9 декабря 2021 года Министерство здравоохранения РФ зарегистрировало первый генозаместительный препарат [1] онасемноген абепарвовек для терапии спинальной мышечной атрофии (СМА). Препарат воздействует на генетически обусловленную первопричину СМА путем замены функции отсутствующего или дефектного гена SMN1 и способствует увеличению выживаемости пациентов и улучшению двигательных функций по сравнению с естественным течением заболевания [2-4].
СМА – редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене SMN1, который отвечает за экспрессию белка выживаемости мотонейронов SMN. Быстро прогрессирующая и необратимая гибель мотонейронов в спинном мозге у пациентов с СМА приводит к нарушениям функционирования проксимальной мышечной системы – поперечнополосатой мускулатуры ног, головы и шеи, и, как следствие, нарушениям произвольных движений, в том числе удержания головы у младенцев, глотания и дыхания [5-7]. До появления болезнь-модифицирующей терапии СМА считалась ведущей генетической причиной младенческой смертности [3]. При естественном течении заболевания СМА I типа в более чем 90% случаев приводит к смерти или потребности в постоянной вентиляции легких в возрасте до 2 лет [5-7], а более 30% пациентов со СМА II типа умирают до возраста 25 лет [5].
Прогноз пациентов с СМА определяется временем установления диагноза и назначения терапии. Это особенно важно для пациентов со СМА I типа, у которых дегенерация мотонейронов начинается до рождения и характеризуется высокой скоростью прогрессирования [5]. Потерянные мотонейроны не могут быть восстановлены, поэтому пациентам, имевшим проявления заболевания на момент начала терапии, для увеличения функциональных возможностей может потребоваться дополнительная респираторная, питательная поддержка и/или коррекция опорно-двигательных нарушений [5].
Онасемноген абепарвовек представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена белка SMN, которая при попадании в ядро мотонейронов человека замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и применяется в виде однократной внутривенной инфузии. Попадая в мотонейроны, онасемноген абепарвовек доставляет новую функциональную копию гена SMN1 (трансген) в клетки пациента, останавливая прогрессирование заболевания [1].
В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, препарат предназначен для пациентов со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА I типа или пациентов со СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2 [1].
«Появление первого генозаместительного препарата, позволяющего изменять течение такого тяжелого генетического заболевания за счет однократной инфузии, – настоящий прорыв в терапии СМА. Регистрация этого препарата в России вместе с постепенным внедрением массового неонатального скрининга дает нам уникальную возможность в ближайшие годы увидеть первые поколения детей, которые получив однократную инфузию еще до появления первых симптомов, могут никогда не столкнуться с их проявлениями. Я рад, что живу в такое вдохновляющее время», – прокомментировал Сергей Иванович Куцев, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России.
Профиль эффективности и безопасности препарата подтвержден на основе результатов четырех клинических исследований [2-4, 8-10].
Как показали результаты исследования START, онасемноген абепарвовек позволяет достичь основных этапов моторного развития у пациентов со СМА [4]. В частности, участники продемонстрировали последовательное достижение новых двигательных навыков [2] на фоне отсутствия серьезных нежелательных реакций, связанных с терапией [2,11].
Результаты клинических исследований STR1VE-US и STR1VE-EU показали, что более >90 % младенцев с клиническими проявлениями СМА I типа прожили более 14 месяцев без необходимости в постоянной вентиляции легких. Более того, младенцы последовательно достигали основных этапов моторного развития по сравнению с данными исследования по изучению естественного течения заболевания. В обоих исследованиях, основанных на оценке данных по эффективности и безопасности у пациентов со СМА, соотношение польза-риск применения препарата является благоприятным с управляемым и предсказуемым профилем безопасности [3,4].
На данный момент продолжается международное исследование SPR1NT, в котором изучается применение онасемноген абепарвовека у пациентов в возрасте ≤6 недель со СМА и наличием 2 или 3 копий гена SMN2 без клинических симптомов. Промужеточные результаты этого исследования свидетельствуют о потенциальных преимуществах раннего назначения препарата младенцам сo СМА до развития симптомов заболевания.
Таким образом, применение препарата онасемноген абепарвовек обеспечивает клинически значимый терапевтический эффект у пациентов с симптомами СМА и пациентов с досимптоматической стадией заболевания, увеличивая бессобытийную выживаемость и достижение двигательных навыков, которые невозможны при естественном течении заболевания в долгосрочном периоде наблюдения продолжительностью более 5 лет, в том числе для пациентов с исходно более тяжелой стадией заболевания [2-4, 11].
«Регистрация препарата онасемноген абепарвовек – одно из самых долгожданных событий 2021 года для компании «Новартис» в России. Мы очень гордимся быть первопроходцами в генной терапии и надеемся, что регистрация первого генозаместительного препарата станет еще одним шагом к повышению доступности терапии СМА для маленьких российских пациентов», – подчеркнула Наталья Колерова, президент группы компаний «Новартис» в России.
К настоящему моменту препарат был одобрен в более чем 40 странах мира, включая США, Японию и страны Европейского союза. Более 1600 пациентов получили терапию онасемноген абепарвовеком в мире в рамках клинических исследований, глобальной программы управляемого доступа, программ государственного возмещения и других источников.
В России уже 85 пациентов получили терапию препаратом онасемноген абепарвовек по жизненным показаниям в предрегистрационном периоде.
Список литературы
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Золгенсма (раствор для инфузий). Регистрационное удостоверение номер ЛП-007675 от 09.12.2021
2. Mendell JR, et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.
3. Day J et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurology 2021; 20: 284–93
4. Mercuri E et al.; STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021 Oct;20(10):832-841. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
5. Finkel RS, et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology 2014;83:810–817
6. National Organization for Rare Disorders (NORD). Spinal Muscular Atrophy. Available at: http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy/. Date accessed: July 2021.
7. Wang CH, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22:1027–49
8. ClinicalTrials.gov (2020). Pre-Symptomatic study of intravenous onasemnogene abeparvovec-xioi in spinal muscular atrophy (SMA) for patients with multiple copies of SMN2 (SPR1NT). Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03505099. Дата обращения: Октябрь 2021
9. Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 2 Copies of SMN2 (4190). Neurology, April 13, 2021; 96 (15 Supplement),
https://n.neurology.org/content/96/15_Supplement/4190
10. Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 3 Copies of SMN2 (4163). Neurology, April 13, 2021; 96 (15 Supplement), https://n.neurology.org/content/96/15_Supplement/4163
11. Mendel J et al. Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2021.1272 Published online May 17, 2021.
Источник: пресс-релиз Novartis