Инфламмасомы, макромолекулярные белковые комплексы, являются важным компонентом врожденной иммунной системы и играют важную роль в регуляции воспалительного ответа. Активация NLRP3-инфламмасом приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 и запуску иммунного ответа.
В новом исследовании, представленном на Европейском конгрессе по ожирению, обсуждается роль инфламмасом в патогенезе рака толстой кишки, ассоциированного с ожирением. Способность инфламмасом индуцировать или подавлять развитие злокачественных новообразований у пациентов, склонных к развитию хронических воспалительных заболеваний, зависит от вида опухоли, типа инфламмасом и эффекторных молекул.
Ученые собрали образцы тканей участников с нормальной массой тела (n=38) и пациентов с ожирением (n=61). В зависимости от наличия рака толстой кишки, испытуемые были разделены на соответствующие группы.
У пациентов с ожирением и в группе участников с раком толстой кишки наблюдалось повышение экспрессии генов NLRP3, NLRP6, ASC и NOD2 в адипоцитах висцеральной жировой ткани, что позволяет рассматривать воспаление, связанное с ожирением, как фактор, способствующий развитию колоректального рака.
На роль провоспалительных цитокинов, высвобождаемых в ответ на активацию инфламмасом, в развитии колоректального рака указывает повышение уровня IL-1β в клетках висцеральной жировой ткани.
В предыдущих исследованиях было продемонстрировано, что подавление экспрессии NLRP3, основного компонента одного из типов инфламмасом, приводит к снижению воспаления в адипоцитах висцеральной жировой ткани и уменьшению фиброза, способствующих развитию коморбидных заболеваний, в частности сахарного диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени.
В образцах тканей пациентов с раком толстой кишки также было выявлено снижение экспрессии NLRP6 – представителя семейства NOD-подобных рецепторов, и провоспалительного цитокина IL-18. NLRP6 является важным звеном регуляции воспалительной реакции при повреждении эпителиальной выстилки кишечной стенки. Вместе с IL-18, NLRP6 играет ключевую роль в поддержании целостности эпителиального барьера кишечника. Показано, что инактивация NLRP6 и снижение экспрессии IL-18 связаны с повышенной смертностью от колоректального рака. Так, продемонстрированное в исследовании снижение уровня NLRP6 и IL-18 у пациентов с раком толстой кишки может указывать на нарушение регуляции воспалительной реакции и снижение барьерной функции кишечного эпителия.
Кроме того, у пациентов с ожирением и раком толстой кишки было обнаружено снижение экспрессии адипонектина, противовоспалительного белка, синтезируемого адипоцитами жировой ткани. Как показано в предыдущих исследованиях, снижение уровня адипонектина может повышать риск колоректального рака, в то время как нормальный уровень этого гормона способствует подавлению пролиферации опухолевых клеток.
Ученые полагают, что для усиления иммунного ответа, нарушенного на фоне воспаления висцеральной жировой ткани, возможно применение агонистов другого компонента инфламмасом, белка NLRP3. Известно, что активация IL-18-сигнального каскада NLRP3-инфламмасомами регулирует регенерацию эпителия, способствуя развитиюраком толстой кишки посредством индукции пролиферации эпителиальных клеток.
Авторы работы заключают, что регуляция активности компонентов инфламмасом может служить потенциальной терапевтической мишенью для профилактики колоректального рака у пациентов с ожирением.
Работа представлена на Европейском конгрессе по ожирению.