Клетки солидных опухолей получают питательные вещества и кислород из кровотока, поэтому их прогрессирование во многом зависит от степени васкуляризации и ангиогенеза. В условиях недостаточного кровоснабжения в ткани опухоли развивается гипоксия, которая сопровождается снижением цитоплазматического рН.
Одним из механизмов адаптации раковых клеток к гипоксии и повышению кислотности внутриклеточной среды является протонирование межклеточного пространства и активация трансмембранного транспорта анионов. Протонирование межклеточного пространства обеспечивается рядом ферментов, в частности опухоль-специфической HIF-1α-зависимой карбоновой ангидразой IX (САIX), катализирующей образование протона при взаимодействии диоксида углерода с водой. Именно этот механизм оказался «ахиллесовой пятой» солидных опухолей.
С использованием метода CRISPR ученые из университета Британской Колумбии и Центра исследования рака Британской Колумбии показали, что подавление активности CAIX вызывает снижение внутриклеточного рН, способствуя образованию активных форм кислорода и повышению чувствительности клетки к изменениям гомеостаза железа. Кроме того, снижение образования или нарушение натрий-зависимого транспорта бикарбоната в ответ на инактивацию CAIX способствовало инактивации 5'АМФ-активируемой протеинкиназы – ключевого регулятора энергетического баланса клетки – и повышению уровня ацетил-КоА карбоксилазы 1, участвующей в реакции синтеза жирных кислот из глюкозы.
В ответ на ингибирование CAIX наблюдалось снижение активности фермента NFS1, содержащего железосерные кластеры и являющегося важнейшим элементом в контроле окислительно-восстановительного потенциала клетки, а также активности цистин/глутаматного антипортера xCT и уровня доступного цистеина. Все это способствовало усилению ферроптоза – гибели клеток в результате накопления продуктов железо-зависимого перекисного окисления фосфолипидов – и подавлению прогрессирования опухоли.
Таким образом, поддержание рН внутриклеточной среды играет ключевую роль в регуляции ферроптотической гибели раковых клеток. Описанные механизмы устойчивости опухолевых клеток к гипоксии и их прогрессирования в кислой среде могут стать основой для разработки терапевтических стратегий лечения солидных опухолей.
В своих предыдущих работах ученым удалось выделить ингибитор CAIX SLC-0111, эффективность которого в настоящее время изучается в клиническом исследовании I фазы.