Поскольку ожирение становится все более серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире, исследователи стремятся лучше изучить механизмы его развития на молекулярном уровне. Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Франциско высказали предположение о значительном влиянии белка eIF4E на увеличение массы тела. Результаты их работы представлены в журнале Nature Metabolism.
Доктор Дэвид Руджеро и его коллеги обнаружили, что мыши, у которых активность белка eIF4E снижена из-за генетических особенностей или фармацевтического воздействия, набирают вдвое меньше веса, в сравнении с другими животными, на фоне диеты с высоким содержанием жиров.
«Эти мыши были в основном защищены от увеличения веса, - сказал доктор Руджеро, - А их печень не имела признаков жировой дистрофии».
Молекула eIF4E играет решающую роль в инициации синтеза белка и обнаруживается во всех клетках организма. У живых существ, включая млекопитающих, eIF4E образует ключевую часть комплекса, который направляет матричную РНК к рибосомам в процессе трансляции. До недавнего времени присутствие обоих копий активного гена eIF4E считалось необходимым для нормальной жизнедеятельность организма. Однако в 2015 году исследовательская группа под руководством доктора Руджеро сделала удивительное открытие - мыши с делецией (отсутствием) одной копии гена eIF4E и, следовательно, со сниженной продукцией этого белка, не имеют отклонений в развитии.
В последующих экспериментах Руджеро и коллеги исследовали влияние на животных делеции eIF4E при определенных условиях. Они кормили нормальных и генетически измененных мышей пищей с высоким содержанием жиров в течение пяти месяцев. В результате вес животных с делецией eIF4E был в два раза меньше, чем у их собратьев, имеющих обе копии гена. Это позволило предположить участие белка eIF4E в накоплении жира в организме. Исследователи предположили, что изменение трансляции матричной РНК может стать новым способом лечения ожирения.
По сравнению с другими мышами, получавшими диету с высоким содержанием жиров, печень животных со сниженной активностью eIF4E содержала гораздо меньше липидных включений. Основываясь на полученных данных, исследователи более внимательно изучили, как eIF4E контролирует ожирение. Профилирование белкового состава производилось с помощью масс-спектрометрии. В результате Руджеро и коллеги обнаружили, что многие белки, присутствующие у мышей с делецией eIF4E, не только уменьшают накопление липидов в печени, но также ускоряют липидный обмен - по сути, мыши могут сжигать больше жира.
«Если вы поместите исследуемых мышей на беговые дорожки или заставите их бежать марафон, животные с делецией eIF4E всегда будут побеждать - они смогут продолжать движение, потому что способны более эффективно сжигать жир», - сказал доктор Руджеро.
В 2012 году Руджеро стал соучредителем eFFECTOR Therapeutics, биофармацевтической компании, разрабатывающей противораковые препараты, предназначенные для изменения процессов трансляции матричной РНК. Среди малых молекул, которые он уже разработал, есть ингибитор трансляции под названием eFT508 (томивосертиб).
eFT508 избирательно блокирует фосфорилирование eIF4E - механизм, используемый белками для регулирования активности других белковых молекул. В случае eIF4E фосфорилирование побуждает клетки накапливать жир, тогда как блокирование этого процесса стимулирует их к уменьшению жировых накоплений. Мыши на диете с высоким содержанием жиров, получавшие томифосертиб, имели меньший вес в сравнении с контрольной группой.
Исследователи предполагают, что описанный механизм может быть интересным для спортсменов, которые хотят повысить свою выносливость. Кроме того, ожирение является фактором риска развития онкологических заболеваний, и открытие, касающееся eIF4E, позволяют по-новому взглянуть на связь этих процессов.
В будущем Руджеро и коллеги планируют изучить, может ли ингибитор трансляции eFT508 предотвратить или лечить связанные с ожирением заболевания, такие как неалкогольная жировая болезнь печени.
doi.org/10.1038/s42255-021-00349-z
dx.doi.org/10.1038/s42255-021-00349-z