В 2021 году исполняется ровно 100 лет одному из важнейших фундаментальных открытий в онкологической биохимии. В 1921 году немецкий врач Отто Варбург обнаружил, что раковые клетки получают энергию из глюкозы довольно странным и неэффективным путем: вместо того, чтобы "сжигать" ее, получая кислород, они быстро ферментируют глюкозу. Хотя кислород-независимые процессы происходят сравнительно быстро, в них не задействован весь энергетический потенциал глюкозы.
Чтобы объяснить этот феномен, названный эффектом Варбурга, было предложено множество различных гипотез. Некоторые из них указывают на то, что раковые клетки функционируют на основе дефектных митохондрий, что не позволяет им полноценно сжигать глюкозу. Но ни одна гипотеза, в том числе и эта (на самом деле митохондрии раковых клеток достаточно полноценны), не прошли проверку временем.
На днях в журнале Science была опубликована работа сотрудников Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга, в которой команда ученых под руководством иммунолога Мин Ли предложила новое объяснение эффекту Варбурга, основанное на комплексе генетических и биохимических экспериментов.
Оно связано с ферментом фосфоинозитид-3-киназой (PI3), на который прежде в этом контексте ученый мир практически не обращал внимания. PI3 киназа – ключевая сигнальная молекула, "заведующая" метаболизмом клетки, в том числе такими энергетически-затратными процессами как деление. При переключении клетки на метаболизм Варбурга, активность PI3 киназы возрастает, также как и потребность в делении. Новая гипотеза пересматривает общепринятую точку зрения биохимиков, согласно которой метаболизм является вторичным по отношению к сигналингу.
Команда ученых изучала эффект Варбурга на иммунных клетках, которые тоже могут полагаться на этот неэффективный путь метаболизма в "здоровом" состоянии. Например, некоторые виды T-клеток могут переключаться с классического окисления пирувата на метаболизм Варбурга в тот момент, когда число этих клеток начинает сильно возрастать при борьбе с инфекцией. Это переключение опосредовано ферментом лактатдегидрогеназой А (LDHA) в ответ на PI3-киназный сигналинг. После этого АТФ начинает быстро синтезироваться в клеточном цитозоле, а глюкоза остается не полностью расщепленной (в отличие от классического пути, когда оставшиеся продукты идут на дальнейшую "утилизацию" для синтеза АТФ).
По результатам экспериментов, Т-клетки, которым не хватало LDHA, не могли поддерживать PI3-киназную активность, и поэтому не могли эффективно бороться с инфекцией. Как и другие киназы, фермент PI3 сильно зависит от поступления АТФ по принципу положительной обратной связи.
Почему же иммунные клетки предпочитают именно эту форму метаболизма? Авторы статьи предполагают, что в определенный момент клеткам для поддержания быстрого деления необходима быстрая продукция АТФ.
Хотя ученые проводили эксперимент на иммунных клетках, параллели с онкологией вполне очевидны. PI3 киназа – критически важный фермент для опухолевой активости; сигнальный путь, ассоциированный с этим ферментом, считается одним из самых активных в метаболизме опухоли. Именно благодаря ему запускаются ростковые факторы деления раковых клеток. Результаты исследования указывают на гипотетическую возможность разработки нового противоопухолевого метода лечения, заключающегося в ингибировании активности LDHA – "переключателя" эффекта Варбурга.
Источник: http://dx.doi.org/10.1126/science.abb2683