COVID-19 и сахарный диабет

За время пандемии COVID-19 многие крупные исследования подтвердили прямую взаимосвязь между тяжестью течения инфекционного заболевания и наличием в анамнезе сахарного диабета. Мета-анализ 8 исследований с участием почти 50 тысяч пациентов с COVID-19 показал, что сахарный диабет (СД) занимает второе место среди наиболее распространенных сопутствующих заболеваний после артериальной гипертензии [1].

По мнению специалистов, высокий риск развития инфекции у пациентов с СД объясняется нарушениями иммунитета в связи с гипергликемией и ее острыми и хроническими последствиями. Кроме того, повышенный уровень цитокинов увеличивает риск развития тяжелой формы инфекции. [2]Исследования китайских ученых выявили, что сахарный диабет чаще встречается среди пациентов именно с тяжелым течением COVID-19, чем среди пациентов с нетяжелой формой заболевания: 16,2% против 5,7%, и прогноз COVID-19 у пациентов СД был хуже [3].

Согласно данным ряда работ, диабет выступает и как фактор риска смертности у пациентов с COVID-19. Большое национальное выборочное исследование показало, что смертность пациентов с диабетом была значительно выше, чем у пациентов без него: 10% против 2,5% [3]. Показатель летальности больных без коморбидных состояний в Китае составлял 0,9%, в то время как у пациентов с СД он достиг 7,3%. [4] Исследование клинических характеристик случаев смерти с COVID-19 выявило, что одной из причин смертности пациентов является диабетический кетоацидоз [5].

Потенциальные механизмы развития тяжелых форм СOVID-19 при СД

У пациентов с сахарным диабетом в сыворотке крови выявляется высокий уровень IL-6, TNF-a и других воспалительных цитокинов [6], и эксперименты на животных моделях заставили предположить, что СД приводит к усиленной выработке TLR4-индуцированного IL-6 [7]. Коронавирус, включая SARS, вероятно активирует TLR3 и TLR4, что приводит к неконтролируемому иммунному ответу и IL-6-доминантному цитокиновому шторму. Именно он, по всей видимости, и является одной из ведущих причин смерти от коронавирусной пневмонии. [8]

Чрезмерная активация TLR4 сигнального пути у пациентов с СД может способствовать прогрессированию заболевания до тяжелых форм и даже летального исхода.

Взаимное влияние COVID-19 на сахарный диабет: порочный круг

Если СД ухудшает прогноз и повышает степень тяжести инфекционного процесса, то и вирус SARS-CoV-2 повышает уровень гликемии и ухудшает течение СД.

В исследовании с участием пациентов с SARS было обнаружено, что даже при легкой форме COVID-19 у больных был высокий уровень гликемии натощак. В другом исследовании было показано, что вирусный белок ACE2 демонстрирует сильное иммуноокрашивание в островках поджелудочной железы, но слабое в экзокринных тканях. Предполагается, что вирус SARS-CoV-2 серьезно повреждает островковые клетки поджелудочной железы и способствует развитию диабета или ухудшению его течения. [9]

Колебания уровня глюкозы у больных СД и COVID-19

Неконтролируемые колебания гликемии у пациентов с сахарным диабетом при COVID-19 являются неблагоприятным прогностическим фактором и увеличивают риск развития осложнений обоих этих заболеваний.

Среди причин данного явления можно отметить [9]:

• Нерегулярное питание и снижение физической активности. К нарушению питания могут приводить и желудочно-кишечные симптомы COVID-19.
• Увеличение секреции глюкокортикоидов на фоне стресса и прием глюкокортикоидов в рамках терапии.
• Случайный или вынужденный перерыв в приеме ПССП в стационарах и выбор неоптимальной альтернативной сахароснижающей терапии.
• Прямое влияние вируса на поджелудочную железу. COVID-19 может тоже стимулировать выработку большого количества воспалительных цитокинов и привести к экстремальному стрессу у некоторых тяжелых и критических пациентов.

Принципы терапии СД при COVID-19

Согласно новейшим рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению коронавирусной инфекции, ведение пациентов с сахарным диабетом зависит от тяжести инфекционного процесса, и в обязательном порядке требует более ответственного гликемического контроля. [9]

Легкая степень тяжести

Если температура тела больного ниже 38 °C, и при наличии кашля, слабости и боли в горле отсутствуют критерии среднетяжелого и тяжелого течения, лечение проводится в домашних условиях. Необходимости слишком сильно изменять исходный режим нет, и терапию ПССП или плановую инсулинотерапию можно продолжать.

Однако прогрессирование COVID-19 может быть быстрым, особенно на фоне гипергликемии. Поэтому больным диабетом с COVID-19, даже легкой степени, настоятельно рекомендуется увеличить частоту измерения глюкозы.

При повышении гликемии необходимо усилить терапию СД. При гликемии выше 13-15 ммоль/л нужно оценить уровень кетонов в моче и добавить генно-инженерный инсулин или аналог инсулина длительного действия.

Среднетяжелое течение

Критериями среднетяжелого течения являются:

• Лихорадка выше 38 °C
• ЧДД более 22/мин
• Одышка при физических нагрузках
• Пневмония (подтвержденная с помощью КТ легких)
• SpO₂<95%
• СРБ сыворотки крови более 10 мг/л

У пациентов с СД среднетяжелое течение является показанием к госпитализации. Отечественные рекомендации предписывают отменить прием метформина, агонистов рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), препаратов сульфонилмочевины. При гликемии выше 15,0 ммоль/л показано назначение инсулина короткого действия или базис-болюсной инсулинотерапии.

Для пациентов, которые находятся в процессе непрерывного почечного диализа, пропорция глюкозы и инсулина во вводимом растворе должна быть изменена в зависимости от результатов мониторинга глюкозы, во избежание серьезной гипогликемии или гипергликемии.

Каждые 3-4 часа требуется проводить контроль гликемии, 1-2 раза в день – контроль кетонов в моче.

Тяжелое течение

При тяжелом течении отмечается

• ЧДД более 30/мин
• SpO₂ ±<93%
• PaO₂ /FiO₂ ≤300 мм рт. ст.
• Прогрессирование изменений в легких по данным рентгенографии и/или КТ
• Появление признаков других патологических состояний
• Снижение уровня сознания, ажитация.
• Нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или диурез менее 20 мл/час)
• Лактат артериальной крови > 2 ммоль/л
• qSOFA> 2 баллов

Внутривенное введение короткого инсулина с помощью инфузомата следует рассматривать как терапию первой линии. Все другие сахароснижающие препараты должны быть отменены.

Целевая гликемия определяется тяжестью состояния пациента. Контроль показателей проводится каждые три часа при уровне ниже 13,0 ммоль/л и каждый час при превышении данного порога. Дважды в день необходимо также контролировать содержание кетонов в моче и лактата в крови.

Особенности лечения коронавирусной инфекции

При назначении терапии COVID-19 необходимо учитывать некоторые физиологические аспекты пациентов с сахарным диабетом, их ослабленный иммунный статус и влияние некоторых препаратов на уровень глюкозы.

• Пациенты с СД находятся в группе высокого риска присоединения бактериальной инфекции. При среднетяжелом и тяжелом течении рекомендуется вместе с этиотропной назначить и антибактериальную терапию в упредительном режиме.
• Комбинированная терапия ингибиторами протеаз ВИЧ и глюкокортикоидами обычно повышает уровень глюкозы крови. После назначения такой терапии требуется контролировать гликемию каждые 3 часа, и, в зависимости от показателей, скорость подачи инсулина может быть скорректирована.
• Из-за синергии патогенетических механизмов СД и COVID-19 пациенты находятся в группе высокого риска развития «цитокинового шторма». Рекомендуется раннее упреждающее назначение моноклональных антител для терапии «цитокинового шторма» и мониторинг клинических маркеров интерлейкинового воспаления.
• Из-за высокого риска гиперкоагуляционного синдрома обязательно назначение антикоагулянтов.

Ведение пациентов с СД и COVID-19 после выписки из стационара

На время самоизоляции требуется предусмотреть обеспечение пациентов препаратами инсулина и антикоагулянтами. Возобновление сахароснижающей терапии другими препаратами возможно после полного выздоровления.

Из-за высокой уязвимости пациентов с СД требуется максимально ограничить их посещение лечебных учреждений. Для этого стоит рекомендовать больным пользоваться услугами телеконсультаций, пролонгировать период выписки рецептов и средств самоконтроля, обеспечить доставку лекарственных средств на дом.

Роль инсулинов в лечении СД при COVID-19

Согласно всем российским и международным рекомендациям, инсулины являются препаратами выбора у пациентов с коронавирусной инфекцией.

При СД1 оптимальным режимом служит инсулиновая помпа или базис-болюсная инсулинотерапия. При СД2 инсулины рекомендуются при любой степени тяжести: средние или длительного действия при легкой степени тяжести на фоне гипергликемии; короткого действия или базис-болюсная инсулинотерапия при средней степени тяжести; внутривенное введение инсулинов короткого действия при тяжелом состоянии. Стоит отметить, что и при глюкокортикоид-ассоциированном диабете инсулин также является препаратом первого выбора.

Современные препараты инсулинов ультракороткого сверхбыстрого, ультракороткого, короткого, среднего, длительного и сверхдлительного (инсулин деглудек) действия, а также комбинированные инсулины (ИДегАсп) позволяют подобрать оптимальный режим терапии СД на фоне COVID-19 при любых индивидуальных гликемических целях и состоянии любой степени тяжести.

Источники:

1. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis.2020; S1201-9712(20)30136-3. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017 pmid:32173574
2. Ma R.C.W. Holt R.I.G. COVID-19 and diabetes. Diabet Med. 2020;https://doi.org/10.1111/dme.14300
3. W.-J. Guan, Z.-Y. Ni, Y. Hu, W.-H. Liang, C.-Q. Ou, J.-X. He, et al.Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med (2020), 10.1056/NEJMoa2002032
4. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020[J]. China CDC Weekly, 2020, 2(8): 113-122. doi: 10.46234/ccdcw2020.032
5. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, Song Y, Feng F, et al. (2020) Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLOS ONE 15(7): e0235458. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235458
6. Fadaei R, Bagheri N, Heidarian E, Nouri A, Hesari Z, Moradi N, Ahmadi A, Ahmadi R. Serumlevelsof IL-32 inpatientswithtype 2 diabetesmellitusanditsrelationshipwith TNF-α and IL-6. Cytokine. 2020 Jan;125:154832. doi: 10.1016/j.cyto.2019.154832. Epub 2019 Aug 31. PMID: 31479874.
7. Diabetes Exacerbates Infection via Hyperinflammation by Signaling through TLR4 and RAGE. Travis B. Nielsen, Paul Pantapalangkoor, mBio Aug 2017, 8 (4) e00818-17; DOI: 10.1128/mBio.00818-17
8. Toll-Like Receptor 3 Signaling via TRIF Contributes to a Protective Innate Immune Response to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. Allison L. Totura, AlanWhitmore, SudhakarAgnihothram. mBio May 2015, 6 (3) e00638-15; DOI: 10.1128/mBio.00638-15
9. Expert suggestions on blood glucose management for diabetes mellitus complicated with COVID-19. J ClinMed. 2020 Mar;37(3).
10. Временные методические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции. Вер. 9. // Минздрав РФ. URL: https://spbmiac.ru/wp-content/uploads/2020/10/MR-COVID-19-v-9-3NACs.pdf (дата обращения 15.12.2020)