Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим неуклонно прогрессирующим заболеванием ЦНС с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. В 1817 г. БП впервые была описана Д. Паркинсоном под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1% [5], средний возраст дебюта – 60–65 лет, в 5–10% случаев заболевание начинается до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология БП неизвестна. Предполагается, что в основе развития заболевания лежат возрастные, генетические и средовые факторы. При нормальном старении определяется дегенерация меланинсодержащих нейронов черной субстанции, иногда обнаруживаются тельца Леви, снижается уровень стриарного дофамина и дофаминергических рецепторов.

БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск ее развития возрастает в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5–10%). Возможно, генетическая предрасположенность определяет увеличение чувствительности нигростриарной системы к влиянию повреждающих факторов и процессов старения. Изучается роль средовых воздействий в генезе БП: инфекций, интоксикаций, воздействия металлов, пестицидов, потребления колодезной воды в сельской местности и др.

Согласно современной концепции патогенеза БП дегенерация нигростриарных нейронов вызывается различными нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания и энергетическим дефицитом нейрона, нарушением метаболизма железа. Это приводит к активации апоптоза, однако пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными [24].

В результате патоморфологических исследований при БП были обнаружены дегенерация нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна, а также внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков — тельца Леви.

Основные нейротрансмиттерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток возбуждающей аминокислоты глутамата и нейромедиатора ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Двигательные нарушения при БП обусловлены дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функционирования нейрональных кругов, соединяющих премоторные, сенсомоторные зоны коры, базальные ганглии и таламус.

Клинические проявления БП возникают при уменьшении количества дофамина в хвостатом ядре и скорлупе не менее чем на 70%. Симптомы БП развиваются постепенно, вовлекая конечности на одной стороне. Для клинической картины БП характерны гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость [2].

Гипокинезия проявляется снижением двигательной активности, что выражается нарушением инициативы к совершению движений, их замедленностью, уменьшением амплитуды всех действий. При выраженной гипокинезии больной с трудом встает со стула, поворачивается в постели; при ходьбе пациент сутулится, при этом руки согнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу (поза «просителя»); ходьба замедляется, укорачивается шаг; возникает шаркающая или семенящая походка. Тремор покоя обычно начинается с дистальных отделов верхних конечностей и напоминает движения рук «при счете монет или скатывании пилюль». В дальнейшем в тремор вовлекаются ноги, нижняя челюсть; иногда отмечается постуральное дрожание (при удерживании позы). Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса, нарастающим в процессе исследования. Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, характеризуется пошатыванием при ходьбе, частыми падениями, пропульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (палка, тренога).

Кроме двигательных нарушений, при БП развиваются депрессия — 40% случаев), когнитивные (20–40%) и психотические нарушения (20%). Характерны для заболевания и вегетативные расстройства: ортостатическая гипотензия, запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы.

В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине БП принято выделять следующие клинические формы заболевания: дрожательную, акинетическую, а также смешанные формы — акинетико-ригидную и ригидно-дрожательную. Прогностически менее благоприятными являются акинетические и акинетико-ригидные формы — они быстрее прогрессируют. Для них характерно более раннее развитие постуральной нестабильности и деменции; значительно раньше происходит инвалидизация больных.

Принято выделять пять степеней тяжести БП (стадии болезни по Хен-Яру):

• 1-я стадия - односторонние симптомы паркинсонизма (гемипаркинсонизм);
• 2-я стадия - двусторонние симптомы паркинсонизма без постуральных нарушений;
• 3-я стадия - присоединяется умеренная постуральная неустойчивость;
• 4-я стадия - значительное ограничение двигательной активности, но при этом еще сохраняется возможность самостоятельно передвигаться;
• 5-я стадия - больной прикован к постели или инвалидному креслу.

На поздних стадиях БП появляются определенные особенности (клинический патоморфоз), к которым можно отнести нарушения моторные (двигательные флуктуации, лекарственные дискинезии, нарушения ходьбы, падения, застывания и акинетические кризы), а также немоторные (вегетативные, когнитивные, нейропсихические).

Факторами патогенеза моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП являются: утрата буферной функции нигростриарных нейронов и нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых (ДА) рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов; повышение глутаматергической передачи; нарушение хранения дофамина, высвобождения его в синаптическую щель, а также изменение фармакокинетики и фармакодинамики леводопы при прогрессировании заболевания [2, 3, 4].

Моторные флуктуации проявляются феноменом «истощение эффекта однократной и суточной дозы», феноменом «включение-выключение», застываниями. Феномен «истощение эффекта дозы» характеризуется сокращением продолжительности (менее 3 ч) действия однократной дозы леводопы. Феномен «включение-выключение» проявляется быстрым наступлением и быстрым прекращением эффекта однократной дозы леводопы. Застывания характеризуются внезапной утратой двигательной активности в течение нескольких секунд или минут.

Лекарственные дискинезии возникают у 50% больных БП через 5 лет после начала приема препаратов леводопы. Клинически они проявляются хореоатетозом и дистонией конечностей, оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей, торсионной дистонией, нарушением позы (камптокормия).

На поздних стадиях БП у больных могут возникать длительные периоды декомпенсаций — от нескольких дней до нескольких недель, а также акинетические кризы — тяжелые эпизоды акинезии, сопровождающиеся дисфагией, вегетативными нарушениями, гипертермией, олигурией, спутанностью сознания. Причинами декомпенсаций и акинетических кризов на поздних стадиях БП могут являться: нарушение схемы приема противопаркинсонических средств, их полная отмена («лекарственные каникулы»); прием препаратов, блокирующих ДА-рецепторы (нейролептики, циннаризин); обострение сопутствующих соматических заболеваний, стресс; операции, травмы, дегидратация организма.

Темпы прогрессирования БП зависят от многих факторов — возраста пациента к моменту начала болезни, клинической формы, своевременности и адекватности фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний. Можно выделить следующие варианты темпа прогрессирования БП: 1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 или менее лет; 2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3–5 лет; 3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет [2].

С уверенностью диагностировать БП можно только с помощью аутопсии. Клиническая диагностика БП требует наличия гипокинезии и не менее одного из трех основных симптомов паркинсонизма — тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Согласно критериям Hughes БП диагностируется: 1) при появлении и наличии в течение года двух из трех основных симптомов паркинсонизма; 2) одностороннем дебюте этих симптомов или существенной их асимметрии в начале болезни; 3) выраженной реакции на терапию препаратами леводопы, сохраняющейся не менее года. В пользу БП свидетельствуют также медленное прогрессирование заболевания, отсутствие дополнительных (пирамидных, мозжечковых, псевдобульбарных, глазодвигательных и др.) симптомов, отсутствие структурных изменений головного мозга — по данным нейровизуализационных методов исследования (МРТ, КТ).

БП следует дифференцировать со вторичным паркинсонизмом (сосудистым, токсическим, медикаментозным, посттравматическим, опухолевым, возникающим при нормотензивной гидроцефалии), а также «паркинсонизмом плюс» — при мультисистемных дегенерациях ЦНС (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера, гепатоцеребральная дегенерация и др.). Для БП нехарактерны: острое начало, быстрый темп прогрессирования, раннее развитие постуральной неустойчивости, деменции, вегетативной недостаточном, а также поражение пирамидных и мозжечковых структур [2].

Основными направлениями лечения БП являются (см. рис. в рубрике «Под стекло»):

• фармакотерапия;
• медико-социальная реабилитация;
• лечебная физкультура (ЛФК);
• нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и устранение биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия) [2, 3, 14].

Нейропротекторная терапия представляется перспективной, когда речь идет о возможности замедления темпа прогрессирования БП. К средствам, предположительно обладающим нейропротекторным действием при БП, относятся:

• препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, токоферол, глютатион, тиоктовая кислота, дефероксамин);
• агонисты ДА-рецепторов (АДАР);
• ингибиторы транспорта дофамина [14, 16].

Однако в клинической практике в качестве средств, предположительно обладающих нейропротекторным эффектом, наиболее широкое применение нашли АДАР, препараты амантадина, ингибиторы МАО типа В. Экспериментально доказано, что антиоксидантный эффект селегилина обусловлен ингибированием МАО типа В и активацией антиапоптозных и антиоксидантных механизмов (увеличение выработки глутатиона, супероксида дисмутазы), нарастанием поглощения свободных радикалов, а также ингибированием аутоокисления дофамина [15]. Вероятно, нейропротекторный эффект амантадина объясняется тем, что он является антагонистом NMDA-рецепторов. АДАР за счет уменьшения синаптического кругооборота дофамина, антиоксидантных свойств и способности стимулировать аутотрофическую активность нейронов могут обладать протекторным действием и увеличивать выживаемость культур дофаминергических нейронов.

Симптоматическая терапия при БП направлена на нормализацию биохимического дисбаланса и требует постоянного приема лекарственных средств, так как при прекращении лечения симптомы БП возвращаются к исходному уровню.

Принципы симптоматической терапии при БП: 1) повышение синтеза дофамина; 2) прямая стимуляция ДА- рецепторов; 3) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами; 5) торможение катаболизма дофамина [5].

Для повышения сниженной дофаминергической активности применяются ДОФА-содержащие средства, АДАР, ингибиторы фермента МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), препараты амантадина.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической активности применяют антихолинергические средства. Поскольку механизм действия перечисленных средств различен, их при необходимости можно сочетать в рамках комбинированной терапии.

Препараты любой из перечисленных групп могут назначаться как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.

Принцип поэтапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни — комбинированной терапии.

Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией (см. рис. в рубрике «Под стекло»).

При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений показана монотерапия каким-либо противопаркинсоническим препаратом.

Стандартный подход к лечению пациентов с БП заключается в как можно более позднем начале терапии препаратами леводопы.

Если больному менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо АДАР, либо амантадин, или же холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного составляет от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с АДАР. У пациентов старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП заключается в назначении монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии применяют АДАР, амантадин, холинолитики или ингибиторы МАО. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца.

Индивидуальная доза должна колебаться в пределах «фармакотерапевтического окна». Не следует назначать максимально переносимую дозу; оптимальной можно считать дозировку, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет повысить качество жизни больного.

При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные формы ДОФА-содержащих средств.

Холинолитики. Холинолитики назначаются как на ранней стадии БП — в виде монотерапии, так и на более поздних стадиях — в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, которые преимущественно влияют на тремор покоя и в гораздо меньшей степени на акинезию, ригидность и постуральную нестабильность [12, 25].

Механизм действия холинолитиков связывают с уменьшением функциональной активности холинергических систем. Кроме того, установлено, что тригексифенидил и бензотропин блокируют обратный захват дофамина из синаптической щели.

Побочные эффекты холинолитиков обусловлены блокадой периферических и центральных холинергических нейронов. К числу периферических эффектов относятся: сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, тахикардия. Центральные побочные эффекты обусловлены снижением активности холинергических систем лобных долей [8] и проявляются ухудшением когнитивных функций, а также зрительными галлюцинациями, дезориентировкой, иногда сонливостью и дисфорией. Холинолитики противопоказаны в пожилом и старческом возрасте при наличии мнестико-интеллектуальных нарушений, при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы.

В настоящее время холинолитики назначают лишь молодым пациентам, у которых в клинической картине преобладает тремор покоя и остаются сохранными когнитивные функции. Высокая частота побочных эффектов и низкая эффективность по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами ограничивают применение препаратов этой группы.

Препараты амантадина. В настоящее время широко применяются препараты амантадина — мидантан, пк-мерц, симметрел, вирегит. Амантадин может назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздних стадиях БП. Препарат в большинстве случаев эффективен, когда речь идет об уменьшении степени выраженности дискинезий, вызванных приемом леводопы. Этот эффект может снижаться через несколько месяцев после приема, но у ряда больных он сохраняется в течение нескольких лет. Предполагают, что именно свойства амантадина как антагониста NMDA-рецепторов обусловливают регресс лекарственных дискинезий.

Механизм действия амантадина связывают с увеличением синтеза дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождения в синаптическую щель, с торможением обратного захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимуляцией ДА-рецепторов и холинолитическими свойствами препарата [11]. Кроме того, амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов возбуждающего нейротрансмиттера глютамата, в связи с чем предполагается наличие у него нейропротекторного воздействия [20, 23].

Установлено, что продолжительность выраженного клинического эффекта амантадина составляет в среднем 2–4 ч. Амантадин назначается по 100–200 мг 3 раза в сутки, причем дозу наращивают постепенно.

У 1/3 больных, получающих амантадин, значительно уменьшается выраженность акинезии, ригидности и тремора. В сравнении с холинолитиками амантадин в большей степени влияет на акинезию и ригидность при комбинированной терапии [17]. Однако иногда при непрерывном приеме амантадина его эффективность снижается.

Инфузионная форма амантадина сульфата (пк-мерц) применяется при лечении декомпенсаций и акинетических кризов при БП, когда появляется дисфагия. Препарат вводится по 500 мл внутривенно капельно со скоростью 60 капель в минуту ежедневно на протяжении 10–14 дней.

Побочные эффекты амантадина проявляются сетчатым ливедо в дистальных отделах конечностей, отеками в области голени и стоп, а также беспокойством, дезориентацией, головокружением, бессонницей, иллюзиями и зрительными галлюцинациями. У пожилых пациентов применение амантадина может вызвать когнитивные нарушения. Амантадин выводится из организма через почки, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с патологией этого органа.

АДАР. Принципиально новый класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать ДА рецепторы в головном мозге. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин.

АДАР стали широко использовать и на начальной стадии БП в виде монотерапии благодаря хорошему клиническому эффекту и предполагаемому нейропротекторному действию. В то же время АДАР успешно комбинируются с амантадином, селегилином и холинолитиками на ранних стадиях заболевания.

Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов — D1 и D2, а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее пяти подтипов рецепторов, при этом некоторые из них обладают фармакологическими свойствами D1-рецепторов (D1, D5), другие — свойствами D2-рецепторов (D2, D3, D4). Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют D2- и D3-рецепторы. Предполагается, что с активизацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР.

АДАР подразделяются на две группы — эрголиновые и неэрголиновые производные. Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный и ретроперитонеальный фиброзы, синдром Рейно). Наиболее характерными побочными эффектами всех АДАР являются тошнота, рвота, постуральная гипотензия, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, ухудшения когнитивных функций, нарушений сна и приступов дневной сонливости [20].

Суточная доза АДАР, так же как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 4–5 нед, методом титрования или медленного наращивания дозы.

Помимо того что АДАР позволяют достичь достаточного контроля двигательных нарушений (регресс тремора покоя, ригидности и акинезии), у них выявлен антидепрессивный эффект [6], что очень важно, так как частота депрессивного синдрома при БП очень высока.

Большинство исследователей предпочитают назначать монотерапию АДАР на ранних стадиях заболевания, так как это позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, а также развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий.

На поздних стадиях БП АДАР в составе комбинированной терапии с ДОФА-содержащими средствами позволяют уменьшить суточную и однократную дозу препаратов леводопы (до 27–30%), выраженность феноменов «on-off» (на 32%), застываний и лекарственных дискинезий [14]. Кроме того, применение отдельных АДАР приводит к сокращению периода «off», уменьшению выраженности двигательных расстройств, позволяет повысить уровень повседневной активности при БП.

Очень важным представляется то, что период полужизни АДАР последнего поколения в 3–4 раза превышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов.

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения (по сравнению с препаратами леводопы) можно отнести следующие их свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); длительный период полужизни, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР; потенциальный нейропротекторный эффект [10, 14].

Ингибиторы МАО типа В. Торможение фермента МАО типа В, вызывающего окислительное расщепление моноаминов, приводит к увеличению количества дофамина в нейронах. Другой предпосылкой для назначения ингибиторов МАО типа В является предположение о наличии у них нейропротекторного действия. Ингибиторы МАО типа В, ингибируя один из окислительных ферментов, могут препятствовать окислительному стрессу, вызывать торможение окисления липидов. Кроме того, селегилин обеспечивает защитный эффект на экспериментальных моделях паркинсонизма за счет увеличения выработки антиоксидантных и антиапоптозных молекул (глютатион, супероксид дисмутаза и др.) [21].

На первом этапе ингибиторы МАО типа В применялись лишь как дополнительное средство к леводопатерапии, в последние годы их назначают и при начальных стадиях БП.

Фармакотерапевтический эффект ингибиторов МАО типа В связывают со следующими факторами: повышение уровня дофамина в стриатуме; увеличение в стриатуме фенилэтиламина, стимулирующего высвобождение и вызывающего торможение обратного захвата дофамина; действие метаболитов амфетамина; антидепрессантный эффект; способность повышать чувствительность дофамина нейронов, что приводит к повышению паттерна потенциалов действия и высвобождению дофамина.

Применение селегилина на ранней стадии БП позволяет отсрочить назначение леводопы (по данным пяти крупномасштабных клинических исследований). Фармакотерапевтический эффект селегилина, применяемого в качестве монотерапии на ранней стадии, низок, однако его назначают с целью нейропротекции. На поздней стадии применение селегилина в комбинации с леводопой позволяет у ряда больных снизить дозу леводопы, уменьшить выраженность двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий [2]. Селегилин обычно хорошо переносится, однако в некоторых случаях возникают диссомния, возбуждение и редко — галлюцинации.

Ингибиторы КОМТ. Снижение уровня дофамина может быть результатом естественного метаболического процесса метилирования при действии фермента КОМТ. При этом из леводопы образуется метаболит 3-0-метилдопа, а из дофамина — 3-0-метилдофамин. Оба этих продукта не участвуют в стимуляции функции ДА-нейронов. Более того, накопленная 3-0-метилдопа конкурирует с леводопой за систему активного транспорта аминокислот в стенке кишечника и через ГЭБ. Эта конкуренция может усилить моторные флюктуации и лекарственные дискинезии, возникающие на поздних стадиях БП. Процесс метилирования происходит как на периферии (в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле), так и в головном мозге [9]. При этом КОМТ отвечает за 10% катаболизма леводопы на периферии. Метилирование может быть заторможено назначением ингибиторов КОМТ периферического и центрального действия. Ингибиторы КОМТ существенно снижают уровень 3-0-метилдопы в крови, увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов [22].

Ингибиторы КОМТ периферического действия не проходят ГЭБ и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют концентрацию леводопы на определенном уровне, которая после прохождения ГЭБ служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. К таким ингибиторам КОМТ относится препарат энтакапон (комтан).

Ингибиторы КОМТ, проходящие ГЭБ, действуют и на периферии и в головном мозге. К таким ингибиторам относится толкапон (тасмар), назначение которого значительно ограничено в европейских странах из-за выраженной гепатотоксичности данного препарата.

В ходе многих исследований было установлено, что терапия энтакапоном в дозе 100–200 мг 4 раза в сутки совместно с препаратами леводопы приводит к увеличению продолжительности действия однократной дозы ДОФА-содержащего препарата и укорочению «off»-периода, уменьшению выраженности лекарственных дискинезий. Комбинация энтакапона с препаратами леводопы позволяет снизить суточную дозу ДОФА-содержащего препарата на 15–30%.

Поскольку энтакапон не способен проходить ГЭБ, каждую дозу назначают одновременно с приемом ДОФА-содержащего препарата. Предполагается, что целесообразно назначать ингибиторы КОМТ не только для коррекции двигательных флюктуаций, но и в случае стабильного эффекта леводопы, так как, возможно, это позволит отсрочить появление моторных флюктуаций [13].

Ингибиторы КОМТ назначаются только в комбинации с препаратами леводопы, так как при назначении в виде монотерапии самостоятельным противопаркинсоническим эффектом они не обладают [14]. Побочные воздействия энтакапона проявляются редко (тошнота, диарея, артериальная гипотензия и галлюцинации).

Препараты леводопы. Дофамин не проходит ГЭБ, поэтому в качестве лекарственного препарата был предложен метаболический предшественник дофамина — леводопа, которая проходит через ГЭБ и в головном мозге метаболизируется в дофамин.

На сегодняшний день препараты леводопы являются наиболее эффективными лекарственными средствами, применяющимися для лечения БП. Однако эйфория от успехов терапии этими препаратами в 1960-х гг. сменилась более сдержанным отношением к ним. Препараты леводопы не останавливают прогрессирование БП. По-прежнему обсуждается вопрос о токсичности леводопы, ускоряющей процесс апоптоза нигростриарных нейронов [24]. Более того, после 5 лет применения ДОФА-содержащих средств у больных БП снижается их эффект, появляются двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии. Кроме того, препараты леводопы незначительно купируют постуральную нестабильность.

Сроки назначения терапии препаратами леводопы зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, а также семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо, когда имеются выраженные двигательные нарушения, которые не удается купировать другими противопаркинсоническими средствами.

Пролонгированные формы леводопы (мадопар ГСС, синемет СR, наком R) назначают при появлении двигательных флюктуаций, лекарственных дискинезий и уменьшении продолжительности действия однократной дозы ДOФА-содержащих средств. При приеме пролонгированных форм происходит постепенное высвобождение и всасывание активного вещества из таблетки или капсулы, а пик концентрации леводопы в плазме достигается позже, чем при использовании стандартных форм (через 2 ч). Однако следует учесть, что биодоступность пролонгированных форм ниже, что иногда обусловливает необходимость увеличения суточной дозы леводопы.

Быстрорастворимую форму мадопара назначают для контроля застываний, феномена «on-off», утренней акинезии, а также при нарушениях глотания и при акинетических кризах.

Все формы препаратов леводопы (стандартные, быстрорастворимые и пролонгированные) могут комбинироваться между собой, однако суточная доза леводопы не должна превышать 1000 мг.

С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также АДАР. Кроме того, в рамках программы коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы: 1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.

Побочные эффекты ДОФА-содержащих препаратов проявляются нарушениями чаще неврологическими (дискинезии, диссомния), психическими (возбуждение, галлюцинации, дезориентировка, депрессия) и реже — гастроэнтерологическими (диспепсия, тошнота, рвота, потеря аппетита), сердечно-сосудистыми (сердечная аритмия, стенокардия, неустойчивое артериальное давление, ортостатическая гипотония).

Медико-социальная реабилитация. Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери, которые несет общество, — все это обусловливает необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для пациентов и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, создание общественных организаций, групп поддержки, состоящих из наиболее активных пациентов.

Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально конкретному больному в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение. Снижение эффективности фармакотерапии, появление моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов являются показанием к применению нейрохирургических методов лечения.

В настоящее время используются три типа нейрохирургических вмешательств при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.

Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. Предполагается, что при внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона человека пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер, и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.

В целом все нейрохирургические вмешательства при БП снижают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т. е. положительно влияют на перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.

Возможные пути фармакотерапии БП:

• воздействие на некоторые звенья синтеза дофамина (применение синтетического аналога тетрагидробиоптерина, кофактора тирозингидроксилазы;
• разработка и применение синтетического аналога предшественника тирозина - 3,4-треодофафенилсерина;
• разработка средств коррекции окислительного стресса, который сопровождает деградацию дофамина при окислительных процессах;
• разработка и изучение нейропротекторных препаратов, задерживающих апоптоз нигростриарных нейронов и прогрессирование болезни.

Литература

1. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств /Под ред. В. Н. Штока. - М., 2000. - С. 138.
2. Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма. - М., 1997. - 194 с.
3. Яхно Н. Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - № 3-4. - С. 92 - 97.
4. Chase T. N., Oh J. D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications // Ann. Neurol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
5. Cohen G. Oxygen radicals and Parkinson's disease // Oxygen radicals and tissue injury. - Ed. B.Halliwell: FASEB). 1988: 130 - 135.
6. Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety 2000; 11: 58 - 65.
7. Deuschl G., Poewe W., Poepping M. and the Celomen Study Group. Efficace and safety of entacapone as an adjunct to levodopa treatment in Parkinson's disease experience from the Austrian-German six months study // XIII International Congress on Parkinson's disease, Vancouver, Canada. 1999.
8. Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. et al. A subcortical-cortical cholinergic system is affected in Parkinson's disease // Brain Res. 1983; 288: 213-218.
9. Gancher S. T. Pharmacology of Parkinson's disease // Parkinson's disease - Eds. S. J. Huber, J. L. Cummings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
10. Goetz C. G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease // Neurology 1990; 40: 50 - 54.
11. Kulisevsky J., Tolosa E. Amantadine in Parkinson's disease. In: Koller W.C., Paulson G., eds. Therapy of Parkinson's disease. New York: Marsel Dekker. 1990. - P. 143 - 160.
12. Lang A. E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson's disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.
13. Oertel W. H., Kupsch A. Pathogenesis and animal studies of Parkinson's disease // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. 1993; 6: 323 - 332.
14. Olanow C. W., Koller W. C. An algorithm - decision tree) for the management of Parkinson's disease: treatment guidelines // Neurology. 1998; 50 (3): 5, 8-16, 34, 41-46.
15. Olanow C. W. Oxidation reactions in Parkinson's disease // Neurology. 1990; 40 (3): 32 - 37.
16. Olanow C. W., Obeso J. A. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson's disease: implications for the early use of COMT inhibitors // Neurology. 2000; 55 (4): 72 - 77.
17. Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Comparative trial benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson's disease // J. Neural. Neurosurg. Psychiatry. 1974; 37: 422 - 426.
18. Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson's disease: design and methods of the CALM-PD study // J. Clin. Neuropharmakol. 2000; 23 (1): 34 - 44.
19. Quinn N. Drug treatment of Parkinson's disease // BMJ. 1995; Mar 4; 310 (6979): 575 - 579.
20. Rajput A. H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson's disease. Kent, UK: Wells Medical. 1997: 209 - 216.
21. Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy / In:Olanov C. W., Jenner P.,Youim MHB, eds. // Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson's disease. - London - Academic Press. 1996: 202 - 220.
22. Thomas L. D Catecol-O-Methyltrancferase Inhibitors in Parkinson's disease // CNS Drugs. 1998; 4: 239 - 246.
23. Turski L., Bressler K., Retting K. J. et al. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antogonists // Nature. 1991; 349: 414-418.
24. Walkinshaw G., Waters C. M. Induction of apoptosis in catecholaminergic PC12 cells by L-DOPA. Implications for the treatment of Parkinson's disease // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2458-2464.
25. Weiner W. J., Lang A. E. Movement disorders: a comprehensive survey // Mount Kisco, - NY. Futura Publishing. 1989.

Н. В. Федорова, доктор медицинских наук, профессор
И. П. Чигирь, кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва
Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва