При посмертном исследовании мозга у части людей обнаруживаются выраженные признаки болезни Альцгеймера: β-амилоидные бляшки и патология тау-белка. Однако при жизни у них сохранялись память, мышление и способность самостоятельно функционировать.
Почему похожая патоморфологическая картина может приводить к разным клиническим исходам?
В Nature Medicine опубликована работа, в которой ученые изучали, как меняется состояние микроглии при разных вариантах патологии Альцгеймера. Для этого они использовали пространственную транскриптомику и секвенирование РНК отдельных ядер клеток, анализируя ткань мозга людей с разным клиническим течением заболевания. Оказалось, что при разных вариантах патологии микроглия демонстрирует разные программы экспрессии генов.
Ранняя амилоид-ассоциированная программа экспрессии генов микроглии (early plaque-induced gene program, early PIG) преобладала в областях с выраженной β-амилоидной патологией при низком уровне тау-патологии. Для нее были характерны:
- активация TREM2-TYROBP-сигналинга
- усиление компонентов системы комплемента - C1QA, C1QB, C1QC, C3
- изменения путей, связанных с липидным обменом, миелоидной дифференцировкой и реакцией на патологические изменения.
Поздняя амилоид-ассоциированная программа микроглии (late plaque-induced gene program, late PIG) была связана с областями, где присутствовали одновременно β-амилоидная и тау-патология. Она характеризовалась:
- усилением экспрессии MHC-II
- активацией генов презентации антигенов - HLA-DRA, HLA-DPA1, HLA-DPB1, CD74
- изменением взаимодействия микроглии с окружающей тканью.
Наиболее интересный вопрос - как эти состояния связаны с устойчивостью мозга. У людей с сохранными когнитивными функциями при наличии патологии Альцгеймера профиль микроглии отличался от пациентов с деменцией. При этом сама по себе поздняя программа микроглии не являлась однозначным признаком нейродегенерации.
Исследователи обнаружили разные варианты устойчивости:
- У восьмидесятилетних с выраженной β-амилоидной патологией, но без деменции поздняя программа микроглии отсутствовала.
- У когнитивно сохранных долгожителей late PIG, напротив, присутствовала, но не сопровождалась тем же накоплением тау-белка, которое наблюдалось при деменции.
Возможно, один из ключевых вопросов при болезни Альцгеймера - не только то, какие патологические белки накопились в мозге, а то, какой ответ на них запускают клетки самой нервной ткани.