Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии

Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии — это самые частые варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом, который по данным большинства авторов встречается в 20–50% случаев [1, 3–6]. Боль при ДПН — это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1–9]. Несмотря на то, что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, это задача не всегда легко выполнима, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее, в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии.

Патофизиология

Гипергликемия, обусловленная сахарным диабетом, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидативный стресс, которые существенно нарушают структуру и функции нейронов [3–7]. Оксидативный стресс способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающаяся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.

Появление боли при ДПН обусловлено поражением тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом ведущими механизмами являются периферическая и центральная сенситизация, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. [1, 3, 8, 9].

Клиническая картина

Болевой синдром при ДПН чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.

Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.

Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.

При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидозе) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса. Очень выражены аллодиния и гипералгезия, при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с прибавкой в весе и коррекцией гликемии.

Фармакотерапия

Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Восстановление пораженных нервов, профилактика новых нарушений (патогенетическая терапия) и уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия). В первом случае используются альфа-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, Ацетил-L-карнитин, сосудистая терапия [3–5]. Это направление терапии является очень важным и во многом предопределяет прогноз, в том числе и в отношении болевого синдрома. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полиневропатии могут иметь место выраженные боли, которые очень часто являются ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома. Разумеется, что при любой патогенетической и/или симптоматической терапии ДПН обязательным условием является контроль уровня гликемии и лечение, направленное на компенсацию диабета.

Для уменьшения боли при ДПН используются различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция). Однако их эффективность остается пока недоказанной. Наиболее доказательными являются работы по лекарственной терапии. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.

Прежде всего, следует особо подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не являются эффективными и не рекомендуются [1, 6, 8, 9]. Это связано с тем, что главными механизмами боли при ДПН являются не процессы воспаления, а многоуровневые изменения в соматосенсорной нервной системе. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью ошибочно получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).

Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. При ДПН проведены исследования по эффективности амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [10, 11]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинэргические, альфа1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее, ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют лишь ограниченную эффективность, и поэтому эта группа антидепрессантов для лечения боли при ДПН практически не используется [8, 9, 12].

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

К этой группе препаратов относятся венлафаксин и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей, подавляющих боль в центральной нервной системе. В нескольких клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал достоверное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой ДПН [13–16]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была продемонстрирована в крупных контрольных исследованиях [17–21]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 недель в дозе 60 мг два раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом. Помимо снижения выраженности боли в течение дня, прием препарата также приводит к уменьшению ночных болей и улучшению качества жизни. Эффективность дулоксетина в наибольшей степени связана с прямыми эффектами этого препарата и не зависит от возраста, пола, типа сахарного диабета и длительности диабетической нейропатии. Другими преимуществами лечения дулоксетином являются однократный прием, простота титрования дозы, хорошая переносимость и сердечно-сосудистая безопасность. Непрямой метаанализ эффективности дулоксетина в сравнении с габапентином и прегабалином показал, что он сопоставим по эффективности и безопасности с этими препаратами [32].

Антиконвульсанты

Эффективность антиконвульсантов первого поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63% и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечались нежелательные побочные явления (головокружение, диарея, когнитивные расстройства) [22, 23]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [24]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применялся вальпроат (200 мг 3 раза в день). Более чем половина больных отмечали улучшение [25]. В целом применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за связанных с их применением побочных эффектов.

Наиболее крупные плацебо-контролируемые, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали высокую анальгетическую эффективность антиконвульсантов второго поколения: габапентина и прегабалина [26–31]. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%).

Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы, равной 1800 мг. При необходимости ее можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин, в отличие от габапентина, обладает линейной фармакокинетикой, поэтому назначается в стартовой дозе 150 мг/сут в два приема, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.

Опыт использования других антиконвульсантов второго поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен [33–35]. В настоящее время разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии — лакозамид, который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов. В проведенных исследованиях лакозамид в дозе 200–600 мг/сут снижает болевой синдром при ДПН [36–37]. В России лакозамид пока не зарегистрирован.

Опиоиды

Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

Трамадол — препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным мю-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам — с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [38, 39]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 месяцев исследования. При этом хорошую толерантность продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [40]. Многие исследователи отмечают, что вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов и наркотической зависимости применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг один или два раза в день) и затем титровать каждые 3–7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).

Трамадол также входит в состав комбинированного препарата Залдиар, содержащего в одной таблетке трамадол 37,5 мг и парацетамол 325 мг. Такая комбинация является привлекательной для лечения по нескольким причинам. Во-первых, эффект наступает быстрее (за счет парацетамола) и держится дольше (за счет трамадола). Во-вторых, доза трамадола при курсовом лечении может быть снижена, при повышении обезболивающего эффекта вследствие потенцирующего действия двух лекарственных компонентов. В-третьих, как известно, у парацетамола, наряду с известными свойствами, выявлены новые механизмы действия (опосредованное влияние на канабиноидные рецепторы), играющие существенную роль в контроле боли [41].

В проведенных клинических исследованиях показано, что сочетание трамадола и парацетамола дает достоверно больший эффект при лечении боли, чем эти компоненты в отдельности, и что трамадол/парацетамол сокращают время наступления анальгезии и улучшают переносимость по сравнению с трамадолом в отдельности. Недавно опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого исследования, в котором была продемонстрирована высокая эффективность комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол в лечении боли при ДПН на протяжении 66 дней терапии [42].
Проведенное нами исследование показало высокую эффективность короткого курса лечения боли при ДПН препаратом Залдиар [2]. Особо следует подчеркнуть, что положительные сдвиги отмечались уже со второго и третьего дня терапии. В большинстве случаев суточная доза составляла 2–3 таблетки в сутки, на фоне которых отмечалось существенное уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома. Следует отметить хорошую переносимость Залдиара и отсутствие побочных явлений, что опровергает миф о неблагоприятном профиле безопасности трамадола.

Местные анестетики

Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местно-анестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клиническая эффективность пластин с лидокаином показана в нескольких открытых исследованиях [43–45]. Одновременно можно накладывать до 4 пластин на область боли. В проведенных исследованиях длительность лечения составила 4–5 недель. Среди побочных реакций чаще наблюдаются жжение и эритема на месте аппликации.

Капсаицин — местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025%, 0,050% или 0,075%. Обычно наносится четыре раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 недель лечения [46]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.

Токсин ботулизма

В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДПН [47]. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.

Глицерил тринитрат

Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией [48]. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой [49].

Заключение

Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов первого ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин) и трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна «рациональная полифармакотерапия»: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. При этом лечение следует начинать одним препаратом и далее, в зависимости от результатов, принимать решение о целесообразности добавления второго препарата и т. д.

Литература

1. Данилов А. Б., Давыдов О. С. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007, 190 с.
2. Данилов А. Б., Жаркова Т. Р. Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии препаратом Залдиар // Русский медицинский журнал. 2007, т. 15, № 24, с. 1816–1819.
3. Строков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврол. журн. 2001, № 6, с. 47–55.
4. Dyck P. J., Dyck P. J. B. Diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy / Eds P. J. Dyck, P. K. Thomas. 2-nd Ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 1999. P. 255–278.
5. Vinik A. I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy // Am J Med. 1999, 107 (suppl 2): 17–26.
6. Veves A., Backonja M., Malik R. A. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options // Pain Med. 2008, Sep; 9 (6): 660–674.
7. Sima A. Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes // Semin Neurol. 1996, 16: 129–137.
8. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects // Diabetes Metab Res Rev. 2008, May-Jun; 24, Suppl 1: S52–57.
9. Chong M. S., Hester J. Diabetic painful neuropathy: current and future treatment options // Drugs. 2007; 67 (4): 569–585.
10. Max M. B., Culnane M., Schafer S. C. et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood // Neurology. 1987, 37: 589–596.
11. Max M. B., Lynch S. A., Muir J. et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy // N Engl J Med. 1992, 326: 1250–1256.
12. Sindrup S. H., Gram L. F., Brosen K. et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms // Pain. 1990, 42: 135–144.
13. Davis J. L., Smith R. L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules // Diabetes Care. 1999, 22: 1909–1910.
14. Rowbotham M. C., Goli V., Kunz N. R., Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study // Pain. 2004 Aug; 110 (3): 697–706.
15. Kadiroglu A. K., Sit D., Kayabasi H., Tuzcu A. K., Tasdemir N., Yilmaz M. E. The effect of venlafaxine HCl on painful peripheral diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus // J Diabetes Complications. 2008, Jul-Aug; 22 (4): 241–245.
16. Lithner F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy // Diabetes Care. 2000, 23: 1710–1711.
17. Goldstein D. J., Lu Y., Detke M. J. et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. 2005, Jul; 116 (1–2): 109–118.
18. Raskin J., Smith T. R., Wong K. et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain // J Palliat Med. 2006, Feb; 9 (1): 29–40.
19. Wasan A. D., Ossanna M. J., Raskin J., Wernicke J. F., Robinson M. J., Hall J. A., Edwards S. E., Lipsius S., Meyers A. L., McCarberg B. H. Safety and efficacy of duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain in older patients // Curr Drug Saf. 2009, Jan; 4 (1): 22–29.
20. Wasan A. D., Ossanna M. J., Raskin J., Wernicke J. F., Robinson M. J., Hall J. A., Edwards S. E., Lipsius S., Meyers A. L., McCarberg B. H. Safety and efficacy of duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain in older patients // Curr Drug Saf. 2009, Jan; 4 (1): 22–29.
21. Sultan A., Gaskell H., Derry S., Moore R. A. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials // BMC Neurol. 2008, Aug 1; 8: 29.
22. Rull J. A., Quibrera R., Gonzales-Millan H., Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double-blind cross-over trial // Diabetologia. 1969, 5: 215–218.
23. Wilton T. D. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy // S Afr Med J. 1974, Apr 27; 48 (20): 869–872.
24. Saudek C. D., Werns S., Reidenberg M. M. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy // Clin Pharmacol Ther. 1977, 22: 196–199.
25. Kochar D. K., Rawat N., Agrawal R. P., Vyas et al. Sodium valproate for painful diabetic 25. neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study // QJM. 2004, Jan; 97 (1): 33–38.
26. Backonja M., Beydoun A., Edwards K. R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. 1998, 280: 1831–1836.
27. Morello C. M., Leckband S. G., Stoner C. P. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic neuropathy pain // Arch Intern Med. 1999, 159: 1931–1937.
28. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 2004; 110: 628–638.
29. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T., Whalen E., Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens // Pain. 2005; 115: 254–263.
30. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L., Poole R. M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurology. 2004; 63: 2104–2110.
31. Richter R. W.,Portenoy R.,Sharma U.,Lamoreaux L.,Bockbrader H.,Knapp L.E. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial//J Pain. 2005; 6: 253–260.
32. Quilici S., Chancellor J., Lothgren M., Simon D., Said G., Le T. K., Garcia-Cebrian A., Monz B. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain // BMC Neurol. 2009, Feb 10; 9 (1): 6 [Epub ahead of print].
33. Edwards K. R., Glantz M. J, Button J. et al. Efficacy and safety of topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study (Poster presentation) // Neurology. 2000, 5 (suppl 3): A81.
34. Eisenberg E., Lurie Y., Braker C. et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study // Neurology. 2001, 57: 505–509.
35. McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Pain. 1999, 83: 105–107.
36. Biton V. Lacosamide for the treatment of diabetic neuropathic pain // Expert Rev Neurother. 2008, Nov; 8 (11): 1649–1660.
37. Shaibani A., Biton V., Rauck R., Koch B., Simpson J. Long-term oral lacosamide in painful diabetic neuropathy: A two-year open-label extension trial // Eur J Pain. 2008, Jul 9. [Epub ahead of print]
38. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of pain of diabetic neuropathy // Neurology. 1998, 50: 1842–1846.
39. Sindrup S. H., Andersen G., Madsen C. et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial // Pain. 1999, 83: 85–90.
40. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy //
    J Diabetes Complications. 2000, 14: 65–70.
41. Bertolini A., Ferrari A., Ottani A. et al. Paracetamol: new vistas of an old dru // CNS Drug Rev. 2006, Fall–Winter; 12 (3–4): 250–275.
42. Freeman R., Raskin P., Hewitt D. J. et al.Randomized study of tramadol /acetaminophen versus placebo in painful diabetic peripheral neuropathy // Current Medical Research and Opinion Vol. 23, № 1, 2007, 147–161.
43. Herrmann D. N., Barbano R. L., Hart-Gouleau S., Pennella-Vaughan J., Dworkin R. H. An open-label study of the lidocaine patch 5% in painful idiopathic sensory polyneuropathy //Pain Med. 2005, Sep-Oct; 6 (5): 379–384.
44. Argoff C. E., Galer B. S., Jensen M. P., Oleka N., Gammaitoni A. R. Effectiveness of the lidocaine patch 5% on pain qualities in three chronic pain states: assessment with the Neuropathic Pain Scale // Curr Med Res Opin. 2004; 20, Suppl 2: S21–28.
45. Barbano R. L., Herrmann D. N., Hart-Gouleau S., Pennella-Vaughan J., Lodewick P. A., Dworkin R. H. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine patch in diabetic polyneuropathy // Arch Neurol. 2004, Jun; 61 (6): 914–918.
46. Biesbroeck R., Bril V., Hollander P. et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy //
    Adv Ther. 1995, 12: 111–120.
47. Yuan R. Y., Sheu J. J., Yu J. M., Chen W. T., Tseng I. J., Chang H. H., Hu C. J. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain. A randomized double-blind crossover trial // Neurology. 2009, Feb 25. [Epub ahead of print]
48. Agrawal R. P., Choudhary R., Sharma P., Sharma S., Beniwal R., Kaswan K., Kochar D. K. Glyceryl trinitrate spray in the management of painful diabetic neuropathy: a randomized double blind placebo controlled cross-over study // Diabetes Res Clin Pract. 2007, Aug; 77 (2): 161–167. Epub 2007 Feb 21.
49. Agrawal R. P., Goswami J., Jain S., Kochar D. K. Management of diabetic neuropathy by sodium valproate and glyceryl trinitrate spray: a prospective double-blind randomized placebo-controlled study // Diabetes Res Clin Pract. 2009, Mar; 83 (3): 371–378.

---

А. Б. Данилов, доктор медицинских наук, профессор ММА им. И. М. Сеченова, Москва