Некоторые аспекты диагностики и лечения внебольничных пневмоний, вызванных атипичными возбудителями

Пневмонии внебольничного происхождения — распространенная клиническая проблема, с которой сталкиваются врачи во всем мире. Этиология внебольничных пневмоний (ВП) непосредственно связана с нормальной микрофлорой «нестерильных» отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Типичными бактериальными возбудителями ВП являются:

• Streptococcus pneumoniae - грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии во всех возрастных группах (30% и более всех случаев);
• Haemophilus influenzae - грамотрицательные палочки, ответственные за развитие пневмонии у 5-18% взрослых, чаще у курильщиков и больных хроническим обструктивным бронхитом;
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis - грамотрицательные коккобациллы, неактуальный возбудитель пневмонии (у 1-2% больных), имеет этиологическое значение, как правило, у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.

Другие часто выявляемые этиологические агенты ВП отличаются от перечисленных выше микроорганизмов несколько иной патогенностью и биологическими свойствами. Бессимптомная колонизация верхних дыхательных путей этими микроорганизмами маловероятна.

Начиная с 40-х гг. прошлого столетия для обозначения интерстициального или сегментарного поражения легких более легкого течения, чем типичная пневмококковая долевая пневмония, использовался термин «атипичная пневмония». Позднее атипичной стали считать пневмонию с необычными клиническими проявлениями, которые могут протекать как в стертой форме, так и с выраженным интоксикационным синдромом. В настоящее время под атипичной пневмонией стали понимать еще и случаи вирусной пневмонии в странах Индокитая, однако для клинической практики наибольшее значение имеют пневмонии, вызванные микроорганизмами преимущественно внутриклеточной локализации: микоплазменные, хламидийные и легионеллезные.

Основными способами заражения микроорганизмами при ВП, вызванной атипичными возбудителями, являются аспирация содержимого ротоглотки и ингаляция микробного аэрозоля — в случае легионеллезной пневмонии. В нормальных условиях ряд микроорганизмов, например S. pneumoniae, могут колонизировать ротоглотку, но нижние дыхательные пути при этом остаются стерильными. Микроаспирация секрета ротоглотки — физиологический феномен, наблюдающийся у 70% здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако слаженная работа мукоцилиарного клиренса, наряду с бактерицидным действием находящихся в бронхиальном секрете лактоферрина, лизоцима, интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А, препятствует адгезии и колонизации микроорганизмов и последующему развитию ВП.

Рассмотрим некоторые биологические свойства возбудителей атипичных ВП. Mycoplasma pneumoniae — микроорганизм, лишенный внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к β-лактамным антибиотикам; для него характерна тесная ассоциация с мембраной эукариотических клеток (мембранотропный патоген), возможна внутриклеточная локализация. Chlamydia pneumoniae — микроорганизм, являющийся исключительно внутриклеточным паразитом, близким по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию, как правило, нетяжелого течения в 2–8% случаев. Накапливаются данные о частом выделении этого микроорганизма в ассоциации с другими «легочными» патогенами. Микроорганизмы рода

Legionella — грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila) — нечастый возбудитель ВП (2–10%); однако легионеллезная пневмония занимает второе место (после пневмококковой) по частоте смертельных исходов заболевания.

Частота микоплазменных пневмоний возрастает во время эпидемических вспышек, повторяющихся каждые 4–5 лет, и может достигать в среднем 20% от общего числа ВП в осенне-зимний период. Этот возбудитель чаще вызывает заболевания у молодых людей, клиническая картина обычно включает лихорадку, фарингит, миалгии, астению и внелегочные осложнения. Заболевание может излечиваться спонтанно в течение 1–2 нед, но нередко продолжается на протяжении 4–6 нед и сопровождается всеми характерными для него проявлениями, включая кашель со слизистой мокротой. Культуральная диагностика микоплазменной инфекции затруднительна. Диагноз может быть подтвержден выявлением 4-кратной сероконверсии специфических антител класса IgM к микоплазме с помощью теста Elisa.

Пневмонии, вызванные хламидиями, стали известны сравнительно недавно. Cl. pneumoniae вызывает инфекцию по крайней мере у 10% больных молодого возраста. Клиническая картина этой инфекции, кроме проявлений собственно бронхита и пневмонии, включает фарингит и ларингит. Обычными признаками являются осиплость голоса, небольшая лихорадка и постоянный кашель, который часто остается сухим, а отделяемая мокрота обычно слизистая и не бывает гнойной. У больных бронхиальной астмой хламидийная инфекция нередко провоцирует учащение приступов удушья. Воспаление бронхов, вызванное хламидией, как правило, встречается у молодых больных и практически не наблюдается в старческом возрасте. Диагноз может быть подтвержден данными сероконверсии, наиболее современным считается тест Elisa. В настоящее время для диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции стали использовать полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Пневмония, вызванная L. Pneumophila, не является частым возбудителем ВП, но обычно характеризуется тяжелым течением и развитием системной воспалительной реакции и экстрапульмональной симптоматикой. Наиболее высокой природной активностью против легионелл обладает рифампицин, который часто используют в комбинации с эритромицином. Также эффективны другие макролиды (особенно кларитромицин и азитромицин, создающие высокие концентрации в бронхиальном секрете), новые и ранние фторхинолоны.

Клинико-рентгенологические симптомы атипичных ВП

Крупные мультицентровые исследования, основанные на принципах доказательной медицины, убедительно показали, что в большинстве случаев, основываясь на анализе клинико-рентгенологической картины заболевания, не удается с достаточной степенью определенности высказаться о вероятной этиологии ВП.

В частности, разделение ВП на типичную (например, пневмококковую) и атипичную (микоплазменную или хламидийную) лишено особого клинического значения, так как не влияет на выбор стартового антибиотика для эмпирической терапии. Однако были отмечены некоторые особенности атипичной ВП: образование полостей деструкции в легких не характерно для пневмококковой, микоплазменной и хламидийной пневмоний, а скорее свидетельствует в пользу стафилококковой инфекции, аэробных грамотрицательных энтеробактерий и анаэробов; ретикулонодулярная инфильтрация в базальных отделах легких характерна для микоплазменной ВП (в 20% случаев микоплазменная пневмония может сопровождаться очагово-сливной инфильтрацией в проекции нескольких сегментов или даже доли).

Лабораторная диагностика атипичных ВП

Серологическая диагностика инфекций, вызванных M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp., не рассматривается в ряду обязательных методов исследования, поскольку с учетом необходимости повторного забора сыворотки крови в острый период болезни и в период реконвалесценции (через несколько недель от начала заболевания) это не клинический, эпидемиологический уровень диагностики. В последнее время получил распространение иммуноферментный тест — с определением в моче специфичного растворимого антигена L. pneumophila (1-й серотип), однако в нашей стране использование этих методов экспресс-диагностики практикуется лишь в отдельных клинических центрах.

В настоящее время перспективным считается метод ПЦР, использующийся для диагностики таких возбудителей, как Cl. pneumoniae и M. pneumoniae. Однако место метода ПЦР в диагностике еще не определено, и он не может быть рекомендован для широкой клинической практики. В зарубежной медицинской практике существует следующий алгоритм лабораторной диагностики ВП, вызванных атипичными возбудителями: при поступлении пациента в стационар следует брать образец сыворотки крови для серологического исследования и сохранять его в замороженном виде. При тяжелом течении ВП, неэффективности β-лактамных антибиотиков, наличии эпидемиологических факторов риска, а также в других случаях, когда необходимо установление точного этиологического диагноза, через 7–10 дней получают повторный образец сыворотки и тестируют его одновременно для выявления нарастания титров антител к «атипичным» (легионеллы, микоплазмы, хламидии и др.) возбудителям. По тем же показаниям и при наличии возможностей используют дополнительные методы диагностики, включая определение легионеллезного антигена в моче, ПЦР (согласно рекомендациям Британского торакального общества).

Лечение атипичных ВП

Распространенную в некоторых регионах Российской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицин и др.) при лечении ВП следует признать ошибочной, так как они не активны в отношении пневмококка и атипичных возбудителей.

M. pneumoniae обладают природной устойчивостью к β-лактамным антибиотикам, так как лишены клеточной стенки и ее составной части — пептидогликана, который является мишенью действия β-лактамов. Наибольшей природной активностью характеризуются макролиды и тетрациклины, а новые фторхинолоны по активности превосходят ранние фторхинолоны.

Cl. pneumoniae тоже устойчивы к β-лактамам, аминогликозидам, а препаратами выбора для лечения хламидийных ВП являются макролидные антибиотики и тетрациклины. Эритромицин или доксициклин являются препаратами выбора при пневмониях, вызванных распространенными возбудителями. У больных с непереносимостью указанных препаратов, выражающейся в виде желудочно-кишечных нарушений, рекомендуется другой макролид, например азитромицин или кларитромицин.

Эритромицин или доксициклин должны обеспечивать адекватное лечение пневмоний, вызванных большинством штаммов S. pneumoniae, а также атипичными возбудителями: Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae и Legionella. Эритромицин может оказаться неэффективным при постгриппозной пневмонии, которую чаще вызывают более резистентные возбудители, такие, как

Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae. Необходимо принимать во внимание частоту побочных эффектов в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вероятность лекарственного взаимодействия. Доксициклин противопоказан при беременности.

Среди макролидов особого внимания заслуживает азитромицин (азитрал и сумамед), который быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью, а также хорошо проникает в дыхательные пути. Высокая концентрация в тканях (в 10–50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный T_Ѕ обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24–34%), и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения и применять препарат 1 раз в сутки.

Высокой активностью характеризуются новые фторхинолоны, а из ранних фторхинолонов наиболее активным против хламидий признан офлоксацин. Левофлоксацин рекомендуется у больных, которые не переносят препаратов первой линии. Этот фторхинолон имеет расширенный спектр активности, позволяющий использовать его при инфекциях дыхательных путей. Он удобен тем, что вводится однократно в сутки.

Таким образом, в большинстве случаев при ВП, вызванных атипичными возбудителями, лечение подбирается эмпирически на основании факторов риска, имеющихся у больного, и клинико-эпидемиологического предположения: какие возбудители с наибольшей вероятностью вызвали данное заболевание. Диагностические тесты в настоящее время имеют ограниченное значение и, как правило, используются в случаях, когда диагноз неясен, особенно если «стандартное» лечение оказалось неэффективным.

Литература

1. Сидоренко С. В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей//Consilium-medicum. 2002 (репринт). С. 3-7.
2. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных неспецифическими заболеваниями легких (взрослое население). Прил. к Приказу № 300 Минздрава РФ "Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких" от 09.10.98 г.
3. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. //Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. 2002. 381 с.
4. Чучалин А. Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей//Пульмонология. 1999. №2. С. 6-9.
5. Adams P. F., Marano M. A. Current estimates from the National Health Interview-Survey, 1994//National Center for Health Statistics. Vital Health Statistics. 1995: 10.
6. Barlett J. R., Breiman R. F., Mandell L. A. et al. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management//Clin. Infect. Dis. 1998; 26; 4: 81.
7. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults //Thorax. 2001; 56; IV: 1-64.
8. Liberman D., Schlaeffer F., Lieberman D. et al. Mycoplasma pneumoniae community-acquired pneumonia: a review of 101 hospitalized adult patients //Respiration. 1966; 63; 5: 261-266.
9. Lode H. Azithromycin in the Treatment of Community-Acquired Pneumonia in Adults//Cambrige Medical Publications. 2002; 24.
10. Mandell L. A., Marrie T. J., Grossman R., Chow A. W., Hyland R. H. The Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for he initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society//Clin Infect Dis . 2000; 31: 383-421.
11. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B., Bayindir U., Celikel T., Korten V., Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamidia pneumoniae infection//Amer J Respir Crit Care Med. 1999.160. 349-353.
12. Naylor C. D. Better care and better outcomes: the continuing challenge//JAMA. 1998; 279: 1392.
13. Niederman M. S., Mandell L. A., Anzueto A. et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention//Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 730-754.
14. Plouffe J. F. Importance of atypical pathogens of community-acquired pneumonia //Clin. Infect. Dis. 2000; 31; 2: 35-39.
15. Von Hertzen L., Isoabo R., Leinonen M., Koskinen R., Laippala P., Toyryla M., Kivela S. L., Sairru P. Chlamidia pneumoniae antibodies in chronic obstructive pulmonary disease// Int. J. Epidemiol. 1996; 25: 658-664.

---

Г. И. Сторожаков, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Д. Б. Утешев, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва