Нобелевская премия 2024 года была присвоена двум ученым за открытие фундаментальных принципов, управляющих регуляцией активности генов.
Виктор Эмброс и Гэри Равкан в ходе изучения разнообразия клеток открыли микроРНК — новый класс малых молекул РНК, которые играют ключевую роль в регуляции генов. Революционное открытие показало совершенно новый принцип регуляции генов, который оказался жизненно важным для многоклеточных организмов, включая человека.
В 1960-х годах было показано, что специализированные белки, известные как факторы транскрипции, могут связываться с определёнными участками ДНК и контролировать генетическую информацию, определяя, какие мРНК будут производиться. С тех пор было выявлено тысячи факторов транскрипции, и долгое время считалось, что основные принципы регуляции генов уже раскрыты. Однако в 1993 году лауреаты Нобелевской премии этого года опубликовали неожиданные результаты, описывающие новый уровень регуляции генов.
Исследование маленького червя привело к большому прорыву
В конце 1980-х Виктор Эмброс и Гэри Равкан работали в лаборатории Роберта Хорвиц, который получил Нобелевскую премию в 2002 году вместе с Сидни Бреннером и Джоном Салстоном. В лаборатории они изучали червя C. elegans – небольшого 1-миллиметрового круглого червя. Несмотря на размеры, этот червь обладает множеством специализированных типов клеток, таких как нервные и мышечные, аналогичных тем, что встречаются у более крупных и сложных животных, что делает C. elegans удобной моделью для изучения того, как ткани развиваются и созревают в многоклеточных организмах.
Эмброс и Равкан изучали гены, контролирующие время активации различных генетических программ, чтобы различные типы клеток развивались в нужное время. Методичное картирование позволило клонировать ген, что привело к неожиданному открытию: ген lin-4 одной из мутантных линий червей производил необычно короткую молекулу РНК, которая не кодировала белок. Одновременно Гэри Равкан исследовал регуляцию гена lin-14 в своей лаборатории в Массачусетской больнице общего профиля и Медицинской школе Гарварда. Сравнив свои результаты, Эмброс и Равкан совершили прорыв: микроРНК lin-4 выключает ген lin-14, связываясь с комплементарными участками его мРНК и блокируя синтез белка. Так был открыт новый принцип регуляции генов, осуществляемый с помощью ранее неизвестного типа РНК — микроРНК. Эти результаты были опубликованы в 1993 году в журнале Cell.
Публикация изначально была встречена почти полным молчанием научного сообщества. Хотя результаты казались интересными, необычный механизм регуляции генов считался уникальной особенностью C. elegans и, вероятно, не имел отношения к человеку и другим более сложным животным. Однако в 2000 году восприятие изменилось, когда группа Равкана опубликовала открытие другой микроРНК, кодируемой геном let-7. В отличие от lin-4, ген let-7 оказался высоко консервативным и присутствовал у всех животных, в том числе у человека. Это открытие вызвало огромный интерес, и в последующие годы было выявлено множество других микроРНК.
На сегодня известно, что в геноме человека содержится более тысячи генов микроРНК, а регуляция генов с их помощью универсальна для всех многоклеточных организмов.
Регуляция генов с помощью микроРНК, впервые открытая Эмбросом и Равканом, существует на протяжении сотен миллионов лет. Этот механизм способствовал эволюции всё более сложных организмов. Нарушения в регуляции с участием микроРНК могут привести к онкологическим заболеваниям, а мутации в генах, кодирующих микроРНК, вызывают у человека такие состояния, как врождённая потеря слуха, нарушения зрения и скелета. Мутации в одном из белков, необходимых для синтеза микроРНК, приводят к раковому синдрому DICER1.
Открытие Эмброса и Равкана у маленького червя C. elegans оказалось неожиданным и открыло новое измерение в регуляции генов, важное для всех сложных форм жизни.