Хеликобактерная инфекция у детей: проблема, анализ обобщенных данных

Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта чрезвычайно распространены в современном мире. По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований за последнее десятилетие их показатель вырос на 37% и колеблется от 100 до 550 на 1000 детей [20]. В детской популяции в структуре этих заболеваний хронический гастродуоденит имеет стабильно высокий уровень — в пределах от 153 до 235‰.

Анализ клинико-анамнестических данных больных, проживающих на территории Московской области, позволил выявить кардинальные особенности клинической симптоматики хронического гастродуоденита у детей [20]. К ним относились: преобладание тяжелых вариантов болезни с частыми, затяжными обострениями и выраженной сезонной зависимостью их возникновения, с отчетливым нарастанием распространенности заболевания у девочек, в раннем и дошкольном возрасте.

Используемая современная методология количественной оценки факторов риска (относительный, атрибутивный риск) дала возможность авторам доказать, что хронический гастродуоденит развивается под влиянием комплекса экопатологических, биологических и социальных факторов, что подтверждает актуальность разработки специальной программы медико-экологической реабилитации [20].

Несмотря на интенсивный научный поиск и значительный прогресс в области эпидемиологии, морфологии, иммунологии, микробиологии и других специальностей, единая патогенетическая концепция гастродуоденита не разработана. Однако проясняется патофизиологическая сложность заболевания. Не вызывает сомнения, что факт признания Нelicobacter pylori этиологическим агентом большинства гастродуоденальных заболеваний и разработка эффективных схем антибактериального уничтожения возбудителя является важнейшим достижением в современной клинической гастроэнтерологии. Практический опыт подтвердил, что морфологические изменения, возникающие в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, подвергаются обратному развитию в случае своевременно проведенной эрадикации Н. pylori [1, 2, 9].

Наиболее убедительно доказана роль Н. pylori в этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Риск ее развития в течение жизни у инфицированных людей варьирует от 3% в США до 25% в Японии [4]. Эрадикация

H. pylori — это утвержденный способ первоначальной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, в проспективном продолжительном исследовании, включающем около 400 пациентов с язвенными кровотечениями, было установлено, что их рецидивы после эрадикации H. pylori не развиваются. Если эрадикация была эффективной, то назначение поддерживающей антисекреторной терапии не является обязательным [18].

На основании недавно полученных данных считают, что хеликобактерная инфекция повышает риск развития рака желудка [5, 6]. Кроме того, хеликобактерная инфекция повышает риск развития MALT лимфомы желудка. Эрадикационная терапия в настоящее время является стандартным подходом к лечению больных с I стадией опухоли и вызывает ремиссию примерно у 70% больных [5].

Накапливаются данные, демонстрирующие ассоциацию между хеликобактерной инфекцией и идиопатической тромбоцитопенией. Частота хеликобактериоза у больных с идиопатической тромбоцитопенией составляет 58%. Проведенное метааналитическое сравнение, включающее 16 исследований с проспективным когортным дизайном и одно рандомизированное исследование, показало строгую корреляцию между эрадикацией H. pylori и увеличением числа тромбоцитов [17]. Эрадикационная терапия позволяет добиться полного или частичного восстановления числа тромбоцитов примерно в половине случаев. Причиной этого факта может быть сходство антигенов тромбоцитов и

H. pylori. Нельзя исключить, что H. pylori-инфекция может способствовать развитию железодефицитной и мегалобластной анемии. Недавно в клиническом исследовании было продемонстрировано нарушение всасывания железа у инфицированных пациентов и его восстановление после эрадикации микроорганизма [7].

Многие детали процесса колонизации слизистой оболочки Н. pylori до конца не изучены, однако механизмы его схематично можно представить следующим образом: хемотаксис по направлению к слизистой оболочке желудка — проникновение бактерии в слизь — адгезия к рецепторам слизи и слоям, связанным с ней, — адгезия к эпителиальным клеткам — размножение ассоциированных со слизистой оболочкой бактерий.

Н. pylori, длительно персистируя в слизистой оболочке желудка, вызывает ряд патохимических изменений и постоянную антигенную стимуляцию. Антигенспецифические и антигеннеспецифические реакции иммунной системы при инфицировании Н. рylori могут контролировать развитие инфекции, но могут также быть причастны к развитию повреждения слизистой оболочки желудка. В этой ситуации происходит реорганизация цитоскелета эпителиоцитов и ряд других изменений: эпителиальные клетки отвечают на это продукцией цитокинов — интерлейкина-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины также приводят к миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов, развивается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги секретируют гамма-интерферон и фактор некроза опухоли. Последние сенситизируют рецепторы лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что в свою очередь привлекает в слизистую оболочку новую волну клеток, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. Каталаза и супероксиддисмутаза, продуцируемые

Н. рylori, нейтрализуют фагоциты, позволяют микробу избежать фагоцитоза и способствуют гибели полиморфноядерных лейкоцитов. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают повреждающее действие на эпителиоциты желудка. Создаваемый порочный круг влияет на структуру эпителия и формирует хронический патологический процесс в слизистой оболочке, что в дальнейшем приводит к нарушению нормальной физиологической регенерации железистого эпителия. Доказано, что микроорганизм обусловливает дисрегенераторные процессы: влияет на пролиферацию и на апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. По современным представлениям, классический антрум-гастрит с мононуклеарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки желудка является следствием взаимодействия грамотрицательных бактерий с организмом хозяина. На сегодняшний день утверждается точка зрения, согласно которой характер воспалительного ответа, его интенсивность и опосредованные им отдаленные эффекты (атрофия, гипохлоргидрия, развитие дистального рака желудка) определяются генотипом хозяина. Установлено, что худший прогноз можно ожидать у гомозигот IL-1В-31 Т/Т.

Рассматривая механизмы развития патофизиологических реакций при возникновении ассоциированных с Н. рylori заболеваний, необходимо оценить роль и место пилорического хеликобактера в целостной симбионтной эндоэкосистеме организма. На безусловную значимость состояния микробной экологии пищеварительного тракта для колонизации желудка

Н. рylori и развития связанного с этими бактериями патологического процесса указывают наблюдения японских исследователей, показавших, что оральное инфицирование безмикробных крыс Н. рylori никогда не сопровождалось колонизацией слизистой оболочки желудка животных и возникновением у них гистологических изменений. Демонстративными являются собственные данные (2001), согласно которым в изучаемом микробиотопе — толстой кишке отмечалось снижение и изменение свойств индигенной микрофлоры, модификация общей микробной обсемененности и появление условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвиг микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий (являющихся более стойкими к антибактериальному действию окружающей среды и проявляющих более выраженную, по сравнению с грамположительными, склонность к паразитизму). В микробиоте толстой кишки частота низких титров бифидобактерий (71,4%) преобладала над показателями численности популяции лактобактерий (55,2%), больше высевалось клебсиелл и грибов рода Candida. Полученные результаты нарушения микробной колонизации исследуемого микробиотопа дали нам основание отнести дисбактериоз к биомаркерам снижения общей колонизационной резистентности пищеварительного тракта.

Хеликобактериоз является наиболее распространенной хронической бактериальной инфекцией у человека и имеет как этнографическую (характеризующую расу), так и социально-экономическую детерминацию. На сегодняшний день доказано, что инфицирование

Н. pylori в различных регионах России имеет весьма широкий диапазон вариации и составляет от 72% до 95%. Результаты современных эпидемиологических исследований в Сибири свидетельствуют о том, что заражение Н. pylori начинается в раннем детском возрасте, достигая 33,3% к 10 годам и 56,3% — к 17-летнему возрасту, что полностью согласуется с данными, полученными в других территориях России и странах ближнего зарубежья: в Санкт-Петербурге 48% обследованных в возрасте 15–19 лет были инфицированы, в Эстонии 60% детей в возрасте 15 лет оказались серопозитивными. Обращает на себя внимание и тот факт, что частота выявления Н. pylori среди российских подростков существенно выше, чем в развитых странах. Например, доля серопозитивных детей в возрасте 10–15 лет варьировалась от 6,6% в Новой Зеландии, 11% в Великобритании, 13,4% в Италии, 16,1% в Швеции, до 17,9% в США. Что касается развивающихся стран, то инфекция Н. pylori встречается в Албании у 96%, Индии — 84%, Китае — 67%, Чехии — 63%, Мексике — 55,3% подростков. Используемая современная методология комплексной оценки факторов риска дала возможность определить ассоциацию Н. pylori с социально-экономическими условиями, прежде всего — с проживанием в неблагоустроенном жилье, низким уровнем образования и физическим трудом родителей, низким качеством питания. Безусловно, для повседневной практики важен установленный факт, что основным источником заражения служат непосредственные контакты детей с инфицированными лицами, и, как свидетельствуют исследования, проведенные в последние годы, этим источником обычно являются члены семей.

Есть данные о том, что заражение детей происходит от своих родителей. С помощью серологических исследований Н. pylori, проведенных среди населения Туркменистана (2003), установлено, что сразу после рождения у значительной части детей (49%) имелись антитела к Н. pylori, к году — их доля снижалась почти в 2 раза (26%), а затем постепенно увеличивалась в каждой возрастной группе: к 5 годам — 46%, к 10 годам — 53%, к 14 — 82%.

При изучении распространенности Н. pylori-ассоциированных болезней в детском возрасте установлена зависимость инфицирования от давности хронического гастрита, например, у больных с кратким анамнезом заболевания Н. pylori выявляется в 15% случаев, тогда как при продолжительности болезни более 5 лет возбудитель обнаруживается в 70%. Исследования, проведенные в Китае, США, Финляндии, показали, что ежегодное увеличение заболеваемости Н. pylori-ассоциированных гастритов составляет приблизительно 1%.

Поперечные клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в России на территориях с разным уровнем антропогенного загрязнения, также подтверждают высокую распространенность Н. pylori-позитивного хронического антрального гастрита у детей, однако этот показатель чрезвычайно разнообразен и составляет от 53% до 90%.

Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что инфекция Н. pylori является причиной всех наиболее тяжелых форм гастродуоденальной патологии у детей. Наиболее часто

Н. pylori обнаруживается при эрозивном (86%) и гипертрофическом (82%) гастритах, несколько реже при других формах гастрита: субатрофическом (60%), атрофическом (58%) и поверхностном (49%). При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Н. pylori выделяют чаще (91–100%), чем при язвенной болезни желудка (70–100%).

Таким образом, инфекция Н. pylori имеет глобальное значение и широко распространена среди детской популяции во всем мире. Большинство исследователей соглашается с тем, что Н. pylori-инфекция обычно приобретается в детском возрасте.

Существенный прогресс был достигнут в разработках схем лечения инфекции Н. рylori, ряд из которых является общепризнанным и рекомендуется на национальном и европейском уровнях. При назначении терапии мы руководствуемся международными рекомендациями по лечению Н. pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии (Маастрихт-3, 2006), согласно которым общий курс лечения должен быть увеличен до 10 или 14 дней. Тем не менее, применение 7-дневных схем возможно и показано при доказанной их эффективности в конкретном регионе. В Московской области в течение последних 15 лет антихеликобактерная тройная семидневная терапия (Де-Нол + Амоксициллин + Фуразолидон), имеющая 86% эффективности, остается одной из наиболее широко использующихся в практике врача-педиатра.

Как было указано выше, инфекция Н. рylori

, воздействуя на организм, приводит к нарушению баланса микрофлоры толстой кишки, который усугубляется после перорального приема антибиотиков. Полученные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что после антихеликобактерной терапии у всех больных наблюдается нарушение микробиоценоза кишечника, а клинические признаки дисбактериоза выявляются у 45,5% больных. Так, по нашим данным, при исследовании кала на дисбактериоз у больных с Н. pylori-ассоциированным гастритом, получающих комбинированную терапию, отмечался дефицит нормальной микрофлоры толстой кишки, сочетающийся с ростом условно-патогенных микроорганизмов, в том числе грибов рода Candida [19]. Последнее исследование, проведенное Е. В. Каннер [3], подтвердило положение о том, что обострение хронического гастродуоденита, ассоциированного с Н. pylori-инфекцией, сопровождается грубыми нарушениями в составе нормофлоры толстой кишки у детей. При изучении метаболитного статуса копрофильтратов установлено снижение относительного содержания уксусной кислоты, повышение доли пропионовой и масляной, изменение анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленных кислот. Было установлено, что проведение стандартной антихеликобактерной терапии усугубляет микроэкологический дисбаланс в кишечнике у 57,1% больных. Очень важный практический аспект работы касается целесообразности профилактического назначения пре- и пробиотиков, энтеросорбентов с доказанным цитомукопротективным эффектом с первых дней начала эрадикационной антихеликобактерной терапии, что снижает риск развития антибиотико-ассоциированной диареи в 10 раз [3].

Многие вопросы относительно того, нужно ли детям назначать пробиотики на фоне антибиотикотерапии, остаются без ответа. Результаты проведенного метаанализа свидетельствуют об умеренных преимуществах приема отдельного пробиотического штамма, например, Saccharomyces boulardii, или Lactobacillus GG, или комбинации пробиотиков (например, Bifidobaterium lactis и Streptococcus thermophilus) для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи [10, 11, 12]. В настоящее время нет объективных данных об эффективности назначения других пробиотических штаммов детям.

Saccharomyces boulardii — непатогенные пробиотические дрожжевые грибы, изначально изолированные из плодов личи, произрастающего в Индонезии, и впервые примененные для лечения диареи во Франции в начале 1950 гг. Лиофилизированная форма находит широкое клиническое применение в Европе, Азии, Африке, Центральной и Южной Америке. Доклинические и экспериментальные исследования продемонстрировали противовоспалительную, антибактериальную, ферментативную, метаболическую и антитоксическую активность препарата. Saccharomyces boulardii обладают естественной резистентностью к антибиотикам и кислотности желудочного сока, что очень важно. Эффективность Saccharomyces boulardii обусловлена прямым блокирующим действием на рост патогенных штаммов. Секретируя протеазу (54 кДа), пробиотик нейтрализует определенные бактериальные токсины, другие ферментные действия осуществляются выделением полиаминов, в результате чего увеличивается количество дисахаридов (лактазы, сахарозы, мальтазы, аминопептидазы), вырабатываемых щеточной каемкой микроворсинок. Увеличение секреции полиаминов стимулирует созревание энтероцитов и способствует достижению максимальной абсорбции глюкозы на их мембраны. В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была показана эффективность

Saccharomyces boulardii у детей с острым гастроэнтеритом и взаимосвязь пробиотика с иммунным ответом организма [12]. Значительное достоверное увеличение уровня CD8 в группе детей, получавших Saccharomyces boulardii, свидетельствует о провоспалительной активности пробиотика, приводящей к высвобождению цитокинов и активации CD8 клеток, что, по-видимому, помогает ограничить инфекционный процесс. Это исследование согласуется с результатами других авторов, согласно данным которых выявлено незначительное повышение TGF-бета и снижение TNF-альфа (по механизму обратной отрицательной связи провоспалительные цитокины, стимулированные CD8, влияют на уровень TNF-альфа). Иммунологические изменения обнаружены в отношении сывороточного IgA и СРБ (С-реактивный белок). Значительное достоверное повышение уровня первого показателя и снижение второго по сравнению с исходными значениями также подтверждает важную способность пробиотика уменьшать воспалительный процесс.

Согласно опубликованным данным, Saccharomyces boulardii эффективен в качестве профилактического и лечебного средства при диарее, вызванной приемом антибиотиков, Clostridium difficile, хронической диарее, обусловленной лямблиозом, амебиазом, «диарее путешественников», у пациентов с диареей, находящихся на парентеральном питании, с ВИЧ-инфекцией. Однако основным показанием к использованию препарата является острая диарея у детей и взрослых. Много сообщений ясно показывают, что пробиотик

Saccharomyces boulardii снижает продолжительность диареи (нормализация консистенции и частоты стула) и время пребывания больного в стационаре примерно на 24 часа [13, 14, 15, 16].

Многосторонний механизм действия и эффективность применения Энтерола^® 250 по отношению к Бифидумбактерину в комплексной терапии хеликобактер-ассоциированных гастродуоденитов у детей были продемонстрированы в нашем исследовании [19]. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1 группа (n = 23) — получала схему Де-Нол (240 мг), Флемоксин Солютаб (1000 мг), Фуразолидон 200 мг, Энтерол^® 250 мг 2 раза в день 7 дней и далее Де-Нол 2 недели и Энтерол^® 3 недели: 2 группа (n = 36) — Фуразолидона 7 дней, далее Де-Нол и коммерческие штаммы Бифидумбактерина 10 доз 3 раза в день 4 недели. Непосредственные результаты лечения оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Лечение оказалось успешным в первой группе детей, применение Энтерола^® существенным образом сказалось на быстрой стабилизации состояния больных и исчезновении гастроинтестинальных проявлений дисбактериоза. Отчетливый элиминационный эффект пробиотика получен в отношении клебсиелл, цитробактера, гемолизирующих штаммов эшерихий, грибов рода Candida, что сопровождалось в свою очередь нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограммах: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора. Были получены следующие доказательства преимущества комплексной терапии с Энтеролом

^® 250. Данный пробиотик, назначенный больному с первого дня приема антихеликобактерных средств, позволяет «защитить» индигенную микрофлору, снизить риск развития более тяжелых дисбактериозов, провоцируемых ятрогенным вмешательством используемых антимикробных препаратов, и существенно влиять на эффективность тройной терапии с базисным препаратом висмута (показатель эрадикации по протоколу составил в 1 группе — 91,3%, соответственно во 2 группе — 83,3%).

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность, превосходные фармакологические свойства, возможность использования вместе с другими лекарствами, высокий профиль безопасности, удобный режим приема делают Энтерол^® препаратом выбора для профилактики и коррекции дисбиотических нарушений, ухудшающих течение гастроэнтерологических заболеваний у детей.

В заключение хотелось бы представить разработанную нами многоуровневую программу лечения детей с Н. pylori-ассоциированными заболеваниями. Первый уровень — тщательный анализ клинической симптоматики обострения хронической гастродуоденальной патологии. Второй уровень — первичная диагностика Н. pylori-инфекции: фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) + биопсия (уреазный «хелпил-тест» + гистологическое исследование). Мероприятия третьего уровня (7 дней) — эрадикация Н. pylori-инфекции: Де-Нол + Амоксициллин + Фуразолидон + Энтерол^®. Мероприятия четвертого уровня (3–5 недель) — восстановление морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с помощью Де-Нола.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

---

Н. И. Урсова, доктор медицинских наук, профессор

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва