Развитие анемии при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей

Анемии являются довольно частым вторичным синдромом при гастроэнтерологических заболеваниях. Основными видами анемий, выявляемых у гастроэнтерологических больных, являются: железодефицитная анемия (ЖДА), анемия хронических заболеваний (АХЗ), гемолитическая анемия, В₁₂- и фолиеводефицитная анемия, гипо-, апластические анемии.

ЖДА — наиболее частая форма анемий в гастроэнтерологии, и причиной ее развития являются кровотечения, нарушения всасывания железа, диетические ограничения. Второй по распространенности после ЖДА в детской гастроэнтерологии является АХЗ, которая отличается достаточными запасами железа в организме, но снижением насыщения им трансферрина, сниженным или нормальным уровнем сывороточного железа. Причина развития АХЗ заключается в действии провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1-альфа и интерлейкина 1-бета, фактора некроза опухоли альфа, гамма-интерферона и др.).

Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), прежде всего, неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), часто сопровождаются развитием анемии. Частота анемии при ВЗК, по данным литературы, достаточно вариабельна и колеблется от 6% до 74% [17]. В большинстве исследований это значение составляет 35–50% [9, 12, 13, 19, 25, 27]. С несколько большей частотой анемия выявляется у больных НЯК. Так, S.?Schreiber и соавт. [26] сообщили о наличии анемии у 25% больных с БК и 37% больных с НЯК.

В развитии анемии при ВЗК всегда играют роль несколько механизмов. Условно можно выделить следующие группы причин возникновения анемии при ВЗК [2, 4, 7, 13, 17, 18, 20]:

1. Нарушение всасывания. Нарушения всасывания различных нутриентов встречаются и при НЯК, и при БК, однако наибольшей выраженности они достигают у больных с БК при вовлечении в процесс тощей и подвздошной кишки или резекции последней. С позиции развития анемии особое значение имеет нарушение всасывания железа (железодефицитная анемия), фолиевой кислоты, витамина В₁₂ (В₁₂-фолиеводефицитная анемия), нарушение всасывания белков с развитием белково-энергетической недостаточности, которая может приводить к гипотрансферринемии, нарушению транспорта железа и адекватного эритропоэза.
2. Хроническая кровопотеря. Хроническая кровопотеря является наиболее частым состоянием при ВЗК, причем степень ее может варьировать, достигая порой значительных масштабов, особенно при НЯК, результатом чего является развитие железодефицитной постгеморрагической анемии.
3. Анемия хронических заболеваний (АХЗ). АХЗ развивается вследствие длительного повышения уровня провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, интерлейкины 1, 6, 10, гамма-интерферон, что приводит как к нарушению метаболизма железа, так и к угнетению костно-мозгового кроветворения.
4. Воздействие лекарственных препаратов. Многие препараты, применяемые при лечении ВЗК, такие как сульфасалазин, месалазин, азатиоприн, меркаптопурин, оказывают выраженное угнетающее действие на эритропоэз, приводя к развитию гипорегенераторной анемии.
5. Гемолитическая анемия. Данный вид анемии описан в основном при НЯК и обусловлен аутоиммунными механизмами.
6. Миелодиспластический синдром и аплазия. Эти нарушения регистрируются в основном у пациентов с ВЗК старше 60 лет.
7. Наследственные гемолитические анемии. Некоторыми исследователями описано сочетание ВЗК с наследственными гемолитическими анемиями, обусловленными дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. Однако на сегодняшний день не установлено достоверной генетической связи между этими заболеваниями.

Наиболее часто у больных ВЗК комбинируются АХЗ и железодефицитная анемия [1, 4, 17, 18], однако роль других факторов тоже велика и выраженность анемии может усиливаться вследствие повторных эпизодов кровотечения, дефицита витаминов и нутриентов, влияния лекарственных препаратов.

Анемия хронических заболеваний была впервые описана Maxwell Wintrobe и George Cartwright в 1949 году. Основными критериями ее диагностики являются снижение уровня сывороточного железа и насыщения трансферрина железом при сохранных запасах железа в ретикулоэндотелиальной ткани (нормальный уровень ферритина).

Успехи в расшифровке основных механизмов АХЗ привели к повышенному вниманию к этому виду анемии, в том числе и в педиатрии. Установлено, что на долю АХЗ приходится около 10–20% всех анемий.

На сегодняшний день главным звеном в патогенезе АХЗ считается гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Они приводят к угнетению синтеза эритропоэтина и значительно снижают его эффекты, направленные на усиление пролиферации и созревания эритроидных предшественников [1–4, 13].

Нарушение метаболизма железа при АХЗ во многом опосредовано экспрессией гепсидина. Гепсидин — это белок острой фазы воспаления, который синтезируется печенью в ответ на воздействие липополисахаридов бактерий и интерлейкина 6. Гепсидин снижает всасывание железа в двенадцатиперстной кишке, блокирует высвобождение железа из макрофагов и снижает способность красного костного мозга его усваивать. Недостаточное поступление железа в эритроидные клетки приводит к нарушению их созревания и снижению синтеза гема [3, 14].

Участие провоспалительных цитокинов в генезе АХЗ при ВЗК обусловлено как прямым их ингибирующим действием (в первую очередь, гамма-интерферона) на созревание эритроидных клеток и усилением процессов апоптоза, так и опосредованными эффектами: подавлением синтеза эритропоэтина, снижением чувствительности к нему эритроидных клеток, активацией синтеза гепсидина и нарушением утилизации железа, а также усилением свободно-радикальных реакций [5, 10, 14].

В течение последних двадцати лет в отделении гастроэнтерологии Российской детской клинической больницы (РДКБ) наблюдалось 155 пациентов с НЯК и 61 пациент с БК. Анемия выявлялась у 35% детей с НЯК и имела железодефицитный характер, обусловленный преимущественно хронической кровопотерей. В 69% случаев анемия была легкой степени, в 27% — среднетяжелой, а в 4% — тяжелой. Тяжесть анемии в значительной степени зависела от обширности поражения толстой кишки и выраженности язвенного процесса.

Снижение уровня гемоглобина (110 г/л ≤ Hb < 120 г/л) определялось у 9% детей с НЯК, а снижение уровня сывороточного железа при нормальных показателях гемоглобина — у 12%. Суммарно железодефицитное состояние, включая и развившуюся ЖДА, наблюдалось у 56% детей с НЯК.

Среди детей с БК анемия выявлялась у 33%. Из них в 93% случаев она была легкой, в 7% — средней степени тяжести. Детей с тяжелой анемией не было. Анемия при БК была преимущественно железодефицитной, однако хронические кровопотери в этой группе больных были менее выражены и значимы, тогда как активность иммунного воспаления и уровень провоспалительных цитокинов были значительно выше, чем у больных с НЯК (особенно интерлейкина 1-бета и фактора некроза опухоли альфа). У некоторых больных отмечалось поражение как толстой, так и тонкой кишки, что приводило к нарушению процессов всасывания.

Снижение уровня гемоглобина (110 г/л ≤ Hb < 120 г/л) наблюдалось у 5% детей с БК, а падение показателей сывороточного железа при нормальных значениях гемоглобина — у 15%. Суммарно железодефицитное состояние, включая и развившуюся ЖДА, имелось у 53% детей с БК.

По нашим данным, в период обострения отмечалось достоверное повышение уровня интерлейкина 1-альфа у 85% детей с НЯК и у 71% детей с БК (505,1 ± 77,92 и 345,93 ± 72,37 пг/мл соответственно, при норме 107,2 ± 11,59). Тогда как в период ремиссии наблюдалось снижение этих показателей с тенденцией к нормализации: повышение уровня интерлейкина 1-альфа отмечалось у 63% детей с НЯК и у 50% детей с БК, что составило 305,1 ± 86,73 и 170,2 ± 48,91 пг/мл соответственно.

Несколько иная картина наблюдалась в отношении интерлейкина 1-бета. Его уровень был повышен у 66% больных с НЯК (58,2 ± 10,92 пг/мл при норме 32,0 ± 3,7 пг/мл) и у 85,7% больных с БК (141,37 ± 60,62 пг/мл). В период ремиссии уровень интерлейкина 1-бета оставался повышенным у 58% больных с НЯК (45,66 ± 8,14), а у пациентов с БК наблюдались нормальные его значения (10,21 ± 7,68).

Степень выраженности анемии у больных с НЯК коррелировала с уровнем интерлейкина 1-альфа (R = 0,53) и интерлейкина 1-бета (R = 0,59). В большей степени эта корреляция была выражена у больных с БК: для интерлейкина 1-альфа R = 0,64, для интерлейкина 1-бета R = 0,81.

Известно, что интерлейкин 1-бета является наиболее чувствительным маркером воспаления. Он оказывает значительное влияние на эритропоэз в красном костном мозге. Наши данные позволяют предположить более существенный вклад АХЗ в развитие анемии у пациентов с БК, по сравнению с пациентами с НЯК.

Синдром мальабсорбции

Анемия является наиболее частым спутником заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, и, в первую очередь, целиакии. По данным литературы, анемия при целиакии наблюдается у 40% детей [24]. Причиной ее развития, прежде всего, является выраженное нарушение кишечного всасывания, в том числе железа, фолиевой кислоты, витамина В12, аминокислот и других нутриентов, необходимых для полноценного эритропоэза. Однако в наибольшей степени страдает всасывание железа, что определяет преимущественно железодефицитный характер анемии при целиакии. С другой стороны, скрытая целиакия при ЖДА неясного происхождения определяется в 2,8% случаев [22].

При экссудативной энтеропатии, обусловленной пороками развития лимфатических сосудов кишечника, анемия также имеет преимущественно железодефицитный характер, однако причиной ее является прежде всего потеря с лимфой сывороточного железа и плазменных белков-переносчиков (трансферрин).

Среди 218 детей с целиакией, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ), ЖДА выявлялась в 68% случаев. Из них легкая анемия была у 82% больных, среднетяжелая — у 12%, тяжелая — у 6%. Признаков явных и скрытых кровотечений не обнаружено.

Тяжесть анемии в определенной степени коррелировала со степенью гипотрофии и активностью заболевания. Так, ЖДА имела место у всех детей с гипотрофией III степени. При этом она носила тяжелый и среднетяжелый характер, тогда как при меньшей выраженности гипотрофии чаще наблюдалась легкая анемия.

Снижение уровня гемоглобина (110 г/л ≤ Hb < 120 г/л) определялось у 7% детей с целиакией, а снижение уровня сывороточного железа при нормальных показателях гемоглобина — у 18%. Таким образом, суммарно железодефицитное состояние, включая и развившуюся ЖДА, наблюдалось у 93% детей с целиакией.

Помимо этого, у 1,5% детей с целиакией анемия была мегалобластной гиперхромной, что, по-видимому, связано с преимущественным нарушением всасывания фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

Дифференциальный диагноз анемии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Диагноз собственно анемии при заболеваниях ЖКТ ставится на основании клинической картины, лабораторных признаков анемии и, как правило, не вызывает трудностей. Основной проблемой может быть дифференцирование ЖДА и АХЗ, что иногда невозможно из-за комбинирования этих видов анемий. Для ЖДА характерна гипохромная (ЦП < 0,85) анемия различной степени тяжести, снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците, повышение числа ретикулоцитов, микроцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов (в мазке периферической крови); уменьшение количества сидеробластов в пунктате костного мозга; уменьшение содержания железа в сыворотке крови (< 12,5 мкмоль/л); повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) более 85 мкмоль/л (показатель «голодания»); повышение уровня трансферрина в сыворотке крови, при снижении его насыщения железом (менее 15%); снижение уровня ферритина в сыворотке (< 15 мкг/л).

Для АХЗ характерно, как правило, умеренное снижение гемоглобина (95–80 г/л), нормоцитоз, нормо- или умеренная гипохромия эритроцитов, снижение количества ретикулоцитов. Снижение уровня сывороточного железа и насыщения им трансферина отмечаются при обеих анемиях, однако причина этого различна. Если при ЖДА эти изменения связаны с абсолютным дефицитом железа, то при АХЗ запасы железа достаточны, однако они не могут быть утилизированы из ретикулоэндотелиальной системы (ретикулоэндотелиальный блок).

Показателем состояния депо железа является уровень сывороточного ферритина, который при АХЗ имеет нормальные или повышенные значения, тогда как при ЖДА он всегда снижен (менее 15 нг/мг). Однако при сочетании железодефицита и АХЗ у больных ВЗК значимость этого показателя невелика. Например, при БК у пациентов с анемией в большинстве случаев выявляется снижение уровня сывороточного ферритина в два раза и больше, по сравнению с пациентами без анемии [17].

На сегодняшний день наиболее достоверным критерием разграничения этих двух форм анемии является определение уровня растворимых рецепторов к трансферрину в крови. При ЖДА их уровень значительно повышается из-за железодефицитного эритропоэза, тогда как при АХЗ снижается вследствие подавления их синтеза провоспалительными цитокинами.

Установление генеза анемии при заболеваниях ЖКТ имеет принципиальное значение, т. к. позволяет определить адекватные пути ее коррекции. Многочисленные исследования показывают, что коррекция анемии при заболеваниях ЖКТ способствует улучшению регенераторных процессов за счет нормальной оксигенации тканей, уменьшает тяжесть проявления заболевания и улучшает его исход, снижает частоту госпитализаций, повышает качество жизни пациента. Особенное значение в детском возрасте имеет улучшение когнитивных (познавательных) функций, нормализация работы центральной нервной системы и психоэмоциональной сферы ребенка [1, 20, 25].

Принципы коррекции анемии у детей с гастроэнтерологической патологией

Достижение успеха в лечении анемии у детей с патологией ЖКТ невозможно без терапии основного заболевания, вследствие которого она возникла. Особенное значение это имеет при ВЗК, т.?к. тяжесть анемии напрямую коррелирует со степенью активности заболевания, таким образом, успешное лечение основного заболевания является и лечением анемии [6, 17].

Лечение основного заболевания включает:

1. устранение, по возможности, этиологического фактора;
2. снижение активности патологического процесса;
3. нормализацию моторики ЖКТ, процессов переваривания, всасывания и др.

Помимо снижения активности основного заболевания в большинстве случаев необходима коррекция самой анемии. В случаях тяжелых анемий, особенно вследствие кровопотери, речь может идти о трансфузиях донорской крови. Но этот метод позволяет лишь временно улучшить ситуацию, к тому же он чреват развитием некоторых осложнений (риск инфицирования, сенсибилизация, перегрузка железом, гемосидероз тканей и пр.). Поэтому гемотрансфузии применяются редко и не могут быть базисным методом коррекции анемии.

Коррекция анемии при заболеваниях ЖКТ, в силу ее преимущественно железодефицитного характера, должна включать назначение препаратов железа. Эффективность назначения препаратов железа неоднозначна и во многом зависит от генеза анемии, выбора препарата и способа его введения.

Применение пероральных препаратов железа не всегда эффективно. Во-первых, максимальная адсорбционная способность кишечника по всасыванию железа не превышает 2 мг в сутки, в среднем же составляет 1 мг, чего явно не достаточно для эффективной коррекции анемии. Во-вторых, при многих заболеваниях ЖКТ даже эти количества железа не поступают из полости кишечника из-за нарушения процессов всасывания. И, наконец, пероральные препараты железа вызывают или усугубляют воспалительные процессы в слизистой оболочке кишечника, способствуют развитию свободнорадикальных реакций вплоть до оксидативного стресса, обладают канцерогенным действием по отношению к толстой кишке. В наибольшей степени эти осложнения наблюдаются при применении двухвалентных солей железа (сульфат железа и др.) и в более чем 20% случаев являются основанием для прекращения терапии. Гидроксидполимальтозные соединения трехвалентного железа (Мальтофер и др.) не вызывают подобных осложнений и с точки зрения безопасности могут применяться, однако эффективность их ограничена. В ряде исследований показано, что назначение пероральных препаратов железа при ВЗК приводит к некоторому повышению уровня гемоглобина, иногда вплоть до его нормализации, однако при этом не происходит накопления железа, т. е. уровень ферритина остается низким, происходит лишь частичное и временное восполнение дефицита железа.

Энтеральные препараты железа показаны больным с гастроэнтерологической патологией для коррекции дефицита железа и лечения легкой и среднетяжелой ЖДА при отсутствии кровотечений в верхних отделах ЖКТ и выраженных нарушений кишечного всасывания. Однако назначение пероральных препаратов детям с гастроэнтерологической патологией требует соблюдения некоторых условий: препараты железа должны быть безопасны и не вызывать токсических и оксидативных реакций, в том числе и за счет неконтролируемого всасывания; не оказывать раздражающего действия на слизистые оболочки ЖКТ; обладать высокой биодоступностью и хорошо всасываться. Оптимальным является применение гидроксидполимальтозных соединений трехвалентного железа (Мальтофер), которые отвечают всем предъявляемым требованиям.

Большим преимуществом обладают внутривенные препараты железа — сахарат железа (Венофер), которые лишены вышеназванных побочных эффектов, не зависят от всасывания и способны быстро и эффективно восполнить дефицит железа и его запасы (возрастание уровня трансферрина).

Однако применение препаратов железа будет эффективным лишь при преобладающем железодефицитном характере анемии. Во многих же случаях, особенно при ВЗК, основой анемии является АХЗ, при которой нет истинного дефицита железа: запасы его в ретикулоэндотелиальной ткани достаточны, а иногда избыточны, тогда как его высвобождение из депо и способность утилизировать эритроидными предшественниками красного костного мозга нарушена. Назначение препаратов железа в этом случае не только не приводит к значимой и стойкой коррекции анемии, но и чревато перегрузкой железом с развитием гемосидероза.

Наиболее эффективным и патогенетически обоснованным для коррекции анемии хронических заболеваний является назначение эритропоэтина. Введение эритропоэтина компенсирует его недостаточную эндогенную продукцию, способно преодолеть низкую чувствительность клеток красного костного мозга к эритропоэтину. Помимо этого эритропоэтин обладает блокирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов и передачу цитокинового сигнала внутрь ядра клеток-мишеней, способствует высвобождению железа из ретикулоэндотелиальной системы, усвоению его клетками красного костного мозга и биосинтезу гема. Более того, лечение эритропоэтином за счет подавления провоспалительных цитокинов снижает активность основного заболевания [11, 15, 16, 23].

Назначение эритропоэтина больным неизбежно приводит к высокому потреблению железа эритроидными предшественниками и быстрому истощению его запасов в организме. Результатом этого является железодефицитный эритропоэз. Поэтому параллельно с эритропоэтином обязательно назначение внутривенных препаратов железа, которое тем более показано больным со смешанным генезом анемии, т.?е. АХЗ и ЖДА. Применение эритропоэтина в сочетании с препаратами железа приводит к более быстрому достижению нормальных показателей гемоглобина [11].

Литература

1. Анемия при воспалительных заболеваниях кишечника. В кн. Анемия — скрытая эпидемия / Пер. с англ. М.: МегаПро, 2004, с. 57–59.
2. Гликман Р.?М. Воспалительные болезни кишечника: язвенный колит и болезнь Крона / Внутренние болезни (под ред. Т.?Р.?Харрисона и д��.) Пер. с англ. М.: Медицина. 1996. Т. 7. С. 113–136.
3. Козловская Л.?В., Рамеев В.?В., Саркисова И.?А. Патогенез и клиническое значение анемии хронических заболеваний // Анемия. 2005. № 4. С. 4–10.
4. Малкоч А.?В., Бельмер С.?В., Анастасевич Н.?А. и др. Анемии в детской гастроэнтерологии // Анемия. 2006. № 1–2. С. 59–63.
5. Andrews N.?C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J.?Clin. Invest., 2004; 113: 1251–1253.
6. Best W.?R. et al. Development of a Crohn’s disease activity index. National Cooperative Crohn’s Disease Study // Gastroenterology, 1976; 70: 439–444.
7. Beeken W.?L. Absorptive defects in young people with regional enteritis // Pediatrics. 1973; 52: 69–74.
8. Blanchard J.?F., Bernstein C.?N., Wajda A., Rawsthorne P. Small-area variations and sociodemographic correlates for the incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis // Am. J.?Epidemiol. 2001. 154: 328–335.
9. Burbige E.?J., Huang S.?H., Bayless T.?M. Clinical manifestation of Crohn’s disease in children and adolescents // Peditrics. 1975; 55: 866–690.
10. Denz H., Huber P., Landmann R. et al. Association between the activation of macrophages, chenges of iron metabolism and the degree of anemia in patients with malignant disorders // Eur. J.?Haematol., 1992; 48: 244–248.
11. Dohil R., Hassall E., Wadsworth L.?D. et al. Recombinant human erythropoietin for treatment of anemia of chronic disease in children Crohn’s disease // J Pediatr. 1998; 132: 155–159.
12. Dyer N.?H., Child J.?A., Mollin D.?L. et al. Anaemia in Crohn’s disease // Q J Med. 1972; 41: 419–436.
13. Friedman S., Blumberg R.?S. et al. Inflammatory bowel diseases. In: Braunwald E., Fauci A.?S., Kasper D.?S. et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15 th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 1679–1692.
14. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation // Blood, 2003; 102: 783–788.
15. Gasche С., Dejaco C., Reinisch et al. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin // Digestion. 1999; 132: 155–159.
16. Gasche С., Dejaco C., Waldhoer T. et al. Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease: a randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 782–787.
17. Gasche C., Kulnigg S. Intravenosus Iron in Inflammatory Bowel Disease // Seminars in Hematology. 2006, Vol. 43, № 4, Suppl 6, S18–S22.
18. Gasche С., Reinisch W., Lochs H. et al. Anemia in Crohn’s disease: importance of inadequate erythropoietin production and iron deficiency // Dig Dis Sci. 1994; 39: 1930–1934.
19. Harries A.?D., Fitzsimons E., Dew M.?J. et al. Association between iron deficiency anemia and mid-arm circumference in Crohn’s disease //
    Hum Nutr Clin Nutr. 1984; 38: 47–53.
20. Horina J.?H., Petritsch W.?Schmid C.?R. et al. Treatment anemia in inflammatory bowel diseases with recombinant human erythropoietin: results in three patients // Gastroenterology.1997; 126: 1828–1831.
21. Hugot J.?P., Zouali H., Lesage S. et al. Etiology of the inflammatory bowel diseases // Int J Colorectal Dis. 1999; 14: 2–9.
22. Karnam U.?S., Felder L.?R., Raskin J.?B. Prevalence of occult celiac disease in patients with iron-deficiency anemia: a prospective study // South Med J. 2004; 97 (1): 30–34.
23. Kulnigg S., Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn’s disease // Aliment Pharmacol Ther. 2006, 24, p. 1507–1523.
24. Rashid M., Cranney A., Zarkadas M. et al. Celiac disease: evaluation of the diagnosis and dietary compliance in Canadian children // Pediatrics. 2005; 116 (6): 754–759.
25. Revel-Vilk S., Tamary H., Broide E. et al. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease // Eur J Pediatr. 2000; 159: 585–589.
26. Schreiber S., Howaldt S., Schnoor M. et al. Recombinant erythropoietin for treatment of anemia in inflammatory bowel diseases // N.?Engl. J.?Med. 1996; 334: 619–623.
27. Walker A.?M., Szneke P., Bianchi L.?A. et al. 5-Aminosalicylates, sulfasalazine, steroid use, and complications in patients with ulcerative colitis // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 816–820

А. В. Малкоч*, кандидат медицинских наук
С. В. Бельмер*, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Анастасевич*
Е. В. Семенова*
Л. М. Карпина**
Н. Е. Щиголева**
И. А. Матина**
А. П. Пономарева**

*РГМУ, **Российская детская клиническая больница, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: malkoch@mail.ru