АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ. Новый подход в терапии — топический иммуномодулятор

В последние годы специалисты-аллергологи постоянно знакомятся с новыми патогенетическими механизмами развития атопических заболеваний. Интенсивные научные исследования в этой области привели к созданию нового направления в противовоспалительной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита (АД), основанного на ингибировании аллергического воспаления с помощью препаратов, влияющих на активность цитокинов, презентацию аллергенов и активность T-лимфоцитов [1, 2].

Уже давно доказано, что Th2-клетки играют ключевую патогенетическую роль в развитии бронхиальной астмы и АД, хотя данная концепция не является универсальной и в целом не дает убедительных объяснений относительно происхождения атопии [3]. Так, при обоих атопических заболеваниях встречается intrinsic-вариант, характеризующийся другой иммунной основой (в частности, Th1-типом иммунного ответа), отсутствием у больного сенсибилизации и повышенного уровня общего IgE крови [4, 5].

Разработка в 90-е гг. топических препаратов, ингибирующих активность Т-лимфоцитов в коже, может рассматриваться как революционное достижение в лечении АД у детей и взрослых.

Появлению нового класса в лечении АД — топических иммуномодуляторов такролимуса и пимекролимуса — предшествовали сложные иммуногистохимические исследования по изучению патогенеза этого довольно широко распространенного хронического заболевания кожи.

Эпидемиология АД у детей

По данным ISAAC-исследований, проводившихся в 56 странах, распространенность АД у детей дошкольного возраста, проживающих в Иране, составляет 1,1%, тогда как в Японии и Швеции этот показатель превышает 16% [6]. Примерно такая же закономерность (от 1% в Албании и до 17% в Нигерии) существует в отношении распространенности АД у детей в возрасте 13-14 лет [6]. В России от 5,2 до 15,5% детей страдают АД [7], в Московской области симптомы АД выявляются у 6,17% детей [8], тогда как в Европе показатель заболеваемости в два-три раза выше (до 20% школьников имеют симптомы АД) [6].

Однако чаще АД встречается у детей младше пяти лет: у 48—75% из них симптомы заболевания появляются в возрасте до шести месяцев [9].

Патогенез АД

Генетические исследования АД не принесли никаких результатов; до сих пор не идентифицирован основной ген (гены), ответственный за развитие атопического процесса в целом (бронхиальная астма, АД) [10].

Гистологически поражение кожи при АД характеризуется усилением накопления клеток Лангерганса, воспалительных эпидермальных дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Присутствие высокоаффинных рецепторов FcεR1 на клетках Лангерганса — необходимая предпосылка для провоцирования экзематозного повреждения кожи, так как именно этим клеткам, представленным в большом количестве в коже у больных АД (по сравнению со здоровыми лицами), приписывают ключевую роль в развитии фазы сенсибилизации аллергического ответа [11, 12]. После миграции клеток Лангерганса в лимфатические узлы и активации Т-лимфоцитов происходит усиление процесса привлечения в эпидермис воспалительных эпидермальных дендритных клеток, которые не только имеют на своей поверхности более высокую плотность FcεR1 фрагмента IgE, чем клетки Лангерганса, но и продуцируют существенно большее количество цитокинов (TNFα , IL-6, IL-8) [11, 13]. Тем самым поддерживаются клеточная активация и процесс IgE-опосредованного захвата аллергена для его переработки (процессинга) и представления (презентации) Th2-лимфоцитам. Возможно, именно воспалительные эпидермальные дендритные клетки передают сигнал о дифференцировке Th1- и Th2-лимфоцитов в коже после связывания аллергена с FcεR1-рецепторами IgE на их поверхности (этого не происходит, если рецептор экспрессируется в низком количестве, например у неатопиков) [13, 14]. Повторяющаяся экспозиция аллергенов приводит к клеточной пролиферации Т-клеток, а также к высвобождению цитокинов Th2-фенотипа, хемокинов и манифестации хронического процесса АД [11, 14].

Исследования последних лет по биопсии кожи больных АД позволили выявить и другую важную особенность иммунного ответа: так, в начальной стадии заболевания активируются функции Тh2-лимфоцитов, тогда как для хронического процесса АД характерна активация Th1-клеток [13, 15].

Известно, что АД чаще возникает у детей первых трех лет жизни, когда еще невозможно определить в крови аллерген-специфические IgE-антитела [7, 16]. Повышение общего уровня IgE характерно для 60—80% больных АД, а концентрация аэроаллерген-специфических IgE-антител довольно часто коррелирует с тяжестью заболевания [16].

Особенности номенклатуры АД

Комиссия по номенклатуре Европейской академии аллергологии, астмы и клинической иммунологии (EAACI) в своей работе столкнулась с парадоксальной ситуацией, связанной с дерматологическим и аллергологическим аспектами определения АД [5]. Подобно клинической классификации бронхиальной астмы, предложено различать две формы АД: аллергическую (extrinsiс), обусловленную сенсибилизацией к пищевым и/или аэроаллергенам и повышением уровня IgE у больных, и неаллергическую (intrinsiс) (в последнем определении и скрывается курьез: «intrinsiс — вариант атопической экземы»).

Комиссия также предложила использовать термин atopic eczema/dermatitis-syndrom.

Диагностика АД

Российские эксперты предложили ориентироваться для постановки диагноза АД у детей на следующие признаки [7]:

• начало заболевания в раннем возрасте;
• наличие аллергических заболеваний у родителей и/или родственников;
• зуд кожи различной интенсивности;
• типичная морфология кожных высыпаний в виде стойкой гиперемии или преходящей эритемы, папуло-везикулезных высыпаний с экссудацией либо инфильтрация, сухость кожи, шелушение, лихенизация;
• типичная локализация кожных высыпаний;
• хроническое рецидивирующее течение;
• высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgE-антител в сыворотке крови.

Обычно диагноз АД устанавливается клинически: первые признаки заболевания — появление красных, иногда мокнущих папул на лбу и на лице, которые могут распространяться на шею, руки, а при более тяжелом течении — почти на всю поверхность тела. Выраженный зуд сухой кожи приводит к ее расчесыванию и лихенизации.

Высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgЕ-антител в сыворотке крови при выявлении у больного АД аллергической сенсибилизации к наиболее распространенным аэро- и пищевым аллергенам позволяют диагностировать extrinsiс-форму заболевания. Как правило, у таких детей симптомы АД эпизодически исчезают, однако при этом высок риск развития в дальнейшем других аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы). Напротив, у детей с intrinsic-вариантом АД все признаки заболевания наблюдаются почти постоянно.

Schafer T. и соавт., используя прик-тест, выявили сенсибилизацию к аэроаллергенам лишь у 41,9% детей с АД, тогда как у 58% наблюдалась intrinsic-форма заболевания [9].

Прямая корреляция между тяжестью АД и степенью сенсибилизации к аэроаллергенам [17] была доказана на большой популяции детей школьного возраста, проживающих в восточной и западной областях Германии.

Статистически достоверна роль, которую играют пищевые (для детей первых лет жизни чаще всего это белки коровьего молока) и ингаляционные аллергены (D. farinae, D. pteronissinus, эпидермальных и пыльцевых) [17-20] на возникновение АД. В последние годы широко обсуждается также гипотеза антигенной стимуляции в результате колонизации кожи Staphylococcus aureus, который выявляется более чем у 90% больных с АД [21].

Необходимость повышения эффективности медикаментозного лечения АД

Несмотря на значительные достижения в разработке антигистаминных препаратов и топических ГКС нового поколения, чаще всего при АД они оказываются недостаточно эффективны. Как следствие, сохраняющийся зуд кожи у ребенка не только негативно влияет на него самого, но и является дистрессом для всей семьи (значительно превышающим стресс, вызванный, например, уходом за ребенком с инсулинозависимым диабетом). Таким образом, лечение АД следует рассматривать как сложную проблему, имеющую социальный аспект и затрагивающую здравоохранение в целом [10].

Симптоматическое лечение

Диета. У многих больных АД употребление некоторых продуктов действительно приводит к обострению симптомов заболевания, в связи с чем врач нередко оказывается вынужден назначать строгую элиминационную диету [22]. Наиболее часто ограничения касаются молока, молочных продуктов, яйц, помидоров, пищевых добавок и сладостей [23]. В Европе примерно

1/3 детей с АД имеют клинически выраженную аллергию на один или два пищевых продукта, тогда как к школьному возрасту у большинства из них она исчезает [22, 24]. Нередко патофизиологической причиной обострений симптомов АД являются псевдоаллергические реакции на консерванты, тартразин, глютамат, тирамин, лимонную кислоту, красители, ароматизаторы, сульфиты, антиоксиданты [22]. У детей, в отношении которых существует подозрение, что обострение АД связано с приемом определенных пищевых продуктов, показано проведение орального провокационного теста двойным слепым, плацебо-контролируемым методом [25]. При АД, хронической крапивнице, когда невозможно выявить соответствующий пищевой продукт, назначают олиго-аллергенную диету [25]. Новорожденным и детям раннего возраста, страдающим аллергией к белкам коровьего молока, показано назначение гидролизатной смеси, иногда — соевого молока [18, 25, 26].

Как показывает практика, чаще всего соблюдение гипоаллергенной диеты у взрослых больных АД не эффективно.

Антигистаминные препараты

Несмотря на чрезвычайно важную роль гистамина в механизмах развития аллергического воспаления и клинических симптомов атопических заболеваний, антигистаминные препараты, обладающие целым рядом побочных эффектов, при АД не являются столь же эффективными, как топические ГКС. Большинство из антигистаминных препаратов обладает седативным эффектом, что, как считается, приносит больным больше пользы, чем прямое действие на выделение гистамина в коже [27]. Сегодня применение H1-антигистаминных средств второго поколения (телфаст, эриус, прималан) при АД у детей возможно на протяжении длительного времени.

Топические ГКС

Топические ГКС занимают основное место в лечении АД с 1952 г. Рекомендации врачей по их назначению пациентам с аллергическими заболеваниями кожи в основном сводятся к необходимости предотвращения побочных явлений препаратов при быстром достижении терапевтического эффекта.

В последние десятилетия путем различных модификаций получены новые топические ГКС с мощным противовоспалительным действием, однако практически ни одно из них не позволяет достичь хорошего соотношения эффективность/безопасность; клинические исследования подтверждают: чем эффективнее препарат, тем больше у него побочных эффектов [28]. Кроме того, около 75% пациентов опасаются применять ГКС и 24% — нарушают режим приема этих препаратов. Рецидивирующее и трудно поддающееся течение АД требует длительного использования топических ГКС, с чем связано возникновение атрофии кожи, стрий, телеангиэктазии. Из-за большей площади поверхности кожи у новорожденных и детей раннего возраста риск возникновения системных побочных действий топических ГКС (гипоталамо-гипофиз-надпочечниковая супрессия) резко возрастает. Кроме того, топические ГКС не рекомендуют наносить на участки с тонкой кожей (лицо, периорбитальная область). Отмена этих препаратов у подавляющего большинства больных, как правило, вызывает обострение симптоматики АД.

Разработка пимекролимуса и лечение АД

Современная стратегия терапии АД основана главным образом на устранении зуда и применении смягчающих средств для увлажнения сухой кожи, а также периодическом использовании топических ГКС при обострении симптомов заболевания.

Исходя из иммунных механизмов патогенеза АД, наиболее перспективным подходом к его терапии представляется ингибиция функций Т-клеток и активности их специфических цитокинов. С этой целью создано немало препаратов, уже прошедших клиническую фазу испытаний, — так называемых модуляторов цитокинов [1, 2]. В литературе последних лет приводятся результаты клинических испытаний в лечении больных АД иммуномодулятора CpGDNA, Mycobacterium vaccae, модифицированного эндотоксина (Lipid A) и т. д. [2, 29].

Еще раньше в качестве ингибиторов синтеза цитокинов при бронхиальной астме и АД стали применять циклоспорин А и ГКС [2]. Циклоспорин А — неселективный ингибитор функций Т-лимфоцитов — обладает множеством побочных эффектов, включая нефротоксичность и гипертензию, что ограничивает его применение при лечении рефрактерных к ГКС случаев АД. Применение топических форм циклоспорина А оказалось неэффективным.

Негативной стороной местных ГКС являются их побочные эффекты (локальные и системные), невозможность длительного использования, а также назначения в качестве монотерапии.

Несмотря на предполагаемую взаимосвязь между АД и колонизацией S. aureus, при отсутствии активной инфекции кожи польза пероральных или местных антибиотиков также не доказана.

Неэффективность вышеперечисленных лекарств, а также других альтернативных методов терапии АД явилась предпосылкой для начала усиленной разработки нового направления научно-исследовательской деятельности в этой области.

В 1984 г. японскими учеными впервые из Streptomyces tsukubaensis изолирована субстанция FK506, послужившая основой первого топического иммуномодулятора — такролимуса [30]. В дальнейшем из более чем 400 производных аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, был выбран пимекролимус из-за его фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности [31]. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, что придает ему липофильные свойства, обуславливает высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия [32].

Механизм действия пимекролимуса основан на ингибировании фосфатазной активности кальцинеурина и транскрипционного фактора Т-лимфоцитов (NF-AT) [33, 34]. Это приводит к супрессии высвобождения из Т-лимфоцитов таких цитокинов, как IL-2, -3, -4, -8, -10, IFNγ, TNFα, а из активированных тучных клеток — гистамина, триптазы, TNFα, что выражается в терапевтическом эффекте препарата. В отличие от пимекролимуса, топические ГКС не обладают клеточно-селективным механизмом действия, что приводит к развитию атрофии кожи или исчезновению клеток Лангерганса в месте аппликации топических ГКС [35]. Все это свидетельствует об отсутствии влияния пимекролимуса на местные механизмы иммунного ответа. В опытах in vitro на коже мышей и человека показано, что для пимекролимуса скорость прохождения через кожу в 60—110 раз меньше, чем для ГКС [36]. При местном и пероральном применении пимекролимус эффективно уменьшал кожное воспаление и зуд у различных животных, в том числе страдающих контактным дерматитом; не вызывал атрофии кожи и не оказывал воздействия на структуру кожи. В отличие от такролимуса, препарат не влиял также на иммунный ответ в регионарных лимфоузлах, а системная иммуносупрессивная активность пимекролимуса оказалась в 66 раз слабее эффекта такролимуса [32].

Клинические испытания элидела (пимекролимус-крем 1%) у детей с АД

В ходе концептуальных доклинических исследований топических форм ингибиторов кальциневрина, специально разработанных для лечения АД, была установлена более высокая эффективность и безопасность пимекролимуса-крема 1%, наносимого местно два раза в день.

Дальнейшие изыскания, проходившие в рамках 111 фазы клинических исследований, также продемонстрировали подобный эффект элидела как при краткосрочном, так и долгосрочном лечении АД у младенцев, детей и взрослых [36-40].

В качестве главных параметров эффективности элидела изучались:

• глобальная оценка эффективности исследователем (Investigators Global Assessment, IGA). Это шестибалльная шкала оценки общей тяжести АД основана на морфологических признаках (0 - чистая кожа, 5 - очень тяжелый АД);
• индекс тяжести дерматита с учетом площади поражения (Eczema Area Severity Index, EASI). Это многокомпонентный индекс, учитывающий возраст и оценку пораженных участков по выраженности эритемы, инфильтрации/папул, эскориации и лихенизации в каждой из четырех областей тела (голова/шея, туловище, нижние конечности, верхние конечности). Диапазон измерений EASI=0-72 (подробно см. [41]);
• индекс тяжести зуда (0 - нет, 3 - тяжелый зуд с нарушением сна).

В ходе исследования [36] эффективность и безопасность элидела оценивали у 186 младенцев в возрасте 3—23 месяцев и 403 детей в возрасте 3—17 лет, страдающих АД легкого и среднетяжелого течения, на протяжении 26 недель (шесть недель основной фазы и 20 недель дополнительной открытой фазы, когда препарат использовали по клиническим показаниям). Значительное уменьшение выраженности зуда наблюдалось уже в течение первой недели терапии в основной группе (р<0,001) по сравнению с приемом плацебо. У 54,5% младенцев и 35% детей через шесть недель кожа была чистой (или практически чистой по шкале EASI, p<0,001 по сравнению с плацебо). Элидел оказался особенно эффективен при нанесении на область лица и шеи (р<0,001 для младенцев и остальных детей). К концу 23 недели терапии не отмечался эффект тахифилаксии или системные проявления элидела.

Для оценки эффективности и безопасности крема элидел при длительной терапии АД у младенцев и детей были проведены два фундаментальных клинических исследования [38, 39]. Из 204 младенцев, прошедших курс лечения кремом элидел, у ~67% через шесть месяцев терапии обострений не отмечалось (по сравнению с 30,4% детей, получавших традиционную терапию), независимо от степени тяжести АД [38]. Процент детей младшего возраста в группе пациентов, получавших крем элидел, которым требовалась дополнительная терапия топическими ГКС, оказался значительно меньшим, чем в группе контроля (~37% по сравнению с 65%). Причем раннее назначение элидела предотвращало прогрессирование АД.

В другом долгосрочном исследовании, проведенном у детей (cредний возраст восемь лет), из 474 пациентов ~54% имели среднетяжелую форму АД, у 19,4% пациентов наблюдалось тяжелое или очень тяжелое течение заболевания [40]. За 12 месяцев, прошедших с момента начала исследования, обострений не было у 50,8% пациентов из основной группы по сравнению с 28% пациентов из группы контроля. Вне зависимости от первоначальной тяжести АД лечение кремом элидел способствовало значительному снижению обострений, а также потребности в топических ГКС у детей, по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. При проведении интермиттирующей длительной терапии также обеспечивался лучший контроль заболевания, чем в ходе традиционной терапии.

У взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением АД достоверное уменьшение зуда отмечалось уже на третий день применения крема элидел [42]. При анализе главного критерия эффективности препарата (доля дней применения топических ГКС) было выявлено, что 49% пациентов вообще не использовали кортикостероиды (по сравнению с 22% пациентов в группе контроля), а если и применяли их, то всего 14,2% дней по сравнению с 37,2% дней в контрольной группе. В группе пациентов, применявших элидел, до начала первого обострения проходило в среднем 144 дней, по сравнению с 26 днями в группе традиционной терапии.

Результаты исследований продемонстрировали превосходную переносимость крема элидел при длительной терапии АД, независимо от возраста пациентов и тяжести течения заболевания: элидел можно без опасений применять на чувствительных участках кожи, включая лицо, шею и складки кожи. У детей в возрасте от трех месяцев до 18 лет жжение в месте аппликации, представляющее собой самый распространенный побочный эффект, в области лица и шеи отмечалось реже (1,8%), чем в других местах (6,9%) [42].

Стратегия лечения, основанная на применении крема элидел, может быть представлена в следующем виде.

Таким образом, в лечении АД появился новый класс лекарственных средств — топические иммуномодуляторы. В зарубежной литературе опубликованы первые результаты клинических испытаний пимекролимуса-крема 1%, подтвердившие высокий профиль безопасности и эффективности препарата, превосходящий топические глюкокортикостероиды, а также отсутствие тех противопоказаний, которые сопровождают местные стероиды.

Литература

1. Barnes P. New directions in allergic diseases: mechanism-based anti-inflammatory therapies // J. Allergy Clin. Immunol. 106: 5-15, 2000.
2. Stirling R., Chung K. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy // Eur. Respir. J. 16: 1158-1174, 2000.
3. Robinson D., Hamid G., Ying S. et al. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. // N.Eng.J. Med. 326:298-304, 1992.
4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. пересмотр 2002 г. - М., 2002 - 160 с.
5. Jahnson S. G. O. et al. A revised nomenclature for allergy // Allergy. 56: 813-824, 2001.
6. Williams H., Robertson C., Stewart A. et al. Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-138, 1999.
7. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. - М., 2000. - 75 с.
8. Хаитов Р. М., Лусс Л. В., Арипова Т. У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям ISAAC // Аллергия, астма и клиническая иммунология. №9, 1998. C. 58-69.
9. Wadonda N., Golding J., Kennedy C. et al.Prevalence of atopic eczema in children between 0 and 30 months on Avon district // Br. J. Dermatol. 143 (suppl. 57): 33, 2000.
10. Augustin M., Zschocke I. Lebensgualitet und Ekonomie bei allergischen Hauterkrankungen // Allergologie. 2001; ?9. S. 433-442.
11. Leung D. The immunology of atopic dermatitis: a potencial role for immune modulating therapies // Clin. Exp. Immunol. 107 (suppl 1): 25-30, 1997.
12. Wollenberg A., Kraft S., Hanau D., Bieber T. Immunomorphological and ultrastructural characterization of Langerhanc cells and a novel inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema // J. Invest. Dermatol. 106: 446-453, 1996.
13. Kraft S., Wessendorf H., Hanau D., Bieber T. Regulation of the high affinity receptor for IgE on human epidermal Langerhans cells. // J. Immunol. 161:1000-1006, 1998.
14. Bubnoff D., Geiger E., Bieber T. Antigen-presenting cells in allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 108: 329-339, 2001.
15. Maurer D., Ebuer C., Reininger B. et al. The high affinity receptor (Fc(R1) mediates IgE-dependent allergen presentation // J. Immunol. 154: 6285-6290, 1995.
16. Grewe M., Bruijnzeel-Koomen C., Schopf E. et al. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis // Immunol. today. 1998. 19: 359-361.
17. Schafer T., Kramer U., Vieluf D. et al. The excess of atopic eczema in East Germany is related to the intrinsic type // Br. J. Dermatol. 143: 992-998, 2000.
18. Sieber R. Allergene in der Milch // Allergologie. №1: 5-12, 2001.
19. Scalabrin D., Bavbek S., Perzanowski M. et al. use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis: a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects. // J. Allergy Clin. Immunol. 104:1273-1279, 1999.
20. Mascia F., Mariami V., Guannetti A. et al. House dust mite allergen exerts no direct proinflammatory effects on human keratinocytes // J. Allergy Clin. Immunol. 109:532-538, 2002.
21. Wedi B., Wieczorek D., Stunkel T. et. al. Staphylococcal exotoxins exert proinflammatory effects through inhibition of eosinophil apopotosis, increased surface antigen expression (CD 11b, CD45, CD54, and CD69), and enhanced cytokine-activated oxidative burst, thereby triggering allergic inflammatory reactions // J. Allergy Clin. Immunol. 109: 477-484, 2002.
22. Reese I., Worm M. Stellenwert pseudoallergischer Reaktionen und Einflus von Zucker bei der atopischen dermatitis // Allergologie. ?2:S. 264-268, 2002.
23. Webber S., Graham-Brown R., Hutchinson P., Burns D. Dietary manipulation in childhood atopic dermatitis. // Br. J. Dermatol. 121:91-98, 1989.
24. Burks A., Mallory S., Williams L., Shirell M. Atopic dermatitis: clinical relevance of food hypersensitivity reactions // J. Pediatr. 113: 447-451, 1988.
25. Niggemann B., Kleine-Tebbe J., Saloga J. et al. Standartisierung von oralen Provokationstests bei IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien. Positionspapier der Arbeitsgemeinschaft "Nahrungsmittelallergie der DGAI". // Allergologie. № 11: S. 564-571, 2000.
26. Боровик Т. Э., Ревякина В. А., Рославцева Е. А., Обухова Н. А. Соевые смеси в детском питании: прошлое и настоящее // Вопр. совр. пед. 2001. T. 1. ?6. С. 71-74.
27. Berth-Jones J., Graham-Brown R. Failure of terfenadine in relieving the pruritis of atopic eczema // Br. J. Dermatol. 121:635-637, 1989.
28. Hughes J., Rustin M. Corticosteroids // Clin. Dermatol. 15:715-721, 1997.
29. Arkwright P., David T. Intradermal administration of a killed mycobacterium vaccae suspension (SRL 172) is associated with improvement in atopic dermatitis in children with moderate-to-severe disease // J. Allergy Clin. Immunol. 107: 531-534, 2001.
30. Kino T., Hatanaka H., Miyata S. et al. FK 506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. 11: immunosupressive effect of FK-506 in vitro // J. Antibiot (Tokyo). XL:1256-1265, 1987.
31. Paul C., Graber M., Stuetz A. Ascomycins: Promising agent for the treatment of inflammatory skin diseases // Expert. Opin. Invest. Drugs. 9:69-77, 2000.
32. Stuetz A., Grassberger M., Meingassner J. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) - Preclinical pharmacological profile and skin selectivity // Seminars in Cutaneus Medicine and Surgery. 20: 233-241, 2001.
33. Winiski A., Wang S., Schwendinger B., Stuetz A. Inhibitory activity of pimecrolimus and tacrolimus of induced cytokine mRNA and protein expression in human T cell line (Jurkat) measured via RT PCR aand ELISA // J. Invest. Dermatol. 119: 347 abst 835, 2002.
34. Zuberbier T., Chong S., Grunow K. et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils // J. Allergy Clin. Immunol. 108: 275-280, 2001.
35. Meingassner J., Kowalsky E., Schwendinger H. et al. Pimecrolimus does not affect Langerhans cells in murine epidermis, in contrast to cortocosteroids // J. Invest. Dermatol. 119:347, abst 837, 2002.
36. Billich A., Aschauer H. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) is more lipophilic and permeates less through skin than tacrolimus (FK506) (conference abstract P1645). // Ann. Dermatol. Veneorol. 129:1S692, 2002.
37. Eichenfield L., Lucky A., boguniewicz M. et al. Safety and efficiency of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in children and adolescent // J. Am. Acad. Dermatol. 46: 495-504, 2002.
38. Ho V., Hedgecock S., Bush C. et al. SDZ ASM 981 cream 1% is efficious and safe in infants aged 3023 months with atopic eczema (abst) // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 117: 532, 2001.
39. Kapp A., Papp K., Bingham A. et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug // J. Allergy Clin. Immunol. 110: 277-284, 2002.
40. Wahn U., Bos J., Goodfield M. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in children // Pediartics. 110: e2, 2002.
41. Meurer M., Ister-Holst R., Wozel G. et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in adults: a six month study // Dermatology. 205: 271-277, 2002.
42. Hanifin J., Thurston M., Omoto M. et al. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis // Exp. Dermatol. 10: 11-18, 2001.
43. Pariser D., Paller A., Langley R., Paul C. Efficacy and local tolerability of pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in the face/neck region of pediatric subjects // J. Invest. Dermatol. 119: 348. abst 845, 2002.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
М. П. Костинов, доктор медицинских наук, профессор
Детская городская поликлиника №102 СВАО г. Москвы, Институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова, Москва