоставимой стоимости лечения рФХ и макролидами.

Особого внимания заслуживает рассмотрение вопроса о возможности применения моксифлоксацина при ВП, вызванных множественно резистентными штаммами S. pneumoniae (MDRSP). Анализируя результаты шести клинических испытаний III фазы, C. Fogarty и соавт. [36] подтвердили абсолютную чувствительность MDRSP к моксифлоксацину (МПК ≤ 0,25 мкг/мл). Клиническая эффективность моксифлоксацина, применяемого при пневмококковых ВП, преимущественно нетяжелых, составила 95,4% (125/131), бактериологическая — 93% (104/112). Высокая эффективность препарата, как клиническая, так и бактериологическая, продемонстрирована при ВП, сопровождавшейся бактериемией (96,4% (27/28)). Высокая, 100% эффективность препарата продемонстрирована и для случаев тяжелой ВП (n = 12, 5 случаев пенициллиноустойчивого пневмококка). Рассматривая эффективность антибактериальной терапии при ВП, ассоциированной с MDRSP (n = 28, 8 — бактериемического изолята), авторы подтвердили высокую эффективность моксифлоксацина. Клиническая эффективность препарата в данном случае составила 96,4%, бактериологическая — 96,8%, в том числе 83,3% (5/6) при тяжелой MDRSP-пневмонии. Данное исследование еще раз подчеркивает высокий потенциал моксифлоксацина при лечении ВП, вызванной устойчивыми штаммами пневмококка. Данный подход отражен в современных рекомендациях, рассматривающих рФХ в качестве препаратов выбора при ВП, этиологически связанных с устойчивыми пневмококками [40, 45].

Суммируя результаты выполненных исследований, преимущества рФХ при ВП подтверждены в трех метаанализах [61, 62]. Показано, что рФХ повышают вероятность клинической эффективности (отношение шансов (ОШ) 1,26; 95% ДИ 1,06–1,5), в особенности у лиц с бактериальной ВП (ОШ 1,67; 95% ДИ 1,28–2,2). С точки зрения клинической эффективности рФХ оказались более успешными, чем комбинация бета-лактама с макролидом (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,02–1,9). Значимые различия установлены для пациентов, требующих госпитализации (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,04–1,61), парентеральной антибактериальной терапии (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,13–1,85) и лиц с тяжелой ВП (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,02–3,29) [62].

В метаанализе, посвященном применению моксифлоксацина при нетяжелой ВП, продемонстрирована сравнимая со стандартными режимами антибактериальной терапии, основанными на применении бета-лактамов, клиническая и более высокая микробиологическая эффективность и более раннее купирование гипертермии [63].

Более подробно исследования, посвященные оценке различных режимов антибактериальной терапии моксифлоксацина, в том числе у госпитализируемых пациентов, описаны в табл. 2 (Рекомендации Британского торакального общества по антибактериальной терапии ВП. 2009 г.).

Вывод о целесообразности применения моксифлоксацина при ВП может быть сделан и на основании цитируемого в последних российских рекомендациях по ведению антибактериальных препаратов исследования С. А. Рачиной и соавт. [40]. Выполненное с использованием современных методов этиологической диагностики, данное исследование подтвердило ключевую роль пневмококка при тяжелой ВП. Также впервые в России определена роль спорадического легионеллеза.

Фармакоэкономическое преимущество

В настоящее время накопилось большое число работ, свидетельствующих о фармакоэкономических достоинствах рФХ при ВП [67, 68]. Исследование, выполненное во Франции, Германии и США, продемонстрировало преимущество мокси­флоксацина по такому показателю, как эффективность и стоимость эмпирической терапии [69]. Аналогичные выводы сделаны бельгийскими исследователями, сравнившими моксифлоксацин с ко-амоксиклавом, кларитромицином и цефуроксимом [70], а также исследователями из Канады, подтвердившими возможность снижения затрат на лечение «амбулаторной» ВП при применении моксифлоксацина вместо азитромицина [71]. В цитируемых источниках подчеркивается, что даже в случае наличия вирусной инфекции, при которой применение антибиотиков не показано, фармакоэкономическое преимущество моксифлоксацина сохраняется. Мнение об экономической целесообразности более широкого применения моксифлоксацина также представлено исследователями из Испании [72].

Во всех случаях экономия обеспечивается за счет сокращения, во?первых, длительности парентеральной терапии и, во?вторых, частоты неэффективной антибактериальной терапии, требующей удлинения сроков лечения, смены препарата и, в ряде случаев, госпитализации.

Применение моксифлоксацина у лиц с ВП, развившейся на фоне хронической обструктивной болезни легких

Последнее десятилетие характеризуется повышенным интересом к респираторным фторхинолонам при обострениях хронической обструктивной болезни легких (оХОБЛ).

Известно, что основные возбудители обострения осложненной (возраст > 65 лет, бронхоэктазы, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ≤ 30–35% от должного, ≥ 4 обострений в год [73], длительный прием системных глюкокортикостероидов, тяжелая сопутствующая патология, применение антибактериальных препаратов в последние три месяца [74, 75], отсутствие вакцинации против гриппа [75]) ХОБЛ — бактериальные. В данном случае преобладают грам­отрицательные микроорганизмы, в том числе Pseudomonas spp. (8–29%) [73, 76]) и энтеробактерии [73, 74, 76–78].

Обострения осложненной ХОБЛ, нередко осложняющиеся пневмонией, требуют применения препаратов, активных, с одной стороны, против основного возбудителя — пневмококка и, с другой, против Гр(-)-бактерий. Моксифлоксацин полностью соответствует критериям «идеального» препарата, что отражается на результатах его применения. Высокая эффективность препарата продемонстрирована в двойном слепом, проспективном исследовании, сравнившем эффективность левофлоксацина (500 мг) и мокси­флоксацина (400 мг), принимаемых при обострении ХОБЛ в течение 7 и 5 суток соответственно. Благоприятный клинический исход был достигнут у 94% и 91% пациентов, эрадикация — в 94% и 93% случаях соответственно [79] (табл. 2).

Вполне очевидно, что это связано с быстрым бактерицидным эффектом в отношении Гр(+)- и Гр(-)-микроорганизмов. Это свойство, наряду с высокой локальной концентрацией в бронхиальном дереве, обеспечивает максимальную степень эрадикации. Дополнительное благоприятное свойство рФХ заключается в угнетении образования и усилении деградации биопленок, обеспечивающих жизнедеятельность и персистирование бактерий в условиях воздействия антибиотиков [80]. Как следствие, отмечается снижение интенсивности синтеза провоспалительных цитокинов, поддерживающих прогрессирование структурных изменений в бронхах. Более того, положительное влияние моксифлоксацина, при хроническом воспалении, связывается и с непосредственным противовоспалительным действием препарата, проявляющемся в снижении секреции провоспалительных цитокинов [81].

Комплаентность

Возможность однократного приема — важное свойство моксифлоксацина, обеспечивающее высокую комплаентность пациентов и эффективность антбактериальной терапии. Проблема комплаентности приковывает в последнее время все большее внимание. О том, что значительное число пациентов нарушает режим антбактериальной терапии, свидетельствуют данные недавно проведенного компанией РОМИР опроса, охватившего 1575 человек. Согласно ему, каждый второй россиянин не соблюдает предписанную терапию, пропускает дозу препарата или сокращает частоту приема. В качестве причины низкой комплаентности указывается неудобная схема (19%) и более чем однократный прием препарата (16%) [82, 83].

Выводы о лучшей приверженности назначенной схеме терапии при сокращении как кратности приема, так и длительности лечения не подлежат сомнению. По данным J. Peshere и соавт., режим нарушался в 14,9% случаев при однократном и в 27% при трех- и более кратном приеме лекарственного препарата [83]. Аналогичные результаты приводит P. Kardas, обследовавший амбулаторных пациентов с обострением хронического бронхита [84, 85]. При одно- или двукратном суточном применении препарата рекомендованную длительность антибактериальной терапии и междозовый интервал соблюдали 80,3% vs. 68,6% и 74,4% vs. 56,4% пациентов. Подобная тенденция подтверждена в метаанализе 76 исследований (комплаентность 79% vs. 69%) [86].

Заключение

Респираторные фторхинолоны характеризуется высокой активностью против основных возбудителей ВП. Например, чувствительность пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы, «атипичных» возбудителей ВП к моксифлоксацину превышает 99%. Низкий уровень устойчивости отмечен и для других возбудителей внебольничных инфекций, в том числе Гр(-)-энтеробактерий и MRSA.

Эмпирическое применение мокси­флоксацина в виде монотерапии или в комбинации с бета-лактамами имеет клинические и фармакоэкономические преимущества у пациентов с ВП, развившейся в периоды эпидемии гриппа и у лиц пожилого возраста, страдающих ХОБЛ, а также у лиц, лечение которых препаратами других классов оказалось неэффективным.

Монотерапия моксифлоксацином имеет преимущества перед макролидами у лиц любого возраста, переносящих нетяжелую ВП и получающих лечение в амбулаторных условиях. Но особенно выражены различия в группе лиц старше 50 лет. Однако в данном случае препаратами выбора по-прежнему остаются аминопенициллины, в том числе ингибиторзащищенные.

Такие особенности препарата, как возможность однократного суточного приема и сокращение длительности антибактериальной терапии до 5 суток, наряду с хорошей переносимостью и крайне высокой биодоступностью, обеспечивающей возможность ступенчатой терапии, играют важную роль в достижении высокой комплаентности и клинико-микробиологической эффективности.

Литература

1. Walter N. D., Taylor T. H, Shay D. K. et al. Influenza circulation and the burden of invasive pneumococcal pneumonia during a non-pandemic period in the United States // Clin Infect Dis. 2010; 50: 175–183.
2. Tsigrelis C., Mohammad M., Fraimow H. S., Dellinger R. P., Marchesani D., Reboli A. C. Secondary bacterial pneumonia due to Staphylococcus aureus complicating 2009 influenza A (H1N1) viral infection // Infection. 2010; 38: 237–239.
3. Cunha B. A., Syed U., Mickail N. Fulminant fatal swine influenza (H1 N1): Myocarditis, myocardial infarction, or severe influenza pneumonia? // Heart Lung. 2010; 39: 453–458.
4. Davies T. A., Yee Y. C., Goldschmidt R., Bush K., Sahm D. F., Evangelista A. Infrequent occurrence of single mutations in topoisomerase IV and DNA gyrase genes among US levofloxacin-susceptible clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from nine institutions (1999–2003) // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2006; 57: 437–442.
5. Jacobs E., Dalhoff A., Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Study) // International journal of antimicrobial agents. 2008.
6. Sohma M., Yokozawa I., Kaneko S., Satake S. Epidemiological study of levofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae isolated from 2003 through 2006 in Japan // Kansenshogaku zasshi. 2009; 83: 113–119.
7. Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8: 33–47.
8. Farrell D. J., Couturier C., Hryniewicz W. Distribution and antibacterial susceptibility of macrolide resistance genotypes in Streptococcus pneumoniae: PROTEKT Year 5 (2003–2004) // International journal of antimicrobial agents. 2008.
9. Jenkins S. G., Brown S. D., Farrell D. J. Trends in antibacterial resistance among Streptococcus pneumoniae isolated in the USA: update from PROTEKT US Years 1–4 // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. 2008; 7: 1.
10. Thornsberry C., Brown N. P., Draghi D. C., Evangelista A. T., Yee Y. C., Sahm D. F. Antimicrobial activity among multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae isolated in the United States, 2001–2005 // Postgraduate medicine. 2008; 120: 32–38.
11. Pletz M. W., van der Linden M., von Baum H., Duesberg C. B., Klugman K. P., Welte T. Low prevalence of fluoroquinolone resistant strains and resistance precursor strains in Streptococcus pneumoniae from patients with community-acquired pneumonia despite high fluoroquinolone usage // Int J Med Microbiol. 2010.
12. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints.http://www.srga.org/eucastwt/MICTAB (accessed 10 february 2010).
13. Murray R. J., Robinson J. O., White J. N. et al. Community-acquired pneumonia due to pandemic A (H1 N1)2009 influenzavirus and methicillin resistant Staphylococcus aureus co-infection // PLoS ONE. 2010; 5: e8705.
14. Lanzafame A., Bonfiglio G., Santini L., Mattina R. In vitro activity of levofloxacin against recent Gram-negative nosocomial pathogens // Chemotherapy. 2005; 51: 44–50.
15. Paterson D. L., Adams J., Doi Y. In vitro activity of PZ-601 (SMP- 601), a novel carbapenem, against extended-spectrum beta-lactamase producing organisms (poster no. F1–346). 47 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2007, Sep 17–20; Chicago (IL).