Эффективность диспергируемых таблеток амоксициллина в лечении острых бактериальных инфекций нижних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Так, среди населения России заболеваемость хроническим бронхитом, рассчитанная на обращаемости больных за медицинской помощью, составляет оыколо 10–20%. В отношении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) известно, что в настоящее время это глобальная проблема, так как число пациентов достигает 15% взрослого населения развитых стран [1–4], а ежегодное число умерших составляет более 3 млн человек [5].

В подавляющем числе случаев (75–80%) обострение ХОБЛ обусловлено именно инфекционными агентами. Среди них доминирующее значение имеют бактериальные возбудители — Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis [6–7]. Реже в образцах мокроты пациентов с обострением ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae (табл. 1).

Под обострением ХОБЛ понимается ухудшение в состоянии пациента, возникшее остро и сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и является основанием для модификации терапии [1, 3]. В случае обострения ХОБЛ решение о назначении антибактериальной терапии в рутинной амбулаторной клинической практике рекомендуется принимать на основании клинических признаков и биологических маркеров бактериальной этиологии обострения: ведущего респираторного симптома — увеличение степени гнойности мокроты в сочетании с одним или двумя другими респираторными симптомами: появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты. При наличии возможности проведения теста на уровень С-реактивного белка (СРБ) назначение антибактериальной терапии пациентам с легкой или средней степенью тяжести ХОБЛ (ОФВ

Острый бронхит (ОБ) также является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью в амбулаторной практике [8–9]. Известно, что в США ОБ диагностируется более чем у 2,5 млн человек ежегодно [10], в Великобритании заболеваемость ОБ составляет около 40% год [11], а в Австралии каждая пятая причина вызова врача общей практики обусловлена течением острого бронхита [12].

В подавляющем числе случаев этиологическими агентами ОБ у взрослых являются респираторные вирусы (табл. 2). Спектр возбудителей представлен вирусами гриппа А и В, парагриппа, а также респираторно-синцитиальным вирусом, человеческим метапневмовирусом, реже заболевание обусловлено коронавирусной, аденовирусной и риновирусной инфекцией [9, 13]. Причиной ОБ могут также быть S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. На долю Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae приходится не более 5–7% от всех случаев заболевания [14].

Применение антибактериальных препаратов при ОБ до настоящего времени является камнем преткновения практической медицины [15–17]. Так, в целом ряде клинических исследований был сделан вывод о том, что антибиотики не оказывают никакого влияния на улучшение состояния пациентов, а их применение сопровождается целым рядом нежелательных реакций [18–19].

В соответствии с национальными и международными клиническими рекомендациями амоксициллин является препаратом первого выбора в лечении острых ИНДП бактериальной этиологии [2, 22]. Стоит отметить, что в последние годы актуальной проблемой является распространение среди пневмококков (наиболее актуальный возбудитель ИНДП) штаммов со сниженной чувствительностью к β-лактамным антибиотикам и рост устойчивости к макролидам [20]. Как показывает российское многоцентровое исследование CERBERUS, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину, цефалоспоринам III поколения и эритромицину (референсный антибиотик для определения чувствительности к 14- и 15-членным макролидам) в 2011–2012 гг. составил 3,8%, 2,8% и 15,4% соответственно, и данная негативная тенденция может усугубляться с течением времени [21].

Поскольку на сегодняшний день назначение эффективного антибакт��риального препарата не только снижает продолжительность периода нетрудоспособности, уменьшает риск развития осложнений, но и вносит вклад в решение глобальной проблемы антибиотикорезистентности, необходимы современные данные об эффективности амоксициллина в терапии острых бактериальных ИНДП. При выборе лекарственной формы амоксициллина необходимо принимать во внимание, что современные пероральные лекарственные формы антибиотиков, такие как таблетки диспергируемые, имеют определенные преимущества перед традиционными лекарственными формами в виде капсул, таблеток, покрытых пленочной оболочкой [23, 24]. Данное наблюдательное исследование было посвящено изучению эффективности диспергируемых таблеток амоксициллина (Флемоксин Солютаб®) в стартовой антибактериальной терапии ИНДП бактериальной этологии у взрослых пациентов в амбулаторной практике.

Целью настоящего исследования являлась оценка клинической эффективности и переносимости стартовой терапии диспергируемых таблеток амоксициллина у больных острой ИНДП (кроме пневмонии) с предполагаемой или подтвержденной бактериальной этиологией.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования

Проспективное неинтервенционное исследование эффективности и переносимости диспергируемых таблеток амоксициллина в стартовой антибактериальной терапии взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями нижних дыхательных путей (за исключением пневмонии) в российской амбулаторной практике (FLeRIT).

В исследование включались взрослые пациенты (старше 18 лет) с острой ИНДП (кроме пневмонии) с подтвержденной или предполагаемой бактериальной этиологией, которые обращались за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения в разных регионах РФ. Диагностика острых бактериальных ИНДП и назначение антибактериальной терапии проводились в рамках рутинной амбулаторной клинической практики и основывались на рекомендуемых клинических критериях (лихорадка, кашель с отделением гнойной мокроты, лабораторные признаки ИНДП бактериальной этиологии и пр.) [2, 9, 26, 27]. Решение о назначении амоксициллина принималось лечащим врачом до решения о включении пациента в исследование.

В период с октября 2015 г. по январь 2016 г. восемьдесят врачей общей практики амбулаторного звена набирали в исследование взрослых пациентов с острыми ИНДП (за исключением пневмонии) бактериальной этиологии, которые лечились амоксициллином в лекарственной форме таблетки диспергируемые в качестве стартовой антибактериальной терапии. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов с отсутствием новых или ухудшением симптомов острых бактериальных ИНДП на 7-й день лечения. Вторичные конечные точки включали долю пациентов с отсутствием новых или ухудшением симптомов острых бактериальных ИНДП на 7-й день лечения в группах пациентов с возрастом 60 лет и старше, некурящих, пациентов с сопутствующими заболеваниями: ХОБЛ, бронхиальная астма, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также оценку переносимости антибактериальной терапии.

Оценка клинической эффективности и безопасности проводилась в соответствии с обычной клинической практикой. В ходе визита 1 врач-исследователь диагностировал острую бактериальную ИНДП (без симптомов пневмонии) и, если принималось решение о назначении амоксициллина, информировал пациента о нежелательных реакциях антибиотикотерапии, и больным подписывалось информированное согласие об участии в исследовании. Врач регистрировал в индивидуальной регистрационной карте сопутствующие заболевания, клинические признаки и тяжесть исходных симптомов острой бактериальной ИНДП на визитах 1 и 2 (день 7 ± 1). В последующем врачом проводился телефонный контакт (завершающий визит) с пациентом через 28 дней после визита 2 для анализа безопасности проводившейся фармакотерапии.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследование было включено 818 взрослых пациентов (321 мужчина и 497 женщин) с диагнозом «острая бактериальная ИНДП», которые получали антибактериальную терапию амоксициллином в лекарственной форме таблетки диспергируемые. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 46,5 ± 17,6 года. Группа пациентов в возрасте 60 лет и старше составляла 210/818 (25,7%), некурящих — 635/818 (77,6%), с ХОБЛ — 31/818 (3,8%), с бронхиальной астмой — 28/818 (3,4%), с сопутствующими заболеваниями ЖКТ — 151/818 (18,5%) пациентов. Наиболее распространенными симптомами острой бактериальной ИНДП при обращении были интенсивный продуктивный кашель с отделением гнойной мокроты и лихорадка.

В большинстве случаев (76,2%) длительность назначения амоксициллина составила 7 дней. Наиболее часто назначаемые схемы лечения амоксициллином были 1000 мг 2 раза в день (50,1%) и 500 мг 3 раза в день (42,7%). Общее число пациентов, получавших сопутствующую терапию, составляло 622/818 (76,0%). Как правило, назначались муколитики 313/818 (38,3%) и бронходилататоры 88/818 (10,8%).

Доля пациентов с отсутствием новых или ухудшением симптомов острой бактериальной ИНДП на 7 ± 1 день лечения во всей исследуемой группе пациентов была 92,8% [(759/818), 95% ДИ 91,0–94,6]. В группе пациентов 60 лет и старше доля пациентов с отсутствием новых или ухудшением симптомов острой бактериальной ИНДП на 7 ± 1 день лечения составила 91,4% [(192/210), 95% ДИ 87,6–95,2], в группе некурящих — 92,1% [(585/635) 95% ДИ 90,0–94,2], в группе пациентов с ХОБЛ — 93,5% [(29/31), 95% ДИ 84,8–100], в группе пациентов с бронхиальной астмой — 92,9% [(26/28), 95% ДИ 83,4–100], в группе пациентов с сопутствующими заболеваниями ЖКТ — 89,4% [(135/151), 95% ДИ 84,5%–94,3]. К завершающему визиту 33 случая несерьезных побочных реакций было зарегистрировано у 26 (3,2%) пациентов. Не было зарегистрировано ни одной серьезной побочной реакции.

В табл. 3 представлены данные по количеству пациентов с клиническим выздоровлением или улучшением в процессе лечения. Показатель клинического выздоровления или улучшения, которое не требовало продолжения или смены антибактериальной терапии, по окончании лечения, оцениваемый на завершающем визите, составил 97,8%.

Необоснованно широкое использование антибиотиков при ИНДП является глобальной проблемой. Так, например, в США около 3/4 всех выписываемых на амбулаторном этапе антибиотиков рекомендуются именно для лечения острых респираторных инфекций и частота назначения антибиотиков при ОБ достигает 70–90% [28, 29]. Результаты российского исследования показали, что частота стартовой антибиотикотерапии при ОБ достигает 85% [17]. Между тем хорошо известно, что среди причин селекции и распространения лекарственноустойчивых микроорганизмов (в том числе и респираторных патогенов) наибольшее значение имеет объем проводимой антимикробной химиотерапии.

Немалый вклад в распространение устойчивости внебольничных респираторных патогенов к антибактериальным препаратам принадлежит несбалансированной структуре назначения антибиотиков в амбулаторной практике. Так, согласно данным опроса российских поликлинических врачей, первое и второе места в назначении антибиотиков при острых ИНДП в амбулаторной практике занимают защищенные аминопенициллины и макролиды соответственно. При этом, согласно клиническим рекомендациям, на первом месте при острых неосложненных ИНДП без предшествующего приема антибиотиков и факторов риска должен применяться амоксициллин, который в назначениях врачей идет лишь на четвертом месте. Выбор амоксициллина, как препарата для стартовой терапии ИНДП для большинства пациентов, объясняется его высоким профилем безопасности и низким потенциалом развития резистентности [22, 31].

В этой связи особые надежды возлагаются на активность различных научных обществ по созданию и продвижению клинических рекомендаций, а также проведению других образовательных инициатив для врачей, направленных на снижение необоснованного применения антибиотиков. Целесообразно рассмотреть возможность внедрения в деятельность амбулаторно-поликлинических учреждений практику определения биологических маркеров бактериального воспаления, таких как прокальцитонин, который может повышаться при некоторых бактериальных инфекциях, что делает возможным его использование для определения показаний к назначению или отмены антибактериальной терапии [17].

Назначение антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ также представляет не меньшую проблему. Последний метаанализ не показал уверенных результатов в пользу антибактериальной терапии пациентов с обострением ХОБЛ (легкой или средней степенью тяжести) в амбулаторных условиях. Данные результаты говорят о необходимости более тщательного использования клинических признаков и биомаркеров бактериальной этиологии обострения, которые помогли бы идентифицировать пациентов, нуждающихся в антибиотиках, и оградить от них тех, кому антибиотики не принесут пользы [27, 30].

Выводы

Таким образом, в данном исследовании амоксициллин в лекарственной форме таблетки диспергируемые продемонстрировал высокую клиническую эффективность стартовой антибактериальной терапии острых бактериальных ИНДП (за исключением пневмонии). Доля пациентов с отсутствием новых или ухудшением симптомов острых бактериальных ИНДП на 7 ± 1 день лечения была схожей между изучаемыми группами пациентов и составила порядка 90% без достоверных различий между группами в соответствии с 95% доверительным интервалом. Клиническое выздоровление или улучшение по окончании антибактериальной терапии наблюдалось у 97,8% пациентов. Антибактериальная терапия диспергируемыми таблетками амоксициллина была хорошо переносимой пациентами.

Литература

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Available from: http://www.goldcopd.org/.
2. Чучалин А. Г., Айсанов З. Р., Авдеев С. Н. с соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М., 2014. Доступно на: http://www.pulmonology.ru/publications/guide.php.
3. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Rev Prat 2004; 54 (13): 1408–13.
4. Fuhrman C., Delmas M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France // Rev Mal Respir. 2010; 27 (2): 160–168.
5. World Health Report 2000. Health systems: improving performance. Annex table 3. 2000 World Health Organization. Geneva, Switzerland.
6. Sethi S., Murphy T. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2008; 359: 2355.
7. Diederen B. et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir. J 2007; 30: 240–244.
8. Albert R. Diagnosis and treatment of acute bronchitis // Am. Fam. Physician. 2010. V. 82. № 11. P. 1345–1350.
9. Зайцев А. А. Острый бронхит: диагностика и лечение // Терапия. 2017. № 1 (11). 31–35.
10. Knutson D., Braun C. Diagnosis and management of acute bronchitis // Am. Fam. Physician. 2002. V. 65. № 10. P.2039–2044.
11. Wark P. Bronchitis (acute) // Clin. Evid. 2011. P. 1508.
12. Meza R. A. The management of acute bronchitis in general practice results from the Australian morbidity and treatment survey // Aust Fam Physician. 1994. № 23. P. 1550–1553.
13. Ott S. et al. The impact of viruses in lower respiratory tract infections of the adult. Part II: acute bronchitis, acute exacerbated COPD, pneumonia, and influenza // Pneumologie. — 2010. V.64. N.1. P. 18–27.
14. Wadowsky R. et al. Evaluation of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae as etiologic agents of persistent cough in adolescents and adults // Journal of Clin. Microbiol. 2002. № 40. P. 637.
15. Franck A. J., Smith R. E. Antibiotic use for acute upper respiratory tract infections in a veteran population // J Am Pharm Assoc (2003). 2010, Nov-Dec; 50 (6): 726–729.
16. Wark P. Bronchitis (acute) // Clin. Evid. 2011. P. 1508.
17. Зайцев А. А., Кулагина И. Ц. Фармакотерапия острого бронхита // Consilium medicum. 2012; № 11, т. 14: 16–21.
18. Lior C. et al. Effectiveness of anti-inflammatory treatment versus antibiotic therapy and placebo for patients with non-complicated acute bronchitis with purulent sputum. The BAAP Study protocol // BMC Pulm Med. 2011. № 11. P. 38–47.
19. Smucny J. et al. Antibiotics for acute bronchitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 4. P. 245.
20. Jones R., Jacobs M., Sader H. Evolving trends in Streptococcus pneumoniae resistance: implications for therapy of community-acquired bacterial pneumonia // Int J Antimicrob Agents. 2010; 36: 197–204.
21. Козлов Р. С. и соавт. Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций к цефтаролину в РФ (Исследование CERBERUS) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2015, т. 17, № 3. c. 217–226.
22. Woodhead M. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — full version // Clin Microbiol Infect. 2011 Nov; 17 Suppl 6: E1–59.
23. Зырянов С. К. и соавт. Препараты амоксициллина: как сделать правильный выбор? // Лечащий Врач. 2015, № 4, с. 87–90.
24. Белоусов Ю. Б. и соавт. Рациональная терапия острого тонзиллита: все ли препараты амоксициллина одинаковы? // Consilium Medicum. 2010; 4: с. 5–11.
25. Anthonisen N., Manfreda J., Warren C. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. 1987; 106: 196–204.
26. Зайцев А. А. Обострение ХОБЛ. Практические рекомендации // Фарматека. 2014, № 15 (288), 51–57.
27. Miravitlles M. et al. Is It Possible to Identify Exacerbations of Mild to Moderate COPD That Do Not Require Antibiotic Treatment? // CHEST. 2013; 144 (5): 1571–1577.
28. Barnett M. Antibiotic prescribing for adults with acute bronchitis in the United States, 1996–2010 // JAMA. 2014; 311: 2020–2022.
29. Kuehn B. Excessive antibiotic prescribing for sore throat and acute bronchitis remains common // JAMA. 2013; 310: 2135–2136.
30. Vollenweider D. J. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012, Issue 12. Art. No.: CD010257.
31. Отчет исследовательского агентства «ComCon» по выписке антибактериальных препаратов при инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике врачами терапевтами и пульмонологами. Россия, исследование Prindex, весна 2017 год.

Р. С. Козлов*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
А. А. Зайцев**, доктор медицинских наук, профессор

* МАКМАХ, Смоленск
** ФГКУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко, Москва

¹ Контактная информация: Roman.Kozlov@antibiotic.ru

Дополнительная информация: данное исследование проводилось при поддержке компании «Астеллас».

Acknowledgment: This study was conducted with support of Astellas company.