Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека

Микроорганизмы представляют собой один из самых значимых компонентов биосферы, присутствуя во всех природных экосистемах. Человек не является исключением — микробиота является живым барьером между тканями макроорганизма и внешним миром, заселяя все граничащие с окружающей средой поверхности и полости организма человека. В этой связи изучение свойств и эффектов, оказываемых на организм здорового или больного человека, как самих микроорганизмов, так и продуктов их жизнедеятельности является очень актуальным, что позволит расширить их использование в терапевтических и профилактических целях.

Количество микроорганизмов в различных биотопах организма человека варьирует в широких пределах: в ротовой полости в 1 грамме слюны содержится 10⁶–10⁹ КОЕ различных микроорганизмов, в желудке — менее 103 КОЕ, наибольшее число представителей микрофлоры как количественно (10¹⁰–101² КОЕ), так и качественно представлено в толстом кишечнике. При этом для каждого биотопа характерен не только свой количественный, но и качественный состав микроорганизмов. Некоторые из колонизирующих пищеварительный тракт человека бактерий уникальны по своим свойствам и не встречаются больше нигде, что свидетельствует о совместной эволюции данных микроорганизмов и человеческой популяции [1].

Проблема взаимовлияния микро- и макроорганизмов была поднята в конце XIX — начале XX века И. И. Мечниковым, который писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» [2]. Эти слова дали целое направление для научной мысли, показав, что результаты взаимного влияния микромира и организма человека могут быть самими неожиданными. Так, показано влияние микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на риск развития ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, в частности сахарного диабета и жировой неалкогольной болезни печени [3], нарушения в микробиоценозе могут играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [4], для некоторый штаммов —

Многолетнее изучение взаимодействия микроорганизмов и организма человека показало, что нормальная микробиота обеспечивает колонизационную резистентность, запуская процессы конкурентного исключения и подавления роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, участвует в обмене веществ, обладает антимутагенным и антиканцерогенным действиями и т. д. [6, 7].

Наиболее значимым эффектом микробиоты является обеспечение колонизационной резистентности в отношении патогенных микроорганизмов, который включает в себя формирование агрессивной среды за счет снижения рН в просвете кишки путем выработки короткоцепочечных жирных кислот, продукцию антибиотикоподобных веществ, конкуренцию за субстраты, питающие патогенные бактерии, недоступность для адгезии специфических мест связывания [8].

Однако одним из важных свойств микрофлоры, нередко недооцениваемым практическими врачами, является влияние на муциновый слой — тонкую коллоидную пленку толщиной 1–1,5 мм. В норме компоненты микрофлоры не проникают в ткани организма человека, так как на границах сред присутствует прослойка в виде муцинового слоя, характеризующегося определенной вязкостью и текучестью. Изменение физических характеристик данного барьера, например, снижение вязкости за счет разрушения дисульфидных связей между цистеиновыми мостиками суперструктуры данного геля, может приводить к транслокации микроорганизмов, в том числе относящихся к условно-патогенным, из просвета кишечника в ткани, что клинически проявляется развитием воспалительного процесса. Данные процессы могут развиваться остро — типичным примером в данном случае являются острые кишечные инфекции, при которых патогенные микроорганизмы, имея соответствующие факторы патогенности в виде ферментов, разрушающих слизь (нейраминидаза, гиалуронидаза, муциназа), снижают вязкость муцинового слоя и проникают в слизистые оболочки с развитием воспаления. Длительное, носящее хронический характер изменение физических свойств муцинового слоя (например, при действии поверхностно-активных веществ) приводит к росту числа больных с воспалительными заболеваниями кишечника [9]. Микроорганизмы, относящиеся к компонентам нормальной микробиоты ЖКТ человека, а также продукты их обмена оказывают потенцирующее действие на состояние муцинового слоя посредством целого ряда механизмов, в том числе генетических [10, 11].

К сожалению, современный человек подвержен влиянию различных неблагоприятных факторов, например, таких, как безрецептурное использование антибактериальных средств, различные диеты, экологические факторы, которые приводят к изменению нормального профиля микроэкологических взаимодействий в микробиоте, в результате чего в макроорганизме формируются дисфункциональные, метаболические и патологические изменения [12].

Нарушения микробиоты кишечника обозначают термином «дисбактериоз», под которым принято понимать «клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний, характеризующийся изменением качественного и количественного состава нормофлоры, а также метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части пациентов поражением кишечника, транслокацией бактерий в несвойственные биотопы и их избыточным ростом» [13].

Острое стрессорное действие на микробиоту ЖКТ приводит к значительным изменениям. Так, проведенное нами исследование с изучением структуры доминирования видов с позиции теории систем при острых кишечных инфекциях у детей показало, что для экосистемы микрофлоры ЖКТ универсальным видом реагирования на стрессорное воздействие, не зависящим от этиологического фактора данного воздействия, является отсутствие типичной иерархической системы доминирования видов и характеризуется отсутствием абсолютного доминанта в экосистеме. При этом дестабилизация микробиоценоза тем больше, чем больше возрастает доминирование видов, не относящихся к типичным абсолютным доминантам или доминантам, как по значимости, так и по их наличию. При устранении действия стрессорного фактора, в данном случае возбудители острых кишечных инфекций, система микробиоценоза стремится к самовосстановлению, проявляющемуся восстановлением доминирования видов, относящихся к типичным абсолютным доминантам и доминантам [14].

При этом использование пробиотической терапии повышает возможности системы микробиоценоза к самовосстановлению, заключающиеся в возрастании степени доминирования нормофлоры и снижении значимости в экосистеме условно-патогенной флоры (рис.).

Все это определяет значимость проблемы терапевтической коррекции изменений микробиоценозов различных биотопов организма человека. В настоящее время эта группа лекарственных средств представлена пробиотиками, пребиотиками, синбиотиками и метабиотиками.

Термин «пробиотик», означающий «для жизни», впервые был введен в обращение учеными Lilly и Stillwell в 1965 г. для описания субстанций, стимулирующих рост и развитие других микроорганизмов, и тем самым противопоставлен термину «антибиотик». В дальнейшем Л. Ричардом и Р. Паркером в 1977 г. он использовался для обозначения живых микроорганизмов и продуктов их ферментации, обладающих антагонистической активностью по отношению к патогенной микрофлоре. В настоящее время под термином «пробиотик» понимают живые микроорганизмы, примененные в адекватных количествах, оказывающие оздоровительный эффект на организм человека [15].

Пребиотики — это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или метаболической активности нормальной микробиоты кишечника.

Синбиотики — это препараты, полученные путем рациональной комбинации пробиотиков с пребиотиками [16].

Однако наиболее перспективной группой являются метабиотики — структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические и/или реакции поведения, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [17].

Являясь фактически сигнальными молекулами, метабиотики оказывают влияние на микробиом и его взаимодействие с клетками человека путем модуляции метаболических, иммунных и нервно-рефлекторных реакций. К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, различные другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты и др. [18].

Бактериоцины — вещества белковой природы, продуцируемые бактериями некоторых видов, угнетающие развитие родственных микроорганизмов, однако в отличие от антибиотиков для них характерен узкий диапазон действия. В настоящее время известно более 20 видов бактериоцинов. Антимикробный эффект этой группы веществ известен и широко использовался на протяжении всей истории человечества — это продление срока годности пищевых продуктов путем ферментации с образованием молочной кислоты с сопутствующим снижением рН. В настоящее время исследователи рассматривают бактериоцины в качестве потенциальных антимикробных лекарственных веществ и консервантов, подавляющих рост и развитие патогенных и условно-патогенных бактерий и дрожжевых грибов [19].

По химическому составу бактериоцины молочнокислых бактерий представляют собой протеиновые структуры. На основании физико-химических свойств, аминокислотного состава, способов выведения, а также антимикробного спектра действия бактериоцины разделяют на три класса:

• I — лантибиотики, представляющие собой пептиды с модифицированными аминокислотами (лантионин, метиллантионин);
• II — небольшие (< 10 кДа), относительно термоустойчивые немодифицированные бактериоцины;
• III — большие, термолабильные белки.

Антимикробный эффект бактериоцинов связан с процессами индукции автолиза и деградации пептидогликана, при этом происходит повреждение цитоплазматической мембраны за счет образования пор и увеличения ее проницаемости, а также путем подавления синтеза белков, ДНК или РНК. Принципиально важным фактором в действии бактериоцинов является избирательность воздействия на микрофлору человека, что нормализуют микробный ценоз при некоторых патологиях у человека [19].

Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным продуктом микробной ферментации углеводов, жиров и белков. K ним относятся, в частности, уксусная, пропионовая, масляная и др.

Уксусная кислота (CH₃COOH) является энергетическим субстратом для клеток тканей и органов (мышечной ткани, сердца, почек, головного мозга и других); оказывает антигипоксическое действие на слизистую оболочку кишечника, повышая усвоение кислорода; совместно с молочной кислотой регулирует уровень pН, повышая колонизационную резистентность; повышает моторную и секреторную активность кишечника; обладает послабляющим эффектом [20].

Пропионовая кислота (CH₃CH₂COOH) также участвует в обеспечении колонизационной резистентности за счет блокировки адгезии патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; является субстратом в процессе глюконеогенеза и синтеза биогенных аминов. Пропионовая и масляная кислоты являются необходимыми компонентами для синтеза некоторых гормонов и нейромедиаторов (серотонина, эндорфинов).

Масляная кислота (C₃H₇COOH) играет важную роль в стимуляции роста и обновления клеток слизистой оболочки кишечника, являясь основным энергетическим субстратом для клеток кишечника; участвует в образовании слизистого слоя, о значении которого говорилось выше; а также модулирует метаболические и сигнальные процессы в ЖКТ [21].

В целом короткоцепочечные жирные кислоты являются энергетическим субстратом для различных органов и тканей организма человека, увеличивают всасывание воды и солей (хлорида натрия, калия, магния), регулируют кислотно-щелочной баланс (снижают рН в толстой кишке), поддерживают микробное равновесие и целостность слизистой оболочки кишечника, обладают антиканцерогенным действием, участвуют во многих процессах обмена веществ (витаминов, таких как фолиевая кислота), могут взаимодействовать с клетками человека, участвуя в модификации гистонов и метилировании ДНК [22].

Еще одним из важнейших продуктов метаболизма пробиотических микроорганизмов являются полисахариды. Их функции в организме человека достаточно обширны: они потенцируют рост бифидо- и лактобактерий, при этом подавляя условно-патогенную флору; оказывают иммуномодулирующее действие путем модуляции фагоцитарной активности макрофагов и продукции провоспалительных цитокинов; участвуют в энергетическом обмене. Одним из наиболее изученных полисахаридов, являющихся метаболитом нормофлоры, является инулин. К его свойствам относятся стимулирующий эффект на рост и активность бифидо- и лактобактерий, способность потенцировать усвоение Са в толстом кишечнике, описаны его антиканцерогенные, антиатеросклеротические и профилактические эффекты в отношении снижения риска развития сахарного диабета [23].

Одним из лекарственных средств, относящихся к метабиотикам, является Хилак форте. В его состав входит стерильный раствор метаболитов таких представителей нормальной микрофлоры, как Lactobacillus acidophilus и helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis. Важным достоинством данного лекарственного средства является высокий профиль безопасности — отсутствие живых микроорганизмов, при этом сохраняется позитивное влияние, свойственное пробиотическим лекарственным средствам. Присутствие метаболитов микроорганизмов, относящихся к нормофлоре с различным типом метаболизма, — для Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus и Streptococcus faecalis свойственен сахаролитический тип обмена веществ, а для Е. coli протеолитический — позволяет реализовывать благотворное влияние Хилака форте на микробиоценоз ЖКТ не узконаправленно, а комплексно.

Одним из важных терапевтических эффектов метабиотика Хилак форте является способность регулировать кислотность различных отделов ЖКТ, что позволяет повысить колонизационную резистентность и обеспечить оптимизацию всасывания некоторых микроэлементов.

Таким образом, Хилак форте показан пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника любого генеза (антибактериальная терапия, острые кишечные инфекции, аллергическая патология, эрадикационная терапия и др.), характеризуется хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности.

Схема назначения подразумевает прием препарата внутрь до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 раза в сутки взрослым по 40–60 капель на прием; детям по 20–40 капель на прием; младенцам по 15–30 капель на прием.

Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева».

Литература

1. Zivkovic A. M., German J. B., Lebrilla C. B., Mills D. A. Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota / Colloquium of the National Academy of Sciences, «Microbes and Health», held November 2–3, 2009.
2. Мечников И. И. Этюды оптимизма. М.: Наука, 1988. 328 с.
3. Machado M. V., Cortez-Pinto H. Diet, Microbiota, Obesity, and NAFLD: A Dangerous Quartet // Int J Mol Sci. 2016, Apr 1; 17 (4), pii: E481. DOI: 10.3390/ijms17040481.
4. Thushara R. M., Gangadaran S., Solati Z., Moghadasian M. H. Cardiovascular benefits of probiotics: a review of experimental and clinical studies // Food Funct. 2016, Feb 17; 7 (2): 632–642. DOI: 10.1039/c5 fo01190 f.
5. Chen Y. M., Wei L., Chiu Y. S., Hsu Y. J., Tsai T. Y., Wang M. F., Huang C. C. Lactobacillus plantarum TWK10 Supplementation Improves Exercise Performance and Increases Muscle Mass in Mice // Nutrients. 2016, Apr 7; 8 (4), pii: E205. DOI: 10.3390/nu8040205.
6. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016, Feb; 30 (1): 17–25. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.12.001.
7. Yu A. Q., Li L. The Potential Role of Probiotics in Cancer Prevention and Treatment // Nutr Cancer. 2016, May-Jun; 68 (4): 535–544. DOI: 10.1080/01635581.2016.1158300.
8. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract // Microbial Ecol. Health Dis. Suppl. 2000; 2: 240–246.
9. González-Castro A. M., Martínez C., Salvo-Romero E., Fortea M., Pardo-Camacho C., Pérez-Berezo T., Alonso-Cotoner C., Santos J., Vicario M. Mucosal pathobiology and molecular signature of epithelial barrier dysfunction in the small intestine in Irritable Bowel Syndrome // J Gastroenterol Hepatol. 2016, Apr 18. DOI: 10.1111/jgh.13417.
10. Mattar A. F., Teitelbaum D. H., Drongowski R. A., Yongyi F., Harmon C. M., Coran A. G. Probiotics up-regulate MUC-2 mucin gene expression in a Caco-2 cell-culture model // Pediatr Surg Int. 2002, Oct; 18 (7): 586–590.
11. Hutsko S. L., Meizlisch K., Wick M., Lilburn M. S. Early intestinal development and mucin transcription in the young poult with probiotic and mannan oligosaccharide prebiotic supplementation // Poult Sci. 2016, May; 95 (5): 1173–1188. DOI: 10.3382/ps/pew019.
12. Shenderov B. A. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception // Microbial Ecology in Health & Disease. 2013, 24: 20399. http://dx.doi.org/10.3402/mehd.v24i0.20399.
13. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника ОСТ 91500.11.0004. Приказ МЗ РФ № 231 от 09.06.2003.
14. Плоскирева А. А., Горелов А. В. Системный подход к оценке микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 (дата обращения: 18.05.2016).
15. Всемирная гастроэнтерологическая ассоциация. Практические рекомендации. Пробиотики и пребиотики. Май 2008. http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics_ru.pdf.
16. Бондаренко В. М. Обоснование и тактика назначения в медицинской практике различных форм пробиотических препаратов // Фарматека. 2012; 13: 77–87.
17. Сафонова М. А., Кузнецов О. Ю. Пробиотические препараты для коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Вестник Ивановской медицинской академии. 2012, вып. № 1, т. 17, с. 49–54.
18. Shenderov B. A. Probiotic (symbiotic) bacterial languages // Anaerobe. 2011 Dec; 17 (6): 490–495. DOI: 10.1016/j.anaerobe.2011.05.009. Epub 2011 May 23.
19. Дышлюк Л. С., Кригер О. В., Милентьева И. С. и др. Введение в направление. Биотехнология [Электронный ресурс]: учебное пособие. Электрон. дан. Кемерово: Кемеровский технологический институт пищевой промышленности, 2014. 157 с. Режим доступа: http://e.lanbook.com/books/element.php? pl1_id=60191. Загл. с экрана.
20. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2003. 2330 с.
21. Головенко О. В., Халиф И. Л., Головенко А. О. Роль масляной кислоты в лечении органических и функциональных заболеваний толстой кишки // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001, № 3, с. 20–29.
22. Mischke M., Plösch T. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome // Adv Exp Med Biol. 2016; 902: 33–44. DOI: 10.1007/978-3-319-31248-4_3.
23. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Малова Н. Е. и др. Роль пребиотиков и пробиотиков в функциональном питании детей // Лечащий Врач. 2005. № 2, с. 46–52.

А. А. Плоскирева, кандидат медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Контактная информация: antonina@ploskireva.com