Бронхиальная астма и остеопороз: некоторые аспекты современной терапии

Другой важный аспект снижения системного эффекта ИГКС — размер частиц ГКС, поступающих из ингалятора в дыхательные пути. К респирабельной фракции (т. е. поступающей к тканям-мишеням) относят мелкие частицы, которые оседают в бронхах всех калибров (средний аэродинамический диаметр для депозиции в легких составляет 2–4,7 µm). Так, недавно была разработана новая форма экстрамелкодисперсного беклометазона с использованием пропеллента гидрофторалкана 134а. Клинические исследования, проведенные у детей и взрослых, больных БА, показали высокую эффективность и безопасность препарата в половинной дозе (100 мкг экстрамелкодисперсного Беклометазона дипропионата клинически эквивалентны 250 мкг неэкстрамелкодисперсной форме Беклометазона дипропионата) и отсутствие у него системного побочного эффекта на метаболизм костей, рост и надпочечниковую функцию [16, 17].

Интересно отметить, что остеобласты экспрессируют на своей поверхности бета2-адренорецепторы. Пока нет отдельных научных исследований, посвященных влиянию на костную ткань монотерапии бета2-агонистами у больных БА. Но клиницисты уже давно получили доказательства преимущества применения комбинации ИГКС с бета2-агонистом длительного действия по сравнению с повышением дозы ГКС при лечении средней и тяжелой форм БА.

Логично предположить, что подобный подход будет полезным и в превенции развития ОП. Лишь недавно опубликованы результаты влияния на костный метаболизм комбинированной терапии (сальметерол + флутиказона пропионат) по сравнению с монотерапией флутиказоном [18]. Через год после терапии выраженное снижение МПКТ документировано в группе больных, принимавших только ИГКС, однако это различие было статистически недостоверным.

Возможно, более благоприятный эффект на костный метаболизм будет выявлен у другого нового комбинированного препарата — Фостер, состоящего из 100 мкг экстрамелкодисперсного беклометазона (клинически эквивалентного 250 мкг его неэкстрамелкодисперсной форме) и 6 мкг формотерола. Экстрамелкие частицы действующих веществ беклометазона и формотерола (1,4 и 1,5 µm соответственно) обеспечивают не только равномерное распределение, но и высокую легочную депозицию препарата (до 31% у Фостера, по сравнению с 10–20% у обычных ДАИ и 20–25% — у порошковых ингаляторов) [10]. Опубликованы исследования, указывающие на более выраженную клиническую эффективность Фостера у взрослых больных БА по сравнению с двумя другими комбинированными препаратами (Серетид, Симбикорт, Турбухалер) [20, 21].

Еще одной благоприятной возможностью для снижения доз ГКС (системных/ингаляционных) следует рассматривать анти-IgE-терапию. В GINA препарат омализумаб рекомендовано назначать пациентам с неконтролируемой IgE-опосредованной БА тяжелой формы. Однако, как показывает анализ научных публикаций, препарат с успехом может быть использован в лечении даже детей в возрасте старше 6 лет, имеющих обострение БА (ухудшение симптомов заболевания, которое требует увеличение дозы ингаляционных и/или системных ГКС) [22]. Перспективным направлением в превенции ГКС-индуцированного ОП может быть также использование теофиллина. Как известно, в GINA препараты этого ряда рассматриваются как альтернатива ГКС. In vitro исследования показали, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 подавляют образование подобных остеокластам клеток, повышают экспрессию мРНК RANKL и остеобластогенез. Установлено также, что ежедневный прием Ролипрама, ингибитора PDE4, предотвращает дальнейшую потерю костной массы у взрослых крыс и по данным денситометрии повышает плотность костей, подобно алендронату, т. е. обладает антирезорбтивным действием [23].

Недавно были получены экспериментальные данные о влиянии блокаторов аденозиновых рецепторов I типа на резорбцию кости и активность остеокластов, что позволяют рассматривать препараты этой группы в будущем полезными при лечении ОП.

Каковы современные подходы к терапии ГКС-индуцированного ОП?

В лечени�� этого вторичного ОП используют все те группы лекарственных средств, которых обычно назначают при ОП:

1. препараты, тормозящие резорбцию кости (эстрогены — Фемостон, Эстрофем и др); кальцитонины (Миакальцик); бисфосфонаты и др.);
2. препараты, стимулирующие костеобразование (анаболические гормоны, паратиреоидный гормон, стеогенон);
3. другие препараты (витамин D и его активные производные, комплексные соединения с кальцием и т. п.).

На сегодняшний день бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедронат, ибандронат, этидронат и др.) являются стандартом для профилактики переломов у больных с ГКС-индуцированным ОП (уровень А по критериям доказательной медицины). Этидронат был первым бисфосфонатом, эффективность которого была доказана в рандомизированных исследованиях у пациентов с ГКС-индуцированным ОП (как для первичной, так и вторичной профилактики) [3]. Считается, что именно прием бисфосфонатов позволяет сохранить костную массу на существующем уровне (или увеличить ее примерно до 10%), независимо от возраста и пола пациента. Бисфосфонаты влияют на прочность кости, уменьшая риск переломов, вследствие усиления апоптоза остеокластов и уменьшения, подобно кальцитонину, апоптоза остеоцитов. Однако бисфосфонаты контролируют течение ОП, но не излечивают его.

С целью профилактики развития ОП бисфосфонаты следует принимать регулярно, также как и в случае уже развившегося ГКС-индуцированного ОП. Плацебо-контролируемые исследования показали, что длительный прием оральных бисфосфонатов (до 10 лет и больше) способствует поддержанию костной массы до нормы и достоверно снижает риск переломов у больных ОП [24].

Побочные эффекты бисфосфонатов: диспепсия, стриктура пищевода, мышечная боль, гриппоподобный синдром, головокружение, гепатотоксичность, слуховые галлюцинации, крапивница, ангиоотек. Бисфосфонаты не вызывают остеонекроз челюсти, атипичные переломы или остеосаркому. До настоящего времени в литературе широко дискутируется вопрос о связи приема бисфосфонатов и риском развития фибрилляции предсердий. Причину тому ученые видят не в развившейся гипокальциемии, а в высвобождении провоспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, 6), которые приводят к ремоделированию в предсердии, фиброзу ткани и т. п.

Недавно Isik А. впервые сообщил о клиническом случае, в котором у женщины 45 лет, страдающей контролируемой БА, алендроновая кислота была названа вероятной причиной развития приступа астмы вскоре после его приема пациентом [25]. Повторный прием бисфосфоната уже после купирования первого обострения БА вновь вызвал у пациентки одышку и свистящее дыхание, потребовавшее ее госпитализации. Автор признает, что не следует игнорировать возможность того, что вспомогательные вещества, входящие в состав коммерческой формы препарата (Fosamax), могли быть причиной астматической реакции. Хотя в литературе есть данные о том, что алендроновая кислота влияет на активность гистидин-декарбоксилазы в различных тканях (печень, легкие, селезенка), что приводит к увеличению уровня гистамина. Другое объяснение возникшего приступа БА — стимуляция блуждающего нерва пищевода, которая может привести к бронхоспазму.

После приема стронция ранелата описан так называемый DRESS-синдром (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): сыпь, отек лица, энантема, эозинофилия, нарушение функции печени, вовлечение легких, неврологические симптомы, повышение температуры. Безусловно, во всех таких случаях необходимо отменить препарат.

Побочные действия бисфосфонатов (чаще со стороны ЖКТ) и низкий комплаенс приводят к тому, что больные начинают прекращать их прием вскоре после начала терапии. В связи с этим ученые изучают эффективность интермиттирующих режимов терапии бисфосфонатами. Недавно было показано, например, что по терапевтической эффективности (влиянию на МПКТ и изменения биохимических маркеров) прием алендроната и ризедроната 1–2 раза в неделю не уступает их приему ежедневно. А такой мощный нитроген-содержащий бисфосфонат, как ибандронат (Boniva®, в России не зарегистрирован), назначают в/в каждые 2 или 3 месяца, что так же эффективно, как ежедневный прием препарата (исследование Monthly Oral iBandronate In LadiEs: MOBILE). Фосамакс (алендроновая кислота) и Актонель (ризедроновая кислота) предназначены для применения один раз в неделю. При передозировке бисфосфонатов больным дают выпить полный стакан молока.

Всем больным с ОП, а также в тех случаях, когда они уже получают бисфосфонаты, рекомендуют принимать сбалансированную пищу, обогащенную Са2+ и витамином D; важную роль играет также достаточная физическая активность пациента. Однако в исследовании Campbell и соавт. научного подтверждения о благоприятном эффекте сочетанного применения у больных БА бисфосфоната этидроната и кальция получено не было [26].

Другие антирезорбтивные препараты — эстрогены (Фемостон, Эстрофем и др.), а также кальцитонины (Миакальцик) не получили столь широкого применения для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП. Так, исследования по влиянию на МПКТ ралоксифена — нестероидного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, который назначают для профилактики и лечения постменопаузального ОП, показали, что эстрогены обладают более эффективным антирезорбтивным действием, чем ралоксифен. Ралоксифен рекомендуют использовать в качестве дополнительного средства при лечении тяжелого ОП у женщин в постменопаузе (противопоказан при венозной тромбоэмболии в анамнезе).

В рандомизированном перекрестном исследовании по эффективности терапии тестостероном (его назначали ежемесячно в/м мужчинам с низким уровнем тестостерона в сыворотке (< 300 нг/мл), у 15 мужчин с БА, принимавших ГКС, к концу 12 месяца терапии было достигнуто увеличение плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника на 4% [27].
Кальцитонин вводят подкожно или интраназально. Показано повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, но не в шейке бедренной кости у больных, принимавших кальцитонин на фоне длительной терапии ГКС [28]. Кальцитонины рассматривают в качестве препаратов второй линии для лечения пациентов с низкой плотностью костной ткани, которые получают ГКС длительно и имеют противопоказания или побочные действия на прием бисфосфонатов.

Другим подходом лечения ОП рассматривают длительный прием активного витамина D3, хотя его эффект ниже, чем бисфосфонатов (уровень В). В недавно опубликованном метаанализе сказано о том, что препараты на основе активного и природного витамина D помогают поддерживать МПКТ по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника у больных, принимающих низкие дозы ГКС. В другом двухлетнем рандомизированном клиническом исследовании изучали эффект активной формы витамина D — кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут на МПКТ у 41 мужчины (средний возраст 53,2 ± 1,7 года) и 67 женщин (средний возраст 49,1 ± 1 год), страдающих средней и тяжелой БА, которым для контроля над течением заболевания требовались > 800 мкг/сут беклометазона и периодически — пероральные ГКС [28]. По заключению авторов, потеря костной массы отмечалась у всех больных, независимо от того, принимали они кальцитриол или нет. Epstein S. подтвердил эффективность включения в схему терапии ОП комбинации алендроновой кислоты в дозе 70 мг и холекальциферола (витамин D3 в дозе 2800 IU (1 таблетка 1 раз в неделю)) [29]. Однако рандомизированные контролируемые исследования указывают, что оральные бисфосфонаты более эффективны в поддержании МПКТ, чем препараты на основе витамина D.

В последнее время в научной литературе активно обсуждается роль витамина D в регуляции иммунных функций (в дополнение к хорошо известным его таким свойствам, как участие в гомеостазе кальция и костном метаболизме): в создании иммунитета против вирусов, микобактерий, индукции экспрессии антимикробных генов кателицидина, бета2-дефензина и т. п. Недавно было установлено, что уже через неделю после приема стандартной дозы кальцитриола у больных БА, принимающих ГКС, восстанавливался ex vivo ответ CD4+ T-клеток и продукция ими интерлейкина-10 [30].

Учитывая тот факт, что дефицит витамина D отмечается у большинства проживающих в северных странах пожилых людей, особенно в зимнее время, и испытывающих ограничения в физической активности, им следует ежедневно назначать его в дозе 700–800 МЕ в день.

Также для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП ученые рассматривают целесообразность применения рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона rhPTH — терипаратида — первого анаболического гормона для лечения ОП. Эффект препарата опосредован связыванием с G-протеин-зависимым рецептором-1 паратиреоидного гормона на клеточной мембране. Связывание лиганда с рецептором приводит к активации цАМФ и ряда фосфолипаз (A, C и D) и повышению внутриклеточного уровня цАМФ и Са.

Терипаратид увеличивает количество остеобластов и формирование кости посредством активации клеток-предшественников остеобластов и снижения их апоптоза. Учитывая разнонаправленность патофизиологических механизмов действия бисфосфонатов (ингибируют резорбцию) и терипаратида (ускоряет формирование костной ткани), такая комбинация может быть полезной в лечении и профилактике ОП. В сравнительном исследовании этих двух препаратов было установлено, что терипаратид оказывает более выраженное действие на плотность костной ткани, чем бисфосфонат алендроновая кислота [31]. Есть публикации также по результатам комбинированного применения терипаратида с эстрогенами у женщин с постменопаузальным ОП, больных вторичным ОП. Из-за анаболического действия терипаратид используют как альтернативу традиционной терапии ОП. Его наиболее выраженное побочное действие — гиперкальциурия.

Использование других анаболиков с целью увеличения костной массы — фторида натрия, простагландина Е2 (PGE2) и основного фактора роста фибробластов (bFGF) — при ОП ограничено из-за их побочных эффектов.

Наконец, несколько слов о том, что мы имеем на практике. Во-первых, как показывают опросы врачей общей практики, не только в России, но и США, Дании, Англии и др. странах большинство больных БА и ХОБЛ, принимающих ГКС, не получают препараты для профилактики и лечения ОП (бисфосфанаты + Са + витамин D). Лишь в последние годы (после 2003–2005 гг.) в зарубежных странах отмечается некоторый рост численности больных, которым была проведена денситометрия (в 3 раза, по сравнению с 1995–1998 гг.) и назначено лечение при ГКС-индуцированном ОП (количество таковых увеличилось вдвое). В свою очередь, более половины пациентов с ОП, которым назначили антирезорбтивный препарат ежедневно или один раз в неделю, прекращают его прием в течение первых 12 месяцев от начала терапии.

В России следует учитывать также социальный фактор — стоимость препаратов для профилактики и лечения ОП, требующих длительного применения, — в сочетании с терапией основного заболевания такое лечение довольно дорогостоящее. Кроме того, скрининг пациентов с ОП остается низким, врачами реально не учитываются факторы риска переломов, пациентам своевременно не проводится денситометрия в профилактических и даже в лечебных целях так, как этого требуют международные согласительные документы по ОП и их состояние, включая больных детей. Так, в статье Верткина А. Л. и соавт. (2006) сказано о том, что лишь 5% врачей из 19 городов России были осведомлены о распространенности ОП, о факторах риска ОП знают лишь 35% опрошенных; из 25 стационаров лишь один был оснащен денситометром DEXA, а из 30 поликлиник — только в трех использовали денситометрию, основанную на ультразвуковом сканировании; низкий уровень знаний о самом заболевании, его осложнениях и необходимости проведения профилактики продемонстрировали и сами опрошенные пациенты [32]. Неоценимую помощь врачам в диагностике и лечении больных ОП может оказать блестящее руководство «Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение» под редакцией проф. Л. И. Беневоленской и проф. О. М. Лесняк, выпущенное в 2005 г.

Заключение

Альтернатива для уменьшения негативных последствий терапии ИГКС у детей:

• используйте низкие дозы ИГКС, контролирующие БА;
• используйте спейсеры для уменьшения локальных побочных действий ИГКС;
• следует полоскать полость рта после ингалирования ИГКС;
• проводить мониторирование роста у ребенка;
• контроль за сопутствующими заболеваниями (аллергический ринит, синусит, ожирение, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь);
• употребление достаточного количества Са2+ с пищей;
• физические упражнения.

При необходимости повышения дозы ИГКС:

• определить приверженность пациента к проводимому лечению;
• оценить технику ингалирования препаратов;
• оценить факторы окружающей среды (аллергены, триггеры), которые могут поддерживать тяжесть БА;
• рассмотреть возможность добавления пролонгированных бета-агонистов или антагонистов лейкотриеновых рецепторов вместо повышения дозы ИГКС.

Литература

1. http://www.ginasthma.com/
2. Pedersen S. Clinical Safety of IC for Asthma in Children // Drug Safety. 2006, 29: 7, 599.
3. Остеопороз. Современные представления. Под ред. Калдримидис Ф. Novartis Pharma, 2004, с. 112.
4. Richy F., Bousquet J., Ehrlich G. E., Meunier P. et al. Inhaled corticosteroids effects on bone in asthmatic and COPD patients: a quantitative systematic review // Osteoporos Int. 2003. May; 14 (3): 179–190.
5. Woolf F. An update on glucocorticoid-induced osteoporosis // Curr Opin Rheumatol. 2007; 19: 370–375.
6. Binkovitz L. A., Henwood M. J. Pediatric DXA technique and interpretation // Pediatr Radiol. 2007, 37: 21–31.
7. Luengo M., del Rio L., Pons et al. Bone mineral density in asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids: a case-control study // Eur Respir J. 1997; 10: 2110–2113.
8. Baranova I. A., Gadzhiev K. Z., Toroptsova N. и др. [Bone mineral density and risk factors for developing Os in bronchial asthma patients // Ter Arkh. 2003; 75: 27–32.
9. Luengo M., Picado C., Del Rio L. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involutional Osteoporosis: a comparative study // Thorax. 1991; 46: 803–806.
10. De Vries F., van Staa T. P. et al. Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic fracture // Eur Respir J. 2005; 25: 879–884.
11. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture risk in patients with chronic lung diseases treated with bronchodilator drugs and inhaled and oral corticosteroids // Chest. 2007; 132: 1599–1607.
12. Van Staa T., Leufkens H., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures // J Bone Miner Res. 2000; 15: 993-10-00.
13. Boot A., de Jongste J., Verberne A. et al. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment with inhaled corticosteroids // Pediatr Pulmonol. 1997; 24: 379–384.
14. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide // Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 178–183.
15. Rossi G., Cerasoli F., Cazzola M. Safety of IC: room for improvement // Pulm Pharmacol Ther. 2007; 20: 23–35.
16. Van Schayck cp., Donnell D. The efficacy and safety of QVAR (hydrofluoroalkane-beclometasone diproprionate extrafine aerosol) in asthma (Part 2): Clinical experience in children // Int J Clin Pract. 2004; 58: 786–794.
17. Pedersen S., Warner J., Wahn U. Growth, Systemic Safety, and Efficacy During 1 Year of Asthma Treatment With Different Beclomethasone Dipropionate Formulations: An Open-Label, Randomized Comparison of Extrafine and Conventional Aerosols in Children // Pediatrics. 2002; 109: e92.
18. Pasaoglu G., Gok H., Mungan D. et al. Does the combination of inhaled steroids with long acting beta2 agonists decrease the risk for osteoporosis? A 1-year prospective follow-up study // Rheumatol Int. 2006; 27: 141–146.
19. Derom E.,Pauwels R.Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled beclometasone dipropionate delivered via hydrofluoroalkane-containing devices //Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 815–836.
20. Papi A., Paggiaro P., Nicolini G. et al. Beclometha-sone/formoterol vs fluticasone / salmeterol inhaled combinationin moderate to se-vere asthma // Allergy. 2007; 62: 1182–1188.
21. Papi A., Paggiaro P. L., Nicolini G. et al. Bеclomethasone/formoterol versus budesonide /formoterol combination therapy in asthma // Eur Respir J. 2007; 29: 682–689.
22. Lanier B., Bridges T., Kulus M. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma // J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 1210–1216.
23. Tian X, Chen J. Rolipram, a phosphodiesterase 4 inhibitor, prevented cancellous and cortical bone loss by inhibiting endosteal bone resorption and maintaining the elevated periosteal bone formation in adult ovariectomized rats // J Asthma. 2008; 45: 519–522.
24. Liberman U. Long-term safety of bisphosphonate therapy for osteoporosis: a review of the evidence // Drugs Aging. 2006; 23: 289–298.
25. Isik A., Uras I., Uyar M. et al. Alendronate-induced asthma // Ann Pharmacother. 2009; 43: 547–548.
26. Campbell I., Douglas J., Francis R. et al. Five year study of etidronate and/or calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids // Thorax. 2004; 59: 761–768.
27. Reid I., Wattie D., Evans M., Stapleton J. Testosterone therapy in glucocorticoid-treated men // Arch Intern Med. 1996; 156: 1173–1177.
28. McDonald C., Zebaze R., Seeman E. Calcitriol does not prevent bone loss in patients with asthma receiving corticosteroid therapy: a double-blind placebo-controlled trial//Osteoporos Int. 2006;17:1546–1551.
29. Epstein S. The problem of low levels of vitamin D and osteoporosis: use of combination therapy with alendronic acid and colecalciferol (vitamin D3) // Drugs Aging. 2006; 23: 617–625.
30. Xystrakis E. Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients // J. Clin. Invest. 2006; 116: 146–155.
31. Curtis J. R, Saag K. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. 2007, Mar; 5 (1): 14–21.
32. Верткин А. Л., Наумов А. В., Максименкова Е. В. и др. Распространенность факторов риска и клинических маркеров остеопороза в клинике внутренних болезней//Лечащий Врач. 2006, № 2, с. 69–72.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор

РУДН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: dalim@mail.ru