TIR как современный индикатор инсулинотерапии

С развитием современной диабетологии все больше совершенствуются методы оценки качества контроля гликемии и прогнозирования риска развития осложнений сахарного диабета (СД). «Золотым стандартом» в оценке качества контроля СД сегодня является определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Согласно данным фундаментальных исследований Diabetes Control and Complications Trial (Исследование контроля сахарного диабета и его осложнений) и United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании), уровень HbA1c коррелирует с частотой развития микрососудистых осложнений, и потому является важным скрининговым показателем [1–3].

Несмотря на информативность анализа HbA1c, этот показатель не дает полного представления о картине гликемии. Демонстрируя средний уровень гликемии за предыдущие 12 недель, HbA1c не отражает отклонения гликемии от целевых значений. Например, чередование гипо- и гипергликемических состояний у пациента может приводить к ложнонормальному уровню HbA1c. Исследование A. Borkowska и соавт. доказало, что HbA1c не показывает вариабельность уровня глюкозы в крови и не связан с колебаниями гликемии [5]. Так как индивидуальные целевые значения HbA1c и целевые уровни гликемии не являются единственными показателями хорошего гликемического контроля [4], более полное представление об адекватности терапии нуждам пациента и возможной необходимости ее коррекции может дать анализ характерных черт суточного профиля гликемической кривой. Работа Tang и соавт. выявила, что у пациентов с хорошо контролируемым СД2 при HbA1c меньше 7%, вариабельность гликемии (ВГ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [6]. В последние годы показатель ВГ, наиболее полно отражающий качество гликемического контроля, используется все чаще.

Оценка вариабельности гликемии и индекс TIR

Анализ ВГ проводится с помощью данных, полученных методом непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) [7].

• Индекс SD (standard deviation — стандартное отклонение) удобен в вычислении, но не учитывает направление отклонения уровня глюкозы — в сторону гипо- или гипергликемии.
• Индекс MAGE (mean amplitude of glycemic excursions — средняя амплитуда колебаний гликемии) дает представление об амплитуде гликемических колебаний и учитывает отклонения более 1 SD [8].
• Индекс CONGA (continuous overall net glycemic action — непрерывное частично перекрывающееся изменение гликемии) используется для оценки ВГ в пределах суток, выражает стандартное отклонение суммы разниц гликемии в выбранной точке времени и за n часов до нее [9].
• Индекс MAG (mean absolute glucose — среднее абсолютное значение глюкозы) демонстрирует среднюю скорость изменения гликемии и помогает оценить отношение амплитуды колебаний гликемии ко времени [8].
• Индекс LI (lability index — индекс лабильности) отражает риск гипогликемических состояний [8].
• Индекс TIR (time-in-range — время в целевом диапазоне) показывает время нахождения в диапазоне целевых значений гликемии.

Хотя каждый из показателей предоставляет важную информацию о различных аспектах гликемического статуса, использование их всех в реальной клинической практике выглядит непрактичным. Консенсусная группа Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) в 2019 г. определила «время в целевом диапазоне» как показатель гликемического контроля, анализ которого, дополнительно к HbA1c, будет наиболее информативным [10].

Рекомендации Американской диабетической ассоциации 2020 г. предлагают TIR в качестве нового индикатора, контроль которого в лучшей степени обеспечит стабильный «гомеостаз глюкозы» [11]. Международный консенсус по TIR рекомендует применение данного индекса как одной из терапевтических целей у пациентов с СД. Для взрослых пациентов с СД1 и СД2 оптимально значение TIR >70% при целевом диапазоне 3,9–10,0 ммоль/л (70–180 мг/дл), и 3,5-7,8 ммоль/л (63–140 мг/дл) во время беременности [10].

Преимущества использования индекса TIR

По мнению специалистов, индикатор TIR является более качественной мерой контроля глюкозы, поскольку охватывает как гипогликемию, так и гипергликемию, а также прост и понятен для пациентов. TIR предоставляет ценную информацию, которой не обладает HbA1c, позволяя оперативно вносить важные коррективы в терапию даже у больных, чей уровень HbA1c находится в целевом диапазоне. Мониторинг МДП позволяет людям с диабетом видеть эффекты небольших изменений в режиме реального времени, не ожидая следующей проверки на HbA1c, и контролировать свое заболевание в промежутках между контрольными визитами.

Помимо прочего, TIR является более точным показателем, чем HbA1c, для оценки гликемического контроля у беременных и пациентов с некоторыми патологиями, которые могут искажать значения HbA1c – гемоглобинопатиями, железодефицитной анемией, острыми и хроническими геморрагиями, переливаниями крови [10].

Недавнее исследование показало, что TIR сам по себе тесно связан с риском микро- и даже макрососудистых осложнений диабета [12]. Таким образом, использование нового индикатора вместе с HbA1c может помочь снизить индивидуальный риск развития хронических осложнений сахарного диабета.

Корреляция TIR с развитием осложнений сахарного диабета

Большие исследования взаимосвязи индикатора «время в целевом диапазоне» и развития осложнений СД только предстоит провести. Однако уже сейчас некоторые работы дают представление о важности данного показателя, как для клинической практики, так и для клинических исследований.

Связь между индикатором TIR, прогрессированием диабетической ретинопатии и развитием микроальбуминурии была описана в работе Beck и соавт. [12]. Исследование продемонстрировало, что предел функции риска прогрессирования ретинопатии увеличивался на 64% на каждые 10% снижения TIR. Предел функции риска развития микроальбуминурии увеличивается, соответственно, на 40% на каждые 10% снижения TIR.

Другая работа Lu и соавт. также показала, что тяжелая степень диабетической ретинопатии чаще наблюдается у пациентов, проводящих значительно меньше времени в пределах целевого диапазона. С увеличением TIR распространенность диабетической ретинопатии снижается [13].

На конгрессе Американской диабетической ассоциации (ADA 2020) были представлены результаты метаанализа исследования DEVOTE, подтвердившего взаимосвязь времени в диапазоне (TIR) с риском возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) при СД2. Соответствие TIR рекомендуемому диапазону было связано с более низкой частотой первого MACE (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) [14].

Инсулинотерапия, направленная на уменьшение вариабельности гликемии

В настоящее время «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [15] рассматривают оценку ВГ на основании данных НМГ только как дополнительный метод контроля гликемии. Тем не менее, как было показано, уровень HbA1c далеко не всегда дает представление об истинных колебаниях уровня глюкозы у пациента, поэтому при назначении инсулинотерапии целесообразна внимательная оценка времени, проведенного вне целевого диапазона, и частоты гипогликемических состояний.

Отмечается, что психологическая составляющая, страх гипогликемии и ее последствий, вносит значимый вклад в формирование гликемического профиля пациента. Страх может снижать мотивацию пациента к достижению целевых значений гликемии и HbA1c, а также приверженность лечению. Для предотвращения гипогликемии больные применяют заведомо более низкие дозы инсулина, занижают количество хлебных единиц при подсчете дозы болюсного инсулина, что приводит к стойкой гипергликемии. Кроме того, боязнь гипогликемии также нередко является причиной избыточного потребления углеводов с целью «купирования» и профилактики гипогликемии даже при ранних ее признаках [7].

Оптимальным выбором, который поможет не только приблизиться к нормальным физиологическим показателям гликемического контроля, но и снизить риск гипогликемий и повысить приверженность лечению, является базальный аналог инсулина сверхдлительного действия, представителем которого является инсулин деглудек (Тресиба®) [16].

Сверхдлительное действие препарата (более 42 часов) обуславливается образованием депо из растворимых мультигексамеров в подкожно-жировой клетчатке, которые постепенно всасываются в кровоток, обеспечивая беспиковый профиль действия и меньшую среди других препаратов базального инсулина вариабельность действия [17]. Дополнительным преимуществом для пациентов является гибкость введения инсулина деглудек, позволяющая изменять время его введения с минимальным интервалом 8 часов [18]. Большая свобода дозирования способствует улучшению не только физического, но и психологического состояния пациентов и повышает приверженность терапии.

Тресиба® и TIR: клинические доказательства снижения вариабельности гликемии

Воздействие сверхдлительного инсулина Тресиба® на изменение TIR у пациентов было изучено с помощью открытого, перекрестного, многоцентрового исследования SWITCH-PRO. В рамках 37-недельного исследования авторы сравнивали контроль гликемии на инсулине деглудек и инсулине гларгин 100 ЕД/мл у пациентов с СД2 с использованием флеш-мониторирования глюкозы (ФМГ). Результаты показали, что большее количество пациентов достигли клинически значимого различия (≥5%) по TIR на инсулине деглудек, чем на инсулине гларгин 100 ЕД/мл. Кроме того, для инсулина деглудек было получено более длительное время нахождения в узком гликемическом диапазоне (3,9-7,8 ммоль/л), меньшее количество ночных эпизодов гипогликемии и снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) [19].

Меньшая частота гипогликемий и большее время нахождения в целевом диапазоне не только свидетельствует о меньшей вариабельности гликемии, но и позволяет говорить об уменьшении риска отдаленных последствий. Исследование DEVOTE продемонстрировало преимущество для пациентов на инсулине деглудек с TIR ≥70%, у которых риск развития MACE был на 31% ниже, чем у пациентов с TIR ≤50% (HR= 0,69, ДИ 95%: 0,53–0,85) [14].

Немаловажно отметить, что в настоящее время инсулин деглудек является единственным сверхдлительным инсулином, включенным в Российские клинические рекомендации, сердечно-сосудистая безопасность которого по сравнению с гларгином была достоверно доказана [20].

Заключение

За последние десятилетия национальные и международные медицинские организации добились успеха в разработке, согласовании и распространении стандартизированных целевых показателей гликемии, основанных на риске острых и хронических осложнений. Одним из новых индексов, получаемых с помощью непрерывного мониторирования глюкозы, является TIR (время в целевом диапазоне). Удобство и информативность показателя значительно расширяют возможности оценки гликемического контроля в течение дня, предоставляя важные данные для принятия ежедневных решений.

Корреляция показателя TIR с частотой развития микро- и макрососудистых осложнений заставляет искать методы инсулинотерапии, снижающие вариабельность гликемии. Инсулин деглудек (Тресиба®) в рамках клинических исследований показал высокую эффективность в отношении нормализации и удержания целевого диапазона TIR, а также потенциальную способность в снижении риска хронических осложнений.

Источники

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the diabetes control and complications trial. N Engl J Med. 1993;329:978–986. DOI: 10.1056/ NEJM199309303291401.
2. DCCT Research Group. The association between glycemic exposure and long-term diabetic complications in the diabetes control and complications trial. Diabetes. 1995;44:968–983. DOI: 10.2337/diab.44.8.968.
3. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood- glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1988;352:837–853. DOI: 10.1016/S0140-6736 (98) 07019-6
4. Borkowska A., Szymanska-Garbacz E., Kwiecinska E. et al. Glucose variability and glycated hemoglobin HbA1c in type 1 and type 2 diabetes. Clinical Diabetology. 2017;6(2);48–56. DOI: 10.5603/DK.2017.0009.
5. Ceriello A. The glucose triad and its role in comprehensive glycaemic control: current status, future management. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1705–1711. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2010.02517.x
6. Tang X., Li S., Wang Y. et al. Glycemic variability evaluated by continuous glucose monitoring system is associated with the 10-y cardiovascular risk of diabetic patients with well-controlled HbA1c. Clin Chim Acta. 2016;461:146– 150. DOI: 10.1016/j.cca.2016.08.004.
7. Волкова А.Р., Черная М.Е., Мозгунова В.С. и др. Вклад вариабельности гликемии и страха гипогликемических состояний в контроль сахарного диабета 1 типа. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(6):324–328. DOI: 10.32364/2587- 6821-2020-4-6-324-328.
8. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет. 2014;(2):76–82. DOI: 10.14341/DM2014276-82.
9. Вариабельность гликемии при сахарном диабете. 2-е изд., испр. и доп. Под ред. В.В. Климонтова, Н.Е. Мякиной. Новосибирск: ИПЦ НГУ; 2018.
10. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes–2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl1): S14–S31. DOI: 10.2337/dc20-S002.
11. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M. et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations from the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593–1603. DOI: 10.2337/dci19-0028.
12. Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, et al. Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care 2019;42:400–405
13. Lu J, Ma X, Zhou J, et al. Association of time in range, as assessed by continuous glucose monitoring, with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2018;41:2370–2376pmid:30201847
14. Kalra, S., Shaikh, S., Priya, G. et al. Individualizing Time-in-Range Goals in Management of Diabetes Mellitus and Role of Insulin: Clinical Insights From a Multinational Panel. Diabetes Ther 12, 465–485 (2021). https://doi.org/10.1007/s13300-020-00973-0
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 9-й выпуск (дополненный). М.; 2019
16. Инструкция Тресиба® ФлексТач® //RLSnet URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_63795.htm
17. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes ObesMetab 2012;14(9):859–864. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x
18. Дедов И. И., Шестакова М. В. Инсулин деглудек новый аналог инсулина сверхдлительного действия // Сахарный диабет. 2014. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/insulin-degludek-novyy-analog-insulina-sverhdlitelnogo-deystviya (дата обращения: 02.04.2021).
19. Инновационные подходы в современной диабетологии. 21.12.2020. // Инфарм. URL: https://www.inpharm.ru/novosti/2020/12/21/innovatsionnye-podhody-v-sovremennoy-diabetologii.html (дата обращения 02.04.2021)
20. Marso SP, Mc Guire DK, Zinman B et al. DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. NewEnglandJournalofMedicine 2017; doi:10.1056/NEJMoa1615692.

RU21TSM0008