21 января Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) провело первую в этом году
В докладе «Меланома: что нового в 2021 г.» Лев Вадимович Демидов рассказал о высоких результатах, полученных в прошедшем году в процессе проведения различных научных исследований. Именно они в полной мере отразили современные тенденции лечения меланомы и изменили клиническую практику.
«За последние несколько лет ситуация в лечении меланомы изменилась. На передовые позиции вышла иммунотерапия. Ее активное применение выявило ряд научно-подтвержденных преимуществ по сравнению с традиционной таргетной терапией» – прокомментировал спикер.
В рамках время сессии «Современная диагностика меланомы» Шливко Ирена Леонидовна, д.м.н., профессор, доцент, врач дерматолог-онколог высшей категории, заведующая кафедрой кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, рассказала о проблемах своевременного выявления меланомы и возможностях искусственного интеллекта в диагностике заболевания. Ирена Леонидовна обратила внимание слушателей на главные ошибки, совершаемые пациентами, онкологами и врачами первичного звена.
«Пациент не всегда готов или может идти к врачу. Что касается видимых локализаций, они всегда вызывают страхи и мифы, что в результате дает низкий порог обращаемости. Следующий вопрос – к какому специалисту обращаться? В последние годы стала формироваться коалиция врачей дерматологов-онкологов, но чем дальше мы живем от центра страны, тем меньше эти специализации выражены. И действительно у врачей на периферии есть проблемы с узкоспециализированными знаниями, со временем на примем и верификацию диагноза» – подчеркнула Ирена Леонидовна.
Говоря о проблемах узких специалистов, спикер отметила необоснованное динамическое наблюдение, использование неинвазивных методик, финансовую заинтересованность и низкую эффективность популяционных скринингов.
«Последнее звено – морфологи. Как правило, если диагноз сложно установить дерматоскопически, велика вероятность того, что его также сложно будет поставить морфологически» – прокомментировала спикер.
Специалисты из Нижнего Новгорода для решения этих проблем предлагают использовать искуственный интеллект (ИИ). Нейронные сети быстро обучаются, не испытывают стресс, и, с точки зрения распознавания образов, превосходят возможности человеческого мозга. С другой стороны, алгоритмы обучения ИИ основаны на изображениях гистопатологически диагностированных изображений, но не в реальной клинической ситуации, и не могут воспроизводить человеческие навыки принятия решений.
«Из недостатков ИИ нельзя не отметить обезличенность консультаций: врач обладает эмпатией, умеет ошибаться и исправлять ошибки. «Не знаю» не существует для ИИ, и это создает огромный риск. Компьютерам не хватает способности «моргать, думать и сравнивать» при оценке меланоцитарных новообразований или включать контекст, отличный от визуальных и дерматоскопических особенностей, которые они были обучены оценивать» – подчеркнула эксперт.
Сегодня для населения доступно инновационное программное обеспечение «ProРодинки», которое позволяет оперативно диагностировать меланому и направлять пациентов напрямую к профильному онкологу, минуя промежуточных специалистов (терапевта, дерматолога). Разработка программного обеспечения продиктована необходимостью формирования групп риска, оптимизации алгоритмов маршрутизации пациентов в специализированные учреждения при подозрении на злокачественное новообразование и повышения информированности населения. Для обучения нейронных сетей используются данные пациентов из 60 регионов страны. Чувствительность и специфичность алгоритма составляют от 88% до 92%. В ближайшее время программа будет зарегистрирована как медицинское изделие.
В нозологическую классификацию входят шесть типов новообразований:
- невус;
- себорейная кератома;
- гемангиома;
- меланома;
- базально-клеточный рак;
- плоскоклеточный рак.
При поддержке администрации Нижегородской области в Нижнем Новгороде планируется запуск масштабного социального пилотного проекта «Регион без меланомы», направленного на реализацию массового, дистанционного бесплатного скрининга населения региона. В скрининге примут участие крупные предприятия города и региона, будут организованы выездные приему врачей на предприятиях, а при подозрении на наличие злокачественного новообразования участник скрининга будет направлен на бесплатный осмотр в клинику ПИМУ.
В дальнейшнем планируется разработка обучающих программ для врачей неонкологических специальностей, которые позволят пополнить существующую базу данных дерматоскопическими изображениями доброкачественных и злокачественных новообразований кожи.
Конференцию продолжила Мордовцева Вероника Владимировна, д.м.н., профессор, дерматолог, член Ученого совета ИАКИ. В докладе «Морфолог: практические проблемы диагностики меланомы и меланоцитарных образований» эксперт рассказала о главных проблемах и трудностях дифференциальной диагностики злокачественных новообразований кожи.
Эффективность диагностики меланомы определяется качеством забора материала и изготовления гистологических препаратов, опытом и квалификацией врача-патологоанатома, доступностью второго мнения и возможностью диалога между клиницистом и онкологом.
«При правильном выполнении, эксцизионная биопсия дает хорошие возможности для дальнейшей дифференциальной диагностики. Деструктивный метод воздействия, в частности лазерное удаление новообразований, в большинстве случаев не позволяют получить качественные образцы для морфологического исследования» – отметила эксперт.
Некорректная диагностика злокачественных новообразований кожи может быть обусловлена низким качеством или особенностями материала биопсии. Например, наиболее высокая частота диагностических ошибок наблюдается при анализе поперечных срезов. Толщину опухоли определяют по методу Бреслоу как длину линии, проходящей перпендикулярно к поверхности кожи от зернистого слоя эпидермиса или основания язвы до самой глубокой клетки инвазивной опухоли в дерме без учета клеток меланомы в адвентициальной дерме волосяного фолликула или других придатков кожи, и не измеряют в поперечных и тангенциальных срезах.
Благодаря развитию дерматоскопии в последние годы значительно повысилась эффективность диагностики ранней меланомы. Для меланоцитарных образований, которые характеризуются «преимущественно пограничной или смешанной эпидермально-дермальной пролиферацией меланоцитов, располагающихся не глубже сосочкового слоя дермы, без признаков туморогенной или методической активности» введена отдельная категория, SAMPUS – поверхностная пролиферация атипичных меланоцитов неясной значимости. Критерием включения новообразования в группу SAMPUS является выраженная ассимметрия на фоне наличия дерматоскопических признаков меланомы. Для дифференциальной диагностики меланоцитарных невусов и меланомы дополнительно определяют маркеры меланоцитарной дифференцировки, пролиферативной активности клеток, инвазии сосудистого русла, онкогенных соматических мутаций, а также наличие белков клеточного цикла. Метод FISH был валидирован для анализа меланоцитарных новообразований в инвазивных исследованиях, но до настоящего момента не был введен в рутинную клиническую практику.
Важно помнить, что часть гистологических признаков имеют прогностическую ценность только при вертикальной фазе роста опухоли (уровень инвазии по Кларку III-IV), и при меланоме I-II уровня данные показатели не указывают.
О месте молекулярной генетики в дифференциальной диагностике меланомы рассказал
За последнее десятилетие благодаря развитию методов молекулярной генетики достигнут значительный прогресс в понимании механизмов патогенеза меланомы. Одним из триггеров злокачественного процесса являются мутации в гене цитозольной серин/треониновой протеинкиназы семейства MAP3K B-raf (BRAF), участвующей в регуляции клеточного цикла. По разным оценкам, от 30% до 70% случаев меланомы кожи опосредованы мутациями в данном гене, наиболее распространенная из которых (69-94% случаев) – мутация V600E (599 в современной классификации), замена валина на глутамин в 600-м кодоне. В 10% случаев обнаруживаются мутации в 597 кодоне, которые, по данным молекулярно-генетических исследований, характеризуются более высокой чувствительностью к ингибиторам BRAF.
«На сегодняшний день диагностика мутаций BRAF в молекулярной диагностике – по-видимому, самая простая процедура, потому что это – так-называемый «горячий участок», одна и та же разновидность мутаций. Однако важно понимать, что опухоль – это неоднородная структура, включающая участки опухолевых клеток и участки нормальных клеток, и мутации находятся только в опухолевых клетках» – прокомментировал спикер.
Таким образом, лектор подчеркнул ключевую роль морфологического исследования, в частности получения и гистологического анализа биопсии, в определении точности результатов последующего молекулярно-генетического анализа. Так, для обнаружения мутаций необходимо, чтобы при выделении ДНК в препарате содержались только опухолевые клетки. При правильном тестировании частота мутаций BRAF в клетках кожи достигает 60%. Для повышения точности результатов анализа требуется высокое качество проедения диссекции опухолевых клеток и сочетание различных лабораторных методов, в том числе аллель специфической ПЦР и секвенирования.
В заключении Евгений Наумович рассказал об одном из наиболее перспективных на сегодняшний день методов лечения меланомы – персонализированной неоантигенной терапии в комбинации с ингибиторами лиганда рецептора программируемой клеточной смерти PD-1. Терапия включает экзомное секвенирование генома клеток опухоли, назначение ниволумаба и последующее (спустя 12 недель) подкожное введение индивидуальной пептидной вакцины. Для меланомы кожи, рака легкого и рака мочевого пузыря частота ответа на терапию достигает 59%, 39% и 27%, соответственно.
Современные возможности неинвазивной диагностики обсудил в своем выступлении Синельников Игорь Евгеньевич, к.м.н., онколог, научный редактор проекта "Меланома.ПРО. Эксперт рассказал о наиболее распространенных клинических и дерматоскопических симптомах и методах неинвазивной инструментальной диагностики меланоцитарных и немеланоцитарных новообразований.
Эффективность методов инструментальной диагностики определяется комбинацией двух характеристик – чувствительностью – реальным количеством пациентов, направленных на эксцизионную биопсию – и – специфичностью – долей здоровых пациентов, направленных на биопсию в результате некорректной или гипердиагностики.
При визуальном наблюдении характер новообразования оценивают на основе четыре основных критериев:
- асимметрия (A – asymmetry)
- неровность контуров (B – boarders),
- изменчивость цвета (C – color),
- диаметр (>6 мм, D – diameter),
- изменение формы (E – evolution).
Для меланом размером <5 мм чувствительность простого визуального осмотра составляет 47.3%, а специфичность – 56%. Таким образом, если использовать визуальное обследование как единственный метод диагностики, на каждую выявленную меланому одна будет пропущена, а на каждое удаленное образование будет приходиться одно удаленное одоброкачественное образование.
На сегодняшний день основным методом диагностики новообразоавний кожи является дерматоскопия. В ряде стран, в том числе России, данный метод включен в клинические рекомендации по диагностике новообразований кожи.
По данным мета-анализа 9 проспективных клинических исследований точность дерматоскопической диагностики в 15.6 раз выше по сравнению с визуальным исследованием.
Наиболее характернымми дерматоскопическими признаками меланомы кожи является наличие:
- белые блестящих полос,
- бело-голубой вуали,
- пятен, полос, атипичных точек или глобул,
- атипичной пигментной сети,
- атипичных сосудов или участков регрессии.
Все большую популярность в клинической практике набирает дерматоскопия с технологиями ИИ. Применение сверточных нейронных сетей повышает чувствительность и специфичность дерматоскопических методов диагностики до 87% и 87.9%, соответственно.
Аппаратный динамический мониторинг позволяет оценивать появление на коже пациента новых пигментных образований. Поскольку меланома кожи чаще всего развивается из неизмененных меланоцитов кожи, а не из имеющихся родинок, пациентам высокго риска требуется регулярное наблюдение и картирование существующих и появляющихся на коже образований размером до 1 мм.
Лидирующие позиции среди наиболее эффективных методов диагностики меланомы занимает конфокальная сканирующая лазерная микроскопия. Однако несмотря на то, что точность, чувствительность (97%) и специфичность (83%) метода сопоставима с гистологическим исследованием, его существенными недостатками остаются высокая стоимость, низкая скорость оценки образований (длительная оценка одного участка кожи) и отсутствие современных программных обеспечений для обработки и анализа изображений.
Оптическая когерентная томография позволяет визуализировать структуру биоткани за счет регистрации рассеянной назад части зондирующего излучения (низкоинтенсивный свет ближнего инфракрасного диапазона) от внутритканевых элементов, отличающихся по показателю преломления и различным свойствам обратного рассеивания. Чувствительность и интенсивность метода составляет 84%–94.5% и 84.7%–94%, соответственно, однако данных о его применении в клинической практике пока недостаточно.
Сиаскопия основана на оценке взаимодействия волн лучей света разной длины и хромофоров кожи, то есть меланина, гемоглобина и коллагена в эпидермисе и сосочках дермы. Чувствительность метода достигает 83%, но специфичность не превышает 50%.
В Австралии разработан и внедрен в клиническую практику метод электроимпедансбиометрии, основанный на измерении сопротивления электропроводимости в биологических тканях (импеданс). Специфичность метода в отношение меланомы составляет 75%, чувствительность – 100%; в отношении немеланомного рака кожи – 87% и 100%, соответственно.
Прижизненные молекулярно-генетические исследования позволяют неинвазивно производить сбор материала новообразования для последующего анализа. Метод основан на способности РНК меланоцитов мигрировать в процессе роста клеток кожи. После сбора материала с помощью липкой ленты проводится амплификация РНК и составляется профиль экспрессии генов. На преклиническом исследовании ученые из США выявили 312 генов, экспрессия которых отличалась между меланомами, невусами и здоровыми клетками кожи. Из этой группы генов был выделен 17-генный биомаркер, который распознавал меланому со 100%-чувствительностью. Два гена из этой,
Сегодня в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина инициировано мультицентровое исследование с участием 350 пациентов, в котором изучаются свойства и эффективность липкой ленты в молекулярной диагностике новообразований кожи.
«В США в 2017 году было выполнено около 3 млн. эксцизионных биопсий, по результатам которых было верифицировано менее 200 тыс. меланом. Таким образом, для выявления одной меланомы в среднем в мире выполняется 20-25 эксцизионных биопсий. Эти цифры говорят о низкой специфичности используемых нами методов, а также о большом количестве меланом, пропущенных на ранней стадии. Исследования эффективности различных методов диагностики позволит в конечном итоге удалять только то, что нужно, и не пропускать злокачественные новообразования кожи. Вот зачем нужны все неинвазивные методы исследования при меланоме кожи» – подчеркнул в завершении Синельников Игорь Евгеньевич.
