Большое депрессивное расстройство (БДР) – широко распространенное во всем мире тяжелое психическое заболевание, приводящее к инвалидизации и преждевременной смерти. БДР относится к независимым факторам риска ассоциированных с возрастом заболеваний: сердечно-сосудистых, сахарного диабета, остеопороза, болезни Альцгеймера и многих других. Патофизиологический механизм, раскрывающий взаимосвязь между БДР и соматическими заболеваниями, до сих пор неясен. Согласно одной из теорий, БДР может способствовать ускорению клеточного старения.
За последние годы учеными было предложено несколько показателей, позволяющих оценить биологический возраст. Один из таких биомаркеров способен определить уровень клеточного старения по возрастным паттернам метилирования ДНК. Данная методика получила название «эпигенетических часов», и «DNAm GrimAge» – последнее усовершенствованное их поколение.
Новая модель была разработана исследователями в два этапа. При проведении статистического анализа ученые оценивали суррогатные биомаркеры, коррелирующие с заболеваемостью и смертностью: 88 плазменных белков, а также индекс пачка-лет для курильщиков. На первой стадии при помощи регрессионного анализа по методу «эластическая сеть» и с определением коэффициента корреляции были отобраны 12 маркеров, обладающих наиболее сильной связью с метилированными участками ДНК (CpGs) (данные о CpGs были предоставлены из баз the Illumina Infinium 450K и the new Illumina EPIC methylation).
На втором этапе применение регрессионной модели Кокса (функция выживаемости) позволило выделить следующие независимые факторы (ковариаты), влияющие на прогноз смертности и заболеваемости: пол, возраст, индекс пачка-лет и 7 плазменных белков (адреномедуллин, бета-2-микроглобулин, цистатин С, фактор дифференцировки роста 15, лептин, ингибитор активатора плазминогена – 1, тканевой ингибитор металлопротеиназ – 1). Полученная комбинация была математически преобразована в уравнение определения биологического возраста GrimAge в годах.
Дальнейший регрессионный анализ позволил идентифицировать новый показатель – регрессионный остаток, который получил название AgeAccelGrim. Это значение описывает эпигенетическое старение: если показатель AgeAccelGrim принимает значения выше нуля, то биологический возраст старше "референсного", если ниже – то актуальный биологический возраст моложе. Поэтому и название «DNAm GrimAge» (от англ. «grim» – мрачный) отражает его суть: с повышением показателя прогноз смертности или заболеваемости становится менее благополучным.
DNAm GrimAge обладает рядом уникальных особенностей, отсутствующих у других поколений «эпигенетических часов»: во-первых, для его разработки был использован двухэтапный подход, и, во-вторых, он обладает более высокой корреляцией с заболеваемостью и смертностью. Применение именно этого показателя перспективно в изучении старения при психических расстройствах.
Для оценки биологического возраста в реальной практике с помощью «DNAm GrimAge» исследователи отобрали 49 соматически здоровых пациентов с БДР, не получавших специфическую терапию, и 60 человек того же возраста в группу сравнения. Было обнаружено, что у лиц с БДР биологический возраст значительно старше календарного в среднем на 2 года по сравнению с психически здоровой контрольной группой (p=0,001). После стандартизации по полу, ИМТ и курению AgeAccelGrim остался статистически значимым при сопоставлении двух изучаемых групп (p=0,015).
Выводы исследования подтверждают ранние предположения ученых о взаимосвязи ускоренного клеточного старения и БДР: чем старше рассчитанный по методу «DNAm GrimAge» возраст пациента, тем «мрачнее» его прогноз по развитию соматических заболеваний и по показателю смертности. Полученные данные дополняют понимание депрессии, которая должна рассматриваться не только как психическое заболевание, но и как патология, затрагивающая весь организм человека.