Диагностические критерии и генетические основы синдрома поликистозных яичников: обзор

Cepero-González M. et al. Diagnostic Criteria and Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome: A Narrative Review // Metabolites, 2026. DOI: 10.3390/metabo16040277

Авторы статьи: María de los Angeles Cepero-González, Adriana Aguilar-Galarza, Víctor Manuel Rodríguez-García, Teresa García-Gasca, Ulisses Moreno Celis

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2026 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Представлен обзор основных генов-кандидатов, вовлеченных в патофизиологию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ является распространенным эндокринно-метаболическим расстройством у женщин репродуктивного возраста, характеризующимся нарушением менструального цикла, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников. Заболевание сопряжено с повышенным метаболическим и кардиоваскулярным риском и является ведущей причиной бесплодия. Хотя его патофизиология изучена не до конца, описаны изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, метаболизме инсулина и стероидогенезе. Полиморфизмы генов, кодирующих гормоны, ферменты и рецепторы в этих путях, обуславливают клиническую вариабельность и этнические особенности, что открывает потенциал для ранней диагностики и персонализированной медицины. В данном обзоре обобщены сведения о ключевых генах-кандидатах, связанных с метаболизмом инсулина (INS, INSR, IRS-1), гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью (LHβ, LHCGR, FSHR, GnRHR, AMH, AMHR2, KISS1, CAPN10), стероидогенезом (CYP11A, CYP17A1, CYP19A1, CYP21, 17β-HSD, SHBG, AR, STAR) и другими клинически значимыми механизмами, такими как ожирение, липидный обмен (PPARG, VDR, FTO) и фолликулогенез (ACE).

1. Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенное состояние у женщин репродуктивного возраста, характеризующееся нарушениями менструального цикла, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников, выявляемой при ультразвуковом исследовании [1]. Современная диагностика основывается на модифицированных критериях Роттердамского консенсуса 2012 года, которые требуют наличия двух из трех критериев. Данная классификация определяет возникновение фенотипов СПКЯ в зависимости от представленной симптоматики, подразделяясь на фенотипы A, B, C и D [2].

Патофизиология данного состояния определена не полностью; тем не менее был идентифицирован ряд механизмов, включая дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, нарушения синтеза стероидов, дисфункцию клеток яичников и аномалии метаболизма инсулина [3]. Распространенность заболевания высока: по данным Всемирной организации здравоохранения, им страдают примерно 6–13% популяции, при этом около 70% случаев остаются недиагностированными на клиническом этапе [4].

СПКЯ является мультифакторным состоянием, включающим факторы окружающей среды (такие как диета и физическая активность), а также генетические факторы и генно-средовые взаимодействия [5]. В этом контексте однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) стали объектом интереса исследователей, так как потенциально могут улучшить как диагностику, так и персонализированное лечение заболевания. Гены, ассоциированные с СПКЯ, — это гены, вовлеченные в патофизиологию расстройства, в частности участвующие в синтезе стероидов, метаболизме инсулина, функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и функции яичников [6]. Исследования данных генетических вариантов дают противоречивые результаты в силу нескольких факторов: взаимодействие с окружающей средой, полигенную природу заболевания, значительные различия в размерах выборок и этническое происхождение [7], которое может определять, является ли один и тот же полиморфизм фактором риска или протективным фактором в разных популяциях.

В связи с этим целью данного обзора стали синтез и анализ имеющихся доказательств о генетических вариантах, вовлеченных в патофизиологию СПКЯ, а также потенциальных генетических маркеров, ассоциированных с этим состоянием. Для достижения этой цели был проведен поиск в базах данных PubMed, Google Scholar и Scopus с использованием ключевых слов «синдром поликистозных яичников», «генетический полиморфизм», «гены-кандидаты» и «СПКЯ». В обзор были включены оригинальные исследовательские статьи, исследования типа «случай-контроль», метаанализы и обзоры, оценивающие связь между генетическими полиморфизмами и СПКЯ, при этом приоритет отдавался генам, связанным с синтезом стероидов, гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью и метаболизмом инсулина.

2. Клиническая характеристика и патофизиология СПКЯ

2.1. Диагностические критерии

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это гетерогенное эндокринно-метаболическое расстройство, поражающее женщин репродуктивного возраста и характеризующееся нерегулярностью менструального цикла, гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников [1, 2, 8]. Из-за его клинической гетерогенности диагностические критерии со временем эволюционировали. В настоящее время диагностика в основном базируется на модифицированных критериях Роттердама, которые учитывают гиперандрогению, овуляторную дисфункцию и поликистозную морфологию яичников, что позволяет выделить четыре фенотипических варианта синдрома [1, 2, 9, 10].

Используемый сегодня диагностический подход основан на модифицированных Роттердамских критериях 2012 года; четыре фенотипа определяются следующим образом:

• A: наличие клинического или биохимической гиперандрогении, нерегулярности менструального цикла и поликистозной морфологии яичников;
• B: гиперандрогения и нерегулярность менструального цикла;
• C: гиперандрогения и поликистозная морфология яичников;
• D: негиперандрогенный фенотип, характеризующийся только нерегулярностью менструального цикла и поликистозной морфологией яичников [11] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Роттердамские критерии и фенотипы СПКЯ. Диаграмма Венна, иллюстрирующая три Роттердамских диагностических критерия синдрома поликистозных яичников (СПКЯ): клинический или биохимический гиперандрогенизм, нарушения менструального цикла (овуляторная дисфункция) и поликистозная морфология яичников. Наличие ≥ 2 из 3 критериев определяет четыре фенотипа: А (классический СПКЯ) — присутствуют все три признака; B (классический СПКЯ) — гиперандрогенизм + нарушения менструального цикла; C (овуляторный СПКЯ) — гиперандрогенизм + поликистозная морфология яичников; и D (негиперандрогенный СПКЯ) — нарушения менструального цикла + поликистозная морфология яичников.

2.2. Распространенность и осложнения

Распространенность СПКЯ варьирует в зависимости от исследуемой популяции и применяемых диагностических критериев [12]. Заболевание считается одним из самых частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста; согласно общемировым оценкам, этот показатель составляет от 6% до 13% [4], хотя при использовании более широких критериев, таких как Роттердамские, распространенность может быть выше [13]. Имеющиеся эпидемиологические данные остаются гетерогенными в различных регионах [14, 15], особенно в популяциях Латинской Америки, где количество исследований все еще ограничено [16].

СПКЯ ассоциирован с серьезными репродуктивными, метаболическими и психологическими осложнениями [6]. К наиболее часто регистрируемым коморбидным состояниям относятся бесплодие, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, метаболический синдром и неблагоприятные исходы беременности [1]. Кроме того, женщины с СПКЯ имеют более высокий риск развития тревожных расстройств, депрессии и нарушений пищевого поведения, что дополнительно подчеркивает клиническую значимость и долгосрочное бремя данного синдрома для здоровья [9, 17].

2.3. Патофизиология

Этиологические механизмы, вовлеченные в развитие СПКЯ, до сих пор полностью не определены, так как это мультифакторное состояние, обусловленное взаимодействием средовых, метаболических и гормональных компонентов [9]. Тем не менее был выявлен ряд нарушений, включая дисфункцию яичников — в частности, андрогенпродуцирующих тека-клеток, — а также нарушения метаболизма инсулина, дизрегуляцию стероидогенеза, влияние факторов воспаления и активность жировой ткани [3].

Инсулинорезистентность (ИР) является одним из наиболее последовательно регистрируемых механизмов при СПКЯ, выявляемым у 65–95% пациенток, особенно среди женщин с избыточной массой тела и ожирением, хотя она также описана и у женщин с нормальным весом. Инсулин подавляет продукцию глюкозы печенью, одновременно способствуя захвату глюкозы инсулинозависимыми тканями, такими как скелетные мышцы, жировая ткань, сердце и печень [18]. У женщин с СПКЯ в этих тканях наблюдается сниженная чувствительность, несмотря на нормальный или повышенный уровень циркулирующего инсулина [19]. Гиперинсулинемия действует синергично с ЛГ, стимулируя тека-клетки яичников, тем самым увеличивая синтез андрогенов. Повышенный уровень инсулина также оказывает два дополнительных эффекта: (1) на уровне печени он снижает синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что ведет к повышению индекса свободных андрогенов; и (2) на уровне надпочечников он стимулирует продукцию андрогенов [18] (Рисунок 2).
Другим ключевым механизмом является дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси, при которой при СПКЯ описывается усиление пульсаторной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к повышенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [21]. ЛГ воздействует непосредственно на тека-клетки яичников, усиливая синтез андрогенов [6]. Накопление антральных фолликулов вследствие гиперандрогении приводит к увеличению продукции антимюллерова гормона (АМГ) клетками гранулезы, что, в свою очередь, может дополнительно стимулировать секрецию ГнРГ и ЛГ [20].

Рисунок 2. Пути гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и метаболизма инсулина, вовлеченные в СПКЯ. (1) Изменения пульсации ГнРГ стимулируют высвобождение ЛГ из передней доли гипофиза. Следовательно, ЛГ способствует синтезу тестостерона в тека-клетках яичников. Накопление незрелых фолликулов стимулирует синтез АМГ. (2) Гиперинсулинемия дополнительно запускает выработку андрогенов в надпочечниках и снижает синтез СССГ в печени. Также гиперинсулинемия действует синергически с ЛГ, стимулируя синтез андрогенов надпочечниками, и снижает синтез СССГ в печени [20]. 1 - ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; 2-ЛГ — лютеинизирующий гормон; 3-ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; 4-АМГ — антимюллеров гормон; 5 - Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ); 6-ИСПА — индекс свободных андрогенов. Красные стрелки указывают на изменения уровней гормонов, в то время как синие стрелки представляют физиологические пути, которые могут быть задействованы.

Хроническое вялотекущее воспаление также вовлечено в патогенез СПКЯ. По сравнению с контрольной группой, у женщин с СПКЯ наблюдаются более высокие уровни С-реактивного белка, интерлейкина-18 (ИЛ-18), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО-α), повышенное количество лейкоцитов в крови, уровни моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и воспалительного белка макрофагов-1альфа (MIP-1альфа) [22]. Кроме того, сообщалось о повышенных уровнях конечных продуктов гликирования (AGEs) и рецепторов к конечным продуктам гликирования (RAGE) [9].

3. Генетика СПКЯ

Первые исследования, изучавшие роль генетики в развитии СПКЯ, проводились на близнецах, поскольку наследуемость можно оценить в контексте относительно схожего воздействия факторов окружающей среды [23]. В 1997 году в австралийском исследовании была проведена оценка 19 пар монозиготных и 15 пар дизиготных близнецов; была выявлена более высокая конкордантность по СПКЯ среди монозиготных близнецов, что подтвердило наличие генетического компонента [24]. Другим генетическим фактором, связанным с СПКЯ, является наличие полиморфизмов (однонуклеотидных вариантов) в генах-кандидатах, относящихся к таким этиологическим путям, как стероидогенез, регуляция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси и функция тека-клеток яичников [6] (Рисунок 3). Что касается генотип-фенотипических корреляций, СПКЯ рассматривается как полигенное и мультифакторное расстройство; следовательно, специфические генотипы, ассоциированные с отдельными фенотипами, до сих пор четко не определены. Напротив, именно взаимодействие между множественными генетическими вариантами и факторами окружающей среды определяет уровень риска или защиты в отношении развития СПКЯ (Таблица 1) [25]. Тем не менее специфические варианты были связаны с конкретными клиническими проявлениями синдрома: например, гиперандрогения была ассоциирована с вариантами гена FSHB, а инсулинорезистентность — с вариантами гена INSR [26].

Современные данные о генетике СПКЯ свидетельствуют о том, что риск заболевания зависит не только от наличия вариантов риска, но и от того, как эти варианты влияют на экспрессию генов. В этом контексте сверхэкспрессия таких генов, как CYP11A1, CYP17A1 и STAR [27], стимулирует синтез овариальных стероидов, в то время как снижение экспрессии SHBG [28] усугубляет биодоступность андрогенов. Тем не менее, хотя для некоторых генов доказательства являются четкими и последовательными, для других они остаются ограниченными.

Рисунок 3. Гены-кандидаты, связанные с этиологическими путями, такими как стероидогенез, регуляция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси и функция тека-клеток яичников. Гены гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси показаны розовым цветом, метаболизма инсулина — синим, стероидогенеза — оранжевым, развития фолликулов — фиолетовым, а ожирения/липидного обмена — желтым. 1-ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; 2-KiSS-1 — кисспептин; 3-LH-бета— бета-субъединица лютеинизирующего гормона; 4-INS — инсулин; 5-INSR — рецептор инсулина; 6-IRS-1 — субстрат инсулинового рецептора 1; 7-CAPN10 — калпаин 10; 8-VDR — рецептор витамина D; 9-FSHR — рецептор фолликулостимулирующего гормона; 10-LHCGR — рецептор лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина; 11-AR — андрогенный рецептор; 12-CYP11A1 — член 1 подсемейства A семьи 11 цитохрома P450; 13-CYP17A1 — член 1 подсемейства A семьи 17 цитохрома P450; 14-CYP19A1 — член 1 подсемейства A семьи 19 цитохрома P450; 15-CYP21A2 — член 2 подсемейства A семьи 21 цитохрома P450; 16–17-бета-HSD — 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа; 18-STAR — стероидогенный острый регуляторный белок; 19-SHBG — Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ); 20-PPARG — рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма; 21-FTO — ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением; 22-AMH — антимюллеров гормон; 23-AMHR2 — рецептор антимюллерова гормона 2-го типа; 24-ECA — ангиотензинпревращающий фермент.

В соответствии с этим, полногеномные поисковые исследования (GWAS) существенно пересмотрели генетическую структуру СПКЯ, выведя область за рамки методологических и биологических ограничений, присущих подходам на основе генов-кандидатов. Крупномасштабные метаанализы продемонстрировали, что СПКЯ имеет в целом схожую генетическую архитектуру при различных диагностических критериях, одновременно выявляя пересечения с метаболическими признаками, такими как ожирение, уровень инсулина натощак, сахарный диабет 2-го типа, уровни липидов и ишемическая болезнь сердца. Более поздние мультиэтнические анализы еще больше расширили число локусов предрасположенности, подкрепляя концепцию о том, что СПКЯ является высокополигенным расстройством, и что его аллели риска действуют как в репродуктивной, так и в метаболической биологических сферах. Вместо того чтобы указывать на единую патогенетическую ось, данные исследования подтверждают точку зрения, согласно которой СПКЯ возникает в результате конвергенции генетических детерминант, участвующих в секреции и действии гонадотропинов, фолликулогенезе, овариальном стероидогенезе, углеводном обмене и более широкой кардиометаболической регуляции [23, 26, 88, 89, 90].

Эта более широкая полногеномная перспектива также предлагает более информативную базу для интерпретации выраженной гетерогенности СПКЯ. Анализы, проведенные после GWAS, показали, что локусы предрасположенности могут быть сгруппированы в частично обособленные физиологические кластеры, включая ожирение/инсулинорезистентность, гормонально-менструальную регуляцию, воспалительные или гематологические признаки и другие метаболические пути; это подтверждает мнение о том, что репродуктивные и метаболические особенности СПКЯ могут определяться перекрывающимися, но не идентичными генетическими структурами [91]. Параллельно с этим полигенные подходы, включая раздельные полигенные шкалы, стали многообещающими инструментами для исследовательской стратификации, помогая связать наборы локусов GWAS с конкретными клиническими исходами и коморбидными состояниями, хотя их клиническая значимость остается предварительной [23, 91]. Важно отметить, что последующие и репликационные исследования начали наводить мосты между открытиями на уровне всего генома и интерпретацией на уровне фенотипа, показывая, что производные от GWAS локусы, такие как THADA, INSR, TOX3, DENND1A, PLGRKT и ZBTB16, могут влиять на инсулинорезистентность, метаболический синдром, уровень глюкозы натощак, липидный обмен и популяционно-специфические паттерны предрасположенности [92, 93, 94]. Дополнительная работа также позволила предположить, что некоторые установленные локусы предрасположенности к СПКЯ могли быть сформированы в результате положительного отбора, что может помочь объяснить сохранение и распространенность аллелей, связанных с СПКЯ, несмотря на их неблагоприятные репродуктивные последствия [95].

В совокупности эти результаты указывают на то, что данные по генам-кандидатам остаются информативными, но приобретают существенно большую биологическую и трансляционную ценность при интерпретации в более широком контексте GWAS, пост-GWAS анализов и формирующихся полигенных моделей предрасположенности к СПКЯ [94, 96].

3.1. Гены, связанные с синтезом стероидных гормонов

Одним из этиологических механизмов, ассоциированных с СПКЯ, является дизрегуляция стероидогенеза — последовательного физиологического пути, в ходе которого холестерин превращается в биологически активные соединения в стероидогенных органах (яичниках и коре надпочечников) под влиянием множества ферментов, что приводит к повышенной продукции андрогенов [97]. Эти изменения могут быть обусловлены как внутренними факторами, такими как генетическая вариабельность, так и внешними влияниями, например гиперинсулинемией, которая часто встречается у данных пациенток [98]. К основным ферментам, участвующим в синтезе стероидных гормонов, относятся гидроксистероиддегидрогеназы (ГСДГ) и ферменты цитохрома P450 (CYP) [99]. Соответственно, вариации в генах, влияющих на экспрессию этих ферментов, могут усиливать синтез андрогенов и, следовательно, влиять на рост и созревание фолликулов, в конечном итоге способствуя развитию СПКЯ [6, 100].

3.1.1. CYP11A

Ген CYP11A кодирует представителя подсемейства цитохрома P450, локализован в локусе 15q24.1 и опосредует превращение холестерина в прегненолон [100] — первый этап стероидогенеза. Он экспрессируется в таких органах, как яичники, яички, почки, молочные железы и мочевой пузырь [97]. В первом исследовании, проведенном Gharani и соавт. в европейской популяции, была выявлена значимая связь между пентануклеотидным повтором в 5′-нетранслируемой области (5′UTR) и гирсутизмом, а также уровнями тестостерона в сыворотке крови как у больных, так и у здоровых лиц [29]. Последующее микросателлитное исследование среди гречанок показало значимую ассоциацию полиморфизма CYP11A (tttta)n с СПКЯ — как в отношении частоты возникновения синдрома, так и в отношении более высоких уровней общего тестостерона в сыворотке [30]. Аналогичные результаты были получены в исследовании 2014 года в Южной Индии, где CYP11A (tttta)nпродемонстрировал положительную связь с СПКЯ, однако значимой корреляции с клиническими проявлениями гиперандрогении обнаружено не было [31]. Данный микросателлитный полиморфизм расположен в регуляторной области гена (−528 п.н.), и его связь с повышенным уровнем тестостерона предполагает потенциальную положительную регуляторную роль в транскрипции гена CYP11A1. Тем не менее исследования экспрессии, оценивающие этот VNTR (вариабельное число тандемных повторов), все еще ограничены, и его окончательная регуляторная роль полностью не установлена [30, 97]. В 2016 году исследование в египетской когорте (53 случая СПКЯ и 53 контроля) оценило полиморфизм rs4077582 и сообщило о значимых результатах для rs4077582 C > T при СПКЯ с использованием логистической регрессии, скорректированной по ковариатам [32]. Более позднее исследование иракских женщин выявило положительную связь между повторами (AAAAT) в 5′-UTR и СПКЯ, с более высокой распространенностью >5 повторов среди женщин с СПКЯ в Ираке [33].

3.1.2. CYP17A

Ген CYP17A локализован на хромосоме 10q24.3 и кодирует фермент 17альфа-гидроксилазу/17,20-лиазу, который превращает прегненолон в 17-гидроксипрегненолон и, посредством 17,20-лиазной активности, в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. Этот ген экспрессируется преимущественно в яичниках и яичках, а также в коре надпочечников [97]. Исследование 2007 года в чилийской популяции выявило сильную связь между полиморфизмом rs743572 T > C и СПКЯ, особенно с метаболическими признаками, такими как инсулинорезистентность и ИМТ [101]. В индийском исследовании с участием 200 женщин оценивались полиморфизмы промоторной области CYP17A (ПЦР-продукт 152 п.н.), что выявило значимую ассоциацию полиморфизма T > C с СПКЯ и более высокими уровнями тестостерона [34]. В исследовании «случай-контроль» из Ирака (61 женщина с СПКЯ и 30 здоровых женщин) мутация CYP17A характеризовалась двумя основными генотипами: TT (дикий тип) и TC (гетерозиготная мутация). Ассоциации оценивались с учетом возраста и ИМТ, а также гормональных параметров (тестостерон, пролактин, ФСГ, ЛГ) и метаболических показателей (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, холестерин). Значимые находки включали более низкие уровни ФСГ и ЛПВП при СПКЯ, однако сам полиморфизм в данной выборке не имел статистически значимой связи [37]. Исследование 2018 года в Южной Индии (250 случаев СПКЯ и 250 контролей) оценивало rs2414096 и rs700519 в CYP19A1, а также rs743572 в CYP17A1, наряду с липидным профилем и ИМТ; было сообщено о положительной связи варианта CYP17A1 −34T > C с СПКЯ [35]. В Греции исследование, сравнивавшее 50 случаев СПКЯ и 50 контролей, выявило положительную ассоциацию между гомозиготным полиморфным аллелем −34 T/C и СПКЯ; кроме того, у женщин с гомозиготным полиморфным аллелем наблюдались более высокие уровни тестостерона по сравнению с гетерозиготными носителями или лицами без мутации [102]. Исследование 2020 года в пакистанской популяции (204 случая СПКЯ и 100 контролей) выявило положительную связь между полиморфизмом CYP17 5′-UTR MspA1 (TT, TC, CC) — в частности, генотипом TC — и СПКЯ, однако связи с клиническими признаками, такими как бесплодие, обнаружено не было [36].

3.1.3. CYP19A1

CYP19A1 кодирует ароматазу и локализован на хромосоме 15q21.2. Он экспрессируется в гонадах, жировой ткани, мозге, плаценте и костях. У женщин активность ароматазы наиболее высока в яичниках, где она катализирует превращение андрогенов C19 (андростендиона и тестостерона) в эстрогены C18 (эстрон и эстрадиол) [97]. Нарушения в этом гене ассоциированы с дефицитом ароматазы, проявляющимся низким уровнем эстрогенов и повышенным уровнем тестостерона. В иракском исследовании «случай-контроль», проведенном в 2012–2013 годах и включившем 75 контрольных субъектов и 84 женщины с СПКЯ и бесплодием, полиморфизм CYP19 rs2414096 анализировался методом ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов); была показана положительная связь с предрасположенностью к СПКЯ и уровнями тестостерона, ЛГ и ФСГ [37]. Однако метаанализ, включивший пять исследований «случай-контроль» (1260 случаев СПКЯ и 1030 контролей) в азиатских популяциях, не выявил значимой ассоциации между CYP19A1 rs2414096 и предрасположенностью к СПКЯ в рамках доминантной модели [38]. Наблюдаемые различия в результатах могут быть обусловлены размером выборки, который в иракской популяции был значительно меньше, чем в метаанализе, обладающем большей статистической мощностью. Другим важным фактором являются диагностические критерии: в исследовании «случай-контроль» применялись критерии Роттердама 2006 года, тогда как в метаанализ были включены работы, использовавшие все три варианта диагностических критериев. Кроме того, метаанализ был сфокусирован на женщинах азиатского происхождения, что увеличило как вариабельность, так и статистическую значимость [37, 38].

3.1.4. CYP21

Ген CYP21 кодирует 21-гидроксилазу и локализован на хромосоме 6p21.3. Фермент 21-гидроксилаза катализирует гидроксилирование стероидов C21, превращая прогестерон и 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно. Этот ген экспрессируется в основном в коре надпочечников, так как надпочечники являются ключевым органом для синтеза таких стероидов, как кортикостерон, кортизол и альдостерон [100]. В исследовании испанских женщин, включившем 16 пациенток с идиопатическим гирсутизмом, 15 с овариальной гиперандрогенией и 9 с надпочечниковой гиперандрогенией, 8 пациенток (20%) и один контроль были гетерозиготными носителями мутаций CYP21; вариант V281L также был ассоциирован с более высокими уровнями тестостерона [39]. Напротив, исследование ассоциаций у итальянок с СПКЯ не выявило значимой связи между вариантом V281 и риском СПКЯ, однако размер выборки был невелик, и для окончательных выводов требуются более масштабные исследования [40].

3.1.5. 17βHSD

Ген 17βHSD локализован на хромосоме 10p14–p15 и экспрессируется в яичниках и надпочечниках. Он кодирует 17бета-гидроксистероиддегидрогеназу, которая играет ключевую роль в стероидогенезе, катализируя заключительный этап продукции активных гонадальных стероидов — превращение андростендиона в тестостерон и эстрон в эстрадиол [100]. Исследование среди женщин европеоидной расы (150 гречанок с СПКЯ и 51 контроль), оценивавшее полиморфизм промотора в положении −71 гена 17β-HSD 5-го типа, не выявило значимой связи с СПКЯ, однако была обнаружена достоверная ассоциация с уровнем тестостерона в сыворотке и сниженным соотношением андростендион/тестостерон [41]. В когорте белых женщин из США с СПКЯ пять SNP (rs3763676, rs12529, rs17396032, rs2518049, rs1937841, rs11252946) в гене 17βHSD 5-го типа не были ассоциированы ни с риском СПКЯ, ни с уровнем тестостерона [42]. В данном случае наблюдаемые различия были приписаны размеру и гетерогенному составу выборки: 59 случаев и 67 контролей имели европеоидное происхождение, тогда как остальная часть выборки включала лиц афроамериканского, латиноамериканского и азиатского происхождения [42]. Аналогично, в китайском исследовании «случай-контроль» вариант rs3763676 не был связан с риском развития СПКЯ [43].

3.1.6. STAR

Ген STAR кодирует белок острый регулятор стероидогенеза, локализованный на хромосоме 8p11.2. Этот белок необходим для транспортировки холестерина от внешней к внутренней мембране митохондрий, что является первым этапом биосинтеза стероидов. Повышенная экспрессия STAR наблюдалась в тека-клетках фолликулов женщин с СПКЯ, что указывает на гиперстимуляцию синтеза андрогенов [100]. Исследование экспрессии генов (LHR, STAR, CYP11A, CYP17) в клетках гранулезы и тека-клетках женщин с СПКЯ выявило сверхэкспрессию мРНК стероидогенных ферментов (CYP11A, CYP17) и STAR в обоих типах клеток по сравнению с контролем [27]. Возможным механизмом, лежащим в основе этой гиперэкспрессии, является описанная в литературе ось AKT/LONP1/STAR. У пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) сообщалось об инактивации сигнального пути AKT вследствие метаболических нарушений. Эта инактивация приводит к подавлению LONP1 — митохондриальной протеазы, ответственной за контроль качества митохондриальных белков, что, в свою очередь, запускает активацию STAR, способствуя усилению стероидогенной активности [103]. В иранской когорте «случай-контроль», оценивавшей семь полиморфизмов STAR (rs104894086, rs104894089, rs104894090, rs137852689, rs10489487, rs104894085), гетерозиготный генотип rs137852689 (аминокислота 218 C > T) присутствовал только у семи пациенток с СПКЯ; таким образом, результаты были признаны статистически незначимыми, и было рекомендовано проведение более масштабных исследований [47].

3.2. Гены, связанные с метаболизмом инсулина

Инсулинорезистентность (ИР) играет центральную роль в этиологии СПКЯ; ее распространенность составляет ~30% у женщин с нормальной массой тела и ~75% у пациенток с ожирением и СПКЯ [104]. К ключевым генам инсулинового каскада относятся гены, кодирующие рецептор инсулина (INSR), инсулин (INS), субстраты рецептора инсулина (IRS-1, IRS-2), а также гены, связанные с ИМТ, такие как FTO, TNF и CAPN [105]. Гиперинсулинемия является следствием метаболических нарушений, ассоциированных с СПКЯ; таким образом, гены, участвующие в метаболизме инсулина, могут иметь важное значение для прогрессирования заболевания [6]. В данном контексте заслуживает внимания и витамин D, так как у женщин с СПКЯ часто наблюдается гиповитаминоз D, а витамин D может активировать транскрипцию гена инсулина и улучшать метаболические показатели у этих пациенток [106].

3.2.1. INS

Гиперинсулинемия стимулирует тека-клетки яичников, увеличивая продукцию андрогенов через путь фосфоинозитид-3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/Akt). INS — это ген, расположенный в локусе 11p15.5 между генами тирозингидроксилазы и ИФР-II (IGF-II) [6]. Тандемный повтор INS-VNTR ассоциирован с риском сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и риском развития СПКЯ. Исследование среди корейских женщин с СПКЯ не выявило значимой связи между INS-VNTR и СПКЯ в данной популяции [48]. В госпитальном исследовании «случай-контроль» в Индии (169 случаев СПКЯ и 169 контролей) также не было обнаружено значимой связи между полиморфизмами INS и СПКЯ [49]. Метаанализ, включивший 13 исследований «случай-контроль» (1767 случаев и 4108 контролей), не выявил значимой ассоциации между INS-VNTR и СПКЯ в общей популяции; однако этот вариант может быть связан с ановуляторным фенотипом СПКЯ, что требует подтверждения в более масштабных исследованиях [50].

3.2.2. INSR

Ген INSR кодирует рецептор инсулина и расположен на 19-й хромосоме. В исследовании женщин европеоидной расы с нормальным ИМТ (99 пациенток и 136 контролей) была зарегистрирована значимая связь между SNP C/T в кодоне His1058 гена INSR и СПКЯ по сравнению со здоровым контролем [51]. Эти данные согласуются с результатами исследования в китайской популяции, где при оценке состава тела и гормональных параметров была выявлена положительная ассоциация, особенно у женщин с СПКЯ без ожирения [52]. Напротив, корейское исследование (174 случая СПКЯ и 93 контроля) не обнаружило значимой связи данного полиморфизма с СПКЯ [53]. Дополнительные варианты, связанные с риском СПКЯ, включают замену T/C в кодоне Cys1008 в 17-м экзоне, идентифицированную в китайской популяции, где гомозиготный мутантный аллель CC чаще встречался среди пациенток с СПКЯ [54]. Метаанализ 2015 года выявил значимую ассоциацию для rs2059807, но не для rs1799817/rs2059806 при СПКЯ [55]. К ограничениям этого исследования отнесли недостаточную статистическую мощность при анализе подгрупп по ИМТ, отсутствие расчета отношения шансов для rs2059807, невозможность определить этническую принадлежность участников в ряде стран и вариабельность пороговых значений для определения дефицита или избытка массы тела. Кроме того, контрольные группы были гетерогенны (включали женщин с бесплодием, женщин старшего возраста и здоровых добровольцев), а в исследованиях использовались различные диагностические критерии [55].

3.2.3. IRS-1

Передача инсулинового сигнала начинается со связывания инсулина с рецептором, за чем следует аутофосфорилирование β-субъединицы и фосфорилирование субстратов рецептора инсулина (IRS-1, IRS-2) посредством тирозинкиназной активности. Учитывая тесную связь между нарушениями метаболизма инсулина и патофизиологией СПКЯ, генетическая вариабельность IRS-1 может влиять на риск заболевания [6]. В чилийском исследовании (82 женщины с СПКЯ и 70 контролей) наблюдалась более высокая частота полиморфизма G972R при СПКЯ, наряду с более высокими уровнями инсулина через 2 часа после стимуляции [56]. Аналогичные данные были получены Dilek и соавт. у турецких женщин, где частота G972R была выше при СПКЯ; у носителей также отмечались более высокие показатели ожирения, ИР и уровня инсулина натощак, в то время как уровень свободных андрогенов не был связан с генотипом [57]. В когорте из Южной Индии при анализе вариантов INS, INSR, IRS1, IRS2, PPAR-G и CAPN10 значимая ассоциация была обнаружена только для IRS-1 Gly972Arg [49].

3.2.4. Калпаин-10 (CAPN10)

Ген CAPN10 расположен на хромосоме 2q37.3 и кодирует кальций-зависимую цистеиновую протеазу, участвующую в действии инсулина. Варианты этого гена связывают с нарушениями метаболизма инсулина и повышенным риском сахарного диабета 2-го типа [6]. Испанское исследование «случай-контроль» (55 случаев СПКЯ и 93 контроля) выявило значимую ассоциацию с полиморфизмом UCSNP-44 [58]. Другое исследование в Испании, оценивавшее гаплотипы CAPN10 и фенотипы СПКЯ (анализ 482 гаплотипов), подтвердило ассоциацию с UCSNP-44 [59]. У женщин европеоидной расы при сравнении идиопатического гирсутизма с гирсутизмом на фоне гиперандрогении или СПКЯ была обнаружена значимая связь между редким аллелем C в UCSNP45 и идиопатическим гирсутизмом, тогда как аллель A в UCSNP43 ассоциировался с более высокими баллами по шкале Ферримана–Галлвея [60]. Метаанализ 11 исследований показал, что гомозиготная и рецессивная модели для UCSNP-63 значимо ассоциированы с защитным эффектом в отношении СПКЯ; кроме того, инсерционный аллель и рецессивная модель для UCSNP-19 также были идентифицированы как протективные [61]. Эти SNP, хотя и расположены в интронных областях и не влияют на аминокислотную структуру белка, все же могут воздействовать на экспрессию гена или механизмы альтернативного сплайсинга. CAPN10 способствует транслокации транспортеров GLUT-4 и захвату глюкозы в скелетных мышцах и адипоцитах, влияя на чувствительность к инсулину [107].

3.2.5. VDR

Ген VDR кодирует рецептор витамина D и расположен в локусе 12q13.11. VDR — это ядерный рецептор, экспрессирующийся во многих тканях, включая кишечник, почки, паращитовидные железы, бета-клетки поджелудочной железы, кости, ткани яичников и эндометрий [100]. Исследование в Южной Индии (95 пациенток с СПКЯ и 130 контролей) оценило три полиморфизма VDR — BsmI A/G (rs1544410), ApaI A/C (rs7975232) и TaqIT/C (rs731236); была выявлена более высокая распространенность этих генотипов и аллелей BsmI G, ApaI C и TaqIC у пациенток с СПКЯ [77]. Иранское исследование (35 случаев СПКЯ и 35 контролей) сообщило о значимой связи BsmI и ApaI с риском СПКЯ, при этом гетерозиготные генотипы, по-видимому, снижали восприимчивость [78]. Напротив, у иранских женщин тюрко-азербайджанского происхождения не было обнаружено значимой связи для VDR FokI (экзон 2, rs10735810) или BsmI (интрон 8, rs1544410) [79]. Эти результаты согласуются с австрийским исследованием, в котором также оценивались метаболические/эндокринные маркеры, включая уровни 25(OH)D, и не было найдено связи между вариантами VDR (Cdx2, Bsm-I, Fok-I, Apa-I, Taq-I) и риском СПКЯ [80]. На результаты этих исследований могут влиять несколько вмешивающихся факторов (конфаундеров), таких как уровень циркулирующего витамина D, пищевые привычки, инсоляция и ИМТ. Витамин D осуществляет свои функции через активную форму, 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3), связываясь с VDR и регулируя эндокринные и метаболические функции [108].

С другой стороны, противоречивые результаты могут быть следствием ложноположительных находок, влияния факторов среды, различий в статистических методах или разной частоты аллелей в популяциях [78].

3.3. Гены, вовлеченные в гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось

На уровне гипоталамуса при СПКЯ была зарегистрирована дизрегуляция секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что напрямую влияет на действие гонадотропинов — гликопротеиновых гормонов, секретируемых передней долей гипофиза [5]. К ним относятся лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), каждый из которых играет критическую роль в менструальном цикле, развитии и созревании фолликулов; их дизрегуляция способствует ановуляции и формированию поликистозной морфологии [6]. Ключевые гены, связанные с этим механизмом, обобщены ниже.

3.3.1. Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

ЛГ занимает центральное место в патофизиологии СПКЯ: повышенный уровень ЛГ у пациенток стимулирует синтез андрогенов и нарушает созревание фолликулов, способствуя ановуляторной дисфункции. Генетически изменения ЛГ могут быть связаны с вариантами гена, кодирующего бета -субъединицу этого гормона [6]. В японской когорте в гене бета-субъединицы были проанализированы два нонсенс-варианта (T(986)-C и T(1008)-C) и пять молчащих мутаций (C(894)-T, G(1018)-C, C(1036)-A, C(1098)-T, C(1423)-T). Наивысшая частота нового аллеля наблюдалась для C(1036)-A и была значимой среди женщин с СПКЯ, эндометриозом, преждевременной недостаточностью яичников и недостаточностью лютеиновой фазы [62]. В Северной Индии полиморфизм rs1056917 (замена серина на глицин) в бета-субъединице был ассоциирован с СПКЯ и клинико-биохимическими параметрами; женщины с гетерозиготным генотипом TC имели более высокий риск СПКЯ, чем носительницы генотипа TT [63].

3.3.2. LHCGR

Ген LHCGR кодирует рецептор лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина и локализован на хромосоме 2p16.3. Он экспрессируется в основном в клетках гранулезы, опосредуя овуляцию в ответ на пики ЛГ [100]. В европейском когортном исследовании (905 случаев СПКЯ и 956 контролей) вариант rs7562215 был ассоциирован с СПКЯ после поправки на этническую принадлежность, возраст и ИМТ; несколько маркеров вблизи rs10495960 также продемонстрировали ассоциацию [64]. В Индии анализировались rs4953616 и rs7371084, при этом rs4953616 достоверно чаще встречался при СПКЯ; мутантный генотип TT обуславливал повышение риска в 1,77 раза [65]. Однако метаанализ, оценивавший rs2293275, не выявил статистически значимых различий в риске СПКЯ среди арабских, азиатских и европейских популяций, что подчеркивает сложность этиологии [66].

3.3.3. FSHR

Ген FSHR кодирует рецептор фолликулостимулирующего гормона и расположен на хромосоме 2p21; он экспрессируется в клетках гранулезы аналогично LHCGR. FSHR и его взаимодействие с ФСГ напрямую связаны с оогенезом, гаметогенезом и созреванием фолликулов [100]. Полногеномное исследование (GWAS) в европейских популяциях выявило сильную связь между rs1922476 и СПКЯ, а также кодирующим SNP rs6165 (Ala → Thr) в гене FSHR [64]. В исследовании китайской популяции хань (744 случая СПКЯ и 895 контролей) значимые ассоциации были обнаружены в трех локусах: rs13405728, rs13429458 и rs2479106. Другое исследование из Шанхая, включившее пациенток с СПКЯ (60), группу контроля (92) и пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (40), сообщило о положительной связи между Thr307Ala (rs6165), Asn680Ser (rs6166) и СПКЯ [67].

3.3.4. GnRHR

GnRHR кодирует рецептор ГнРГ, который влияет на синтез и секрецию ЛГ и ФСГ. Он локализован в передней доле гипофиза и во внегипофизарных тканях, таких как плацента, яичники, молочные железы и опухолевые ткани [100]. Исследование пациенток с СПКЯ, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО-ПЭ, выявило более высокую частоту гаплотипов CC + CT (rs12644822, rs3756159, rs13138607) при СПКЯ; у пациенток, являющихся носителями CC + CT во всех трех позициях, отмечались более низкие показатели частоты наступления беременности [68]. В 2017 году полногеномное исследование в кровнородственной семье с тремя сестрами с диагнозом СПКЯ идентифицировало вариант rs104893836 в кодирующем экзоне GnRHR, который был гомозиготным у пораженных сестер и гетерозиготным у родителей [69].

3.3.5. KISS

Ген кисспептина локализован на хромосоме 1q32, и KISS1 активирует связанный с G-белком трансмембранный рецептор (GPR54) в ГнРГ-нейронах, увеличивая продукцию ЛГ. Кисспептин имеет решающее значение для регуляции ГГЯ-оси и участвует в обратной связи половых стероидов на продукцию ГнРГ, влияя на такие физиологические процессы, как половое созревание и репродуктивная активность во время лактации [100, 109]. У женщин с гипоталамической аменореей введение кисспептина-54 значительно увеличивало пульсаторную секрецию ЛГ [110]. Повышенные уровни кисспептина также регистрировались при СПКЯ; например, Umit и соавт. обследовали 157 пациенток и обнаружили, что уровни кисспептина в сыворотке имели обратную связь с ФСГ и прямую — с ЛГ [111]. Другое исследование, оценивавшее временную связь между эпизодической секрецией кисспептина и ЛГ, выявило сопряженность только у пациенток с эуменореей (интерменструальный интервал <45 дней), тогда как у пациенток с олигоменореей такая временная связь отсутствовала [112]. Недавний метаанализ вариантов KISS1 rs4889 и rs372790354 в азиатских популяциях выявил значимую ассоциацию между rs372790354 и риском СПКЯ как в аллельной, так и в доминантной моделях [73]. Напротив, в китайской когорте не было обнаружено значимой связи между вариантами KISS1 и риском СПКЯ, но была выявлена связь между генотипами CC rs4889 и AA rs5780218 с более высокими уровнями эстрадиола, а мутантный аллель G оказался тесно связан с полиморфизмом в гене GPR54 (rs10407968) у пациенток с СПКЯ [74].

3.4. Гены, связанные с действием стероидных гормонов

Стероидные гормоны оказывают биологические эффекты через рецепторы, которые опосредуют передачу сигналов в тканях-мишенях. В этом контексте глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) связывает тестостерон и регулирует его доступность в тканях и концентрацию в циркуляции; андрогенные рецепторы опосредуют действие андрогенов во многих органах [6].

3.4.1. SHBG

Ген SHBG расположен на хромосоме 17p13.1 и кодирует глобулин, связывающий половые гормоны, синтезируемый в печени. Его основная функция — высокоаффинное связывание тестостерона и эстрогенов, что регулирует их биодоступность в тканях-мишенях. У женщин с СПКЯ часто наблюдаются гиперандрогения и инсулинорезистентность с гиперинсулинемией; повышенный уровень инсулина подавляет секрецию ГСПГ печенью, способствуя увеличению фракции свободных андрогенов [100]. В исследовании «случай-контроль» (180 женщин с СПКЯ и 168 контролей) полиморфизм SHBG (TAAAA)n выявил шесть аллелей (6–11 повторов) в обеих группах, при этом «длинные» аллели (>8 повторов) чаще встречались при СПКЯ [28]. В индийской когорте при оценке rs6259 значимых различий в риске СПКЯ или уровнях ГСПГ обнаружено не было [44]. Возможным объяснением этого результата является то, что полиморфизм D327N не влияет напрямую на аффинность ГСПГ к стероидам; скорее, он создает дополнительный сайт гликирования на N-концевом фрагменте, что может увеличить период полураспада белка и снизить его клиренс из плазмы [44].

3.4.2. AR

AR локализован на X-хромосоме (Xq11–12) и кодирует андрогенный рецептор [100]. Рецепторы андрогенов тесно связаны с СПКЯ, так как андрогенные эффекты, лежащие в основе клинических признаков синдрома, опосредованы активностью этих рецепторов. Идентифицирован полиморфизм CAG-повторов, который модулирует активность андрогенного рецептора. В исследовании из США, сравнивавшем 72 пациентки с СПКЯ и 179 контролей, у пациенток с СПКЯ была выявлена меньшая средняя длина CAG-повторов, что обратно пропорционально активности рецептора [45]. Аналогичные данные наблюдались в выборке китайского происхождения (261 пациентка с СПКЯ и 278 контролей), где «короткие» аллели встречались в группе СПКЯ чаще, чем в контроле [46].

3.5. Гены, связанные с развитием фолликулов

В эту категорию входят антимюллеров гормон (АМГ) и ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Уровень АМГ повышен у женщин с СПКЯ, он является важным маркером в исследованиях фертильности; также АМГ рассматривается как потенциальный кандидат для замены подсчета количества фолликулов при диагностике СПКЯ, особенно когда ультразвуковые критерии определены нечетко [113]. АПФ является ключевым компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и экспрессируется во многих тканях, включая яичники. РААС участвует в созревании ооцитов, овуляции, формировании желтого тела и синтезе стероидов в надпочечниках и яичниках [114].

3.5.1. AMH

Генетические варианты, связанные с СПКЯ, включают AMH rs10407022 (Ile49Ser) и его рецептор II типа AMHR2rs2002555. Исследование 331 женщины с СПКЯ и 3635 популяционных контролей показало, что у носителей аллеля Ser была ниже распространенность поликистозной морфологии и меньше количество фолликулов из-за сниженной активности гормона; однако статистически значимой связи между риском СПКЯ и этими вариантами обнаружено не было [70]. В недавней когорте женщин североевропейского происхождения вариант rs10406324 в промоторе AMH был ассоциирован с более низкими уровнями сывороточного АМГ у носителей, но связи с количеством фолликулов или клиническими параметрами выявлено не было [71]. Эти данные позволяют предположить, что генетические различия в промоторной области могут приводить к дифференциальной регуляции экспрессии АМГ у пациенток со схожими фенотипическими характеристиками [71]. Исследование методом секвенирования у европейских женщин (608 пациенток с СПКЯ) выявило 20 дополнительных вариантов в/вблизи AMH и AMHR2, всего 37 вариантов среди пациенток с СПКЯ; также была проанализирована вторая когорта нефинского европейского происхождения [72].

3.5.2. АПФ (ACE)

Ген ACE кодирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и экспрессируется во многих органах, включая яичники. АПФ важен для регуляции водно-солевого баланса и артериального давления, а в яичниках способствует развитию фолликулов, созреванию ооцитов и овуляции [100]. Вариантом, ассоциированным с СПКЯ, является инсерция/делеция (I/D) в 16-м интроне. Греческое исследование «случай-контроль» выявило значимое увеличение частоты полиморфного генотипа среди пациенток с СПКЯ по сравнению с контролем [84]. В турецкой и американской когортах значимой связи с риском СПКЯ обнаружено не было, хотя аллель D и генотип DD ассоциировались с более высокой частотой инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ [85, 86]. Различия в результатах этих исследований объяснялись малым размером выборки, отсутствием сравнения фенотипических и аллельных частот у женщин с нормальным весом и ожирением, а также отсутствием перорального глюкозотолерантного теста. Тем не менее авторы рекомендовали подтвердить эти результаты в более крупных проспективных контролируемых исследованиях [85]. Метаанализ 13 исследований, оценивавший полиморфизм ACE I/D и инсулинорезистентность при СПКЯ, показал, что аллель D способствует развитию СПКЯ, а вариант I/D был ассоциирован с инсулинорезистентным СПКЯ у азиатских женщин [87].

3.6. Гены, связанные с ожирением и липидным обменом

Ожирение и СПКЯ тесно связаны (38–88% пациенток), а сахарный диабет 2-го типа имеет общие патофизиологические механизмы с СПКЯ. Было идентифицировано несколько генов-кандидатов, включая ген, связанный с жировой массой и ожирением (FTO), в силу его связи с ожирением и СД2 [115]. Также значим рецептор, активируемый пролифератором пероксисом гамма (PPARG) — транскрипционный фактор, регулирующий гены, участвующие в метаболизме глюкозы и липидов [116].

3.6.1. PPARG

PPARG локализован на хромосоме 3p24.2–p25 и играет ключевую роль в липидном обмене, участвуя в дифференцировке адипоцитов [100]. Одним из наиболее изученных полиморфизмов, связанных с абдоминальным ожирением у корейских женщин, является Pro12Ala [117]. В исследовании 100 женщин с СПКЯ и 120 контрольных субъектов того же возраста аллель Ala чаще встречался среди пациенток с СПКЯ; у носителей также были выше показатели состава тела и метаболические параметры, чем у неносителей [75]. В немецком исследовании 102 пациенток с СПКЯ (критерии NIH) и 104 контролей 22,5% пациенток были носителями хотя бы одного аллеля Ala (X/Ala) и демонстрировали более высокую чувствительность к инсулину и более низкие баллы по шкале гирсутизма [76]. Однако греческое исследование, включившее 180 женщин с СПКЯ, не выявило значимой связи в распределении Pro12Ala между группой СПКЯ и контролем, и различий в гормональном или метаболическом профиле не наблюдалось [7]. Различия в результатах исследований могут быть объяснены генетическим фоном исследуемых популяций, а также неконтролируемыми факторами среды, включая диету и физическую активность. В этой связи жирные кислоты были идентифицированы как естественные лиганды PPAR-гамма, хотя их аффинность зависит от длины цепи и степени насыщения [118]. Кроме того, сообщалось, что носители Ala12 более чувствительны к аэробным упражнениям умеренной и высокой интенсивности [119].

3.6.2. FTO

Ген FTO экспрессируется в большинстве тканей, расположен на хромосоме 16q12.2 и ассоциирован с ИМТ и ожирением [100]. В бразильском исследовании (199 пациенток с СПКЯ и 99 женщин без гирсутизма с регулярными овуляторными циклами) оценивались полиморфизмы rs9939609 и rs8050136 в 1-м интроне; были получены незначимые результаты для этих полиморфизмов и гаплотипов в отношении СПКЯ [81]. В этой связи авторы указывают на размер выборки (300 участников) как на ограничение. Однако не проводилась поправка на ИМТ, что является ключевым вмешивающимся фактором в исследованиях, оценивающих ген FTO [81]. Метаанализ, оценивавший FTO rs9939609 и СПКЯ, не выявил значимой ассоциации в общей популяции, но предположил возможную прямую связь у восточноазиатских пациенток с СПКЯ независимо от ИМТ [82]. Что касается метаанализа, некоторые из включенных исследований не контролировали потенциальные вмешивающиеся факторы, такие как данные с поправкой на ИМТ. Кроме того, генетический фон может варьировать в зависимости от фенотипа СПКЯ при применении критериев Роттердама. В этом контексте в большинстве исследований не указывалось количество участников внутри каждого фенотипа [82]. Исследование в Великобритании среди женщин британского/ирландского происхождения выявило значимую связь между генотипом FTO rs9939609 и ожирением среди женщин с СПКЯ [83].

4. Заключение

СПКЯ является эндокринно-метаболическим расстройством с высокой распространенностью среди женщин репродуктивного возраста (примерно 5–10% в зависимости от используемых диагностических критериев) и ассоциирован с серьезными осложнениями для здоровья, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, метаболический синдром и бесплодие. С точки зрения качества жизни и ментального здоровья, данное состояние может существенно ухудшать психологическое благополучие, часто способствуя развитию расстройств пищевого поведения, депрессии, низкой самооценки и даже суицидальных попыток. Следовательно, ранняя диагностика и профилактические стратегии имеют важнейшее значение для снижения риска долгосрочных осложнений, и в этом контексте генетика — в частности, изучение генов-кандидатов — предлагает ценную базу для понимания биологического разнообразия и патофизиологической сложности синдрома.

В данном обзоре были обобшены основные гены, связанные с ключевыми патофизиологическими путями, вовлеченными в развитие СПКЯ, включая метаболизм инсулина (INS, INSR, IRS-1), гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось (LHβ, LHCGR, FSHR, GnRHR, AMH, AMHR2, KISS1, CAPN10) и стероидогенез (CYP11A, CYP17A1, CYP19A1, CYP21, 17βHSD, SHBG, AR, STAR). Мы также включили гены, вовлеченные в дополнительные пути, релевантные для СПКЯ, такие как ожирение и липидный обмен (PPARG, VDR, FTO), а также развитие фолликулов (ACE). В совокупности эти данные подтверждают концепцию о том, что СПКЯ возникает в результате взаимодействия множества репродуктивных, метаболических и эндокринных путей, а не вследствие нарушения работы одной молекулярной оси.

Несмотря на многочисленные исследования генов-кандидатов и их связи с СПКЯ, многие результаты остаются неубедительными, размеры выборок варьируют в широких пределах, а большая часть имеющихся доказательств получена в популяциях Европы, Северной Америки, Азии и Ближнего Востока. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования в латиноамериканских популяциях, так как на генетическую экспрессию влияют этнические, эпигенетические факторы и факторы окружающей среды, которые различаются в разных популяциях. Важно отметить, что СПКЯ не может быть объяснен эффектом одного гена; напротив, это мультифакторное и полигенное состояние. В целом, текущие данные свидетельствуют о том, что генетическая основа СПКЯ сложна, гетерогенна и пока недостаточно надежна для окончательного внедрения в клиническую практику. Эту сложность следует учитывать в будущих исследованиях, направленных на улучшение ранней диагностики и развитие стратегий персонализированной медицины.

С клинической точки зрения имеющиеся генетические данные могут в будущем способствовать лучшей стратификации женщин с риском развития СПКЯ или возникновения специфических репродуктивных и метаболических осложнений, таких как инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия, бесплодие или более тяжелый гиперандрогенный фенотип. Хотя рутинное клиническое использование генетических маркеров, локусов, выявленных в ходе GWAS, или шкал полигенного риска все еще ограничено, эти инструменты представляют собой многообещающие подходы для уточнения прогнозирования рисков, улучшения фенотипической классификации и выявления подгрупп пациентов, которым может быть полезен более ранний мониторинг или более таргетные вмешательства. Однако на данный момент генетическое тестирование не имеет установленной ценности для рутинной диагностики или клинического ведения СПКЯ.

В перспективе исследования должны отдавать приоритет крупным и этнически разнообразным когортам, стандартизированным диагностическим критериям и интеграции результатов исследований генов-кандидатов с данными GWAS, пост-GWAS анализами и полигенными подходами. Аналогичным образом требуются функциональные исследования для выяснения биологической значимости ассоциированных вариантов и их взаимодействия с факторами окружающей среды и эпигенетическими факторами. Продвижение к комбинированному использованию генетических, метаболических, эндокринных и клинических маркеров может помочь в создании более надежных прогностических моделей и поддержать разработку подходов персонализированной медицины для СПКЯ в ближайшие годы. В заключение следует отметить, что имеющиеся доказательства подтверждают сложную и полигенную генетическую архитектуру СПКЯ; тем не менее, его истинная трансляционная и клиническая ценность будет зависеть от более интегративных, функционально валидированных и клинически воспроизводимых исследований, прежде чем генетическая информация сможет быть осмысленно включена в повседневную практику.

Список литературы

1. Xu, Y.; Qiao, J. Association of Insulin Resistance and Elevated Androgen Levels with Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS): A Review of Literature. J. Healthc. Eng. 2022, 2022, 9240569.
2. Rudnicka, E.; Suchta, K.; Grymowicz, M.; Calik-ksepka, A.; Smolarczyk, K.; Duszewska, A.M.; Smolarczyk, R.; Meczekalski, B. Chronic Low Grade Inflammation in Pathogenesis of PCOS. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3789.

3. Louwers, Y.V.; Visser, J.A.; Dunaif, A.; Laven, J.S.E. POLYCYSTIC OVARY SYNDROME: ORIGINS AND IMPLICATIONS: Genetics of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Reproduction 2025, 170, e250126.
4. Jahanfar, S.; Eden, J.A.; Nguyen, T.; Wang, X.L.; Wilcken, D.E.L. A Twin Study of Polycystic Ovary Syndrome and Lipids. Gynecol. Endocrinol. 1997, 11, 111–117.
5. Rosenfield, R.L.; Ehrmann, D.A. The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism Revisited. Endocr. Rev. 2016, 37, 467.
6. Day, F.; Karaderi, T.; Jones, M.R.; Meun, C.; He, C.; Drong, A.; Kraft, P.; Lin, N.; Huang, H.; Broer, L.; et al. Large-Scale Genome-Wide Meta-Analysis of Polycystic Ovary Syndrome Suggests Shared Genetic Architecture for Different Diagnosis Criteria. PLoS Genet. 2018, 14, e1007813.
7. Jakimiuk, A.J.; Weitsman, S.R.; Navab, A.; Magoffin, D.A. Luteinizing Hormone Receptor, Steroidogenesis Acute Regulatory Protein, and Steroidogenic Enzyme Messenger Ribonucleic Acids Are Overexpressed in Thecal and Granulosa Cells from Polycystic Ovaries. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 1318–1323.
8. Xita, N.; Georgiou, I.; Lazaros, L.; Psofaki, V.; Kolios, G.; Tsatsoulis, A. The Role of Sex Hormone-Binding Globulin and Androgen Receptor Gene Variants in the Development of Polycystic Ovary Syndrome. Hum. Reprod. 2008, 23, 693–698.
9. Mykhalchenko, K.; Lizneva, D.; Trofimova, T.; Walker, W.; Suturina, L.; Diamond, M.P.; Azziz, R. Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Expert Rev. Mol. Diagn. 2017, 17, 723–733.
10. McAllister, J.M.; Legro, R.S.; Modi, B.P.; Strauss, J.F. Functional Genomics of PCOS: From GWAS to Molecular Mechanisms. Trends Endocrinol. Metab. 2015, 26, 118–124.
11. Zhao, H.; Xu, Y.; Xue, B.; Zhao, S.; Zhang, M.; Wu, X.K.; Wang, T.; Wen, Y.; Li, S.; Zhang, Q.; et al. Multi-Ancestry Genome-Wide Association Analyses of Polycystic Ovary Syndrome. Nat. Genet. 2025, 57, 2669–2681.
12. Stamou, M.I.; Smith, K.T.; Kim, H.; Balasubramanian, R.; Gray, K.J.; Udler, M.S. Polycystic Ovary Syndrome Physiologic Pathways Implicated Through Clustering of Genetic Loci. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024, 109, 968–977.
13. Tian, Y.; Li, J.; Su, S.; Cao, Y.; Wang, Z.; Zhao, S.; Zhao, H. PCOS-GWAS Susceptibility Variants in THADA, INSR, TOX3, and DENND1A Are Associated with Metabolic Syndrome or Insulin Resistance in Women with PCOS. Front. Endocrinol. 2020, 11, 274.
14. Sharma, P.; Senapati, S.; Goyal, L.D.; Kaur, B.; Kamra, P.; Khetarpal, P. Genome-Wide Association Study (GWAS) Identified PCOS Susceptibility Variants and Replicates Reported Risk Variants. Arch. Gynecol. Obstet. 2024, 309, 2009–2019.
15. Dadachanji, R.; Khavale, S.; Patil, A.; Mukherjee, S. Investigating the Association of Previously Identified Genome-Wide Significant Loci (Rs10739076 and Rs1784692) with PCOS Susceptibility and Its Related Traits in Indian Women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2024, 294, 156–162.
16. Yu, Z.; Li, Y.; Zhao, S.; Liu, F.; Zhao, H.; Chen, Z.J. Evidence of Positive Selection of Genetic Variants Associated with PCOS. Hum. Reprod. 2023, 38, II57–II68.
17. Tinano, F.R.; Roza Machado, I.F.; Latronico, A.C.; Gomes, L.G. Shared Pathophysiological Mechanisms and Genetic Factors in Early Menarche and Polycystic Ovary Syndrome. J. Neurosci. 2025, 45, e1681242024.
18. Heidarzadehpilehrood, R.; Pirhoushiaran, M.; Abdollahzadeh, R.; Osman, M.B.; Sakinah, M.; Nordin, N.; Hamid, H.A. A Review on CYP11A1, CYP17A1, and CYP19A1 Polymorphism Studies: Candidate Susceptibility Genes for Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) and Infertility. Genes 2022, 13, 302.
19. Glueck, C.J.; Goldenberg, N. Characteristics of Obesity in Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Treatment, and Genetics. Metabolism 2019, 92, 108–120.
20. Zeng, X.; Xie, Y.J.; Liu, Y.T.; Long, S.L.; Mo, Z.C. Polycystic Ovarian Syndrome: Correlation between Hyperandrogenism, Insulin Resistance and Obesity. Clin. Chim. Acta 2020, 502, 214–221.
21. Chaudhary, H.; Patel, J.; Jain, N.K.; Joshi, R. The Role of Polymorphism in Various Potential Genes on Polycystic Ovary Syndrome Susceptibility and Pathogenesis. J. Ovarian Res. 2021, 14, 125.
22. Gharani, N.; Waterworth, D.M.; Batty, S.; White, D.; Gilling-Smith, C.; Conway, G.S.; McCarthy, M.; Franks, S.; Williamson, R. Association of the Steroid Synthesis Gene CYP11a with Polycystic Ovary Syndrome and Hyperandrogenism. Hum. Mol. Genet. 1997, 6, 397–402.
23. Diamanti-Kandarakis, E.; Bartzis, M.I.; Bergiele, A.T.; Tsianateli, T.C.; Kouli, C.R. Microsatellite Polymorphism (Tttta)(n) at −528 Base Pairs of Gene CYP11α Influences Hyperandrogenemia in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2000, 73, 735–741.
24. Reddy, K.R.; Deepika, M.L.N.; Supriya, K.; Latha, K.P.; Rao, S.S.L.; Rani, V.U.; Jahan, P. CYP11A1 Microsatellite (Tttta)n Polymorphism in PCOS Women from South India. J. Assist. Reprod. Genet. 2014, 31, 857–863.
25. Abdel-Mageed, W.S.; Dabous, E.; Gerguis, A. Association Between Polymorphisms of the Cyp11a1 Gene and Polycystic Ovary Syndrome in Egyptian Female. Res. J. Appl. Biotechnol. 2016, 2, 19–28.
26. Hasan, A.M.J.; Kandala, D.N.J. Association between Polycystic Ovary Syndrome and Polymorphisms of CYP11A Gene among Sample of Iraqi Women. J. Univ. Shanghai Sci. Technol. 2020, 22, 712–725.
27. Ehrmann, D.A.; Barnes, R.B.; Rosenfield, R.L. Polycystic Ovary Syndrome as a Form of Functional Ovarian Hyperandrogenism Due to Dysregulation of Androgen Secretion. Endocr. Rev. 1995, 16, 322–353.
28. Pusalkar, M.; Meherji, P.; Gokral, J.; Chinnaraj, S.; Maitra, A. CYP11A1 and CYP17 Promoter Polymorphisms Associate with Hyperandrogenemia in Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2009, 92, 653–659.
29. Dharani, V.; Nishu, S.; Hariprasath, L. PCOS and Genetics: Exploring the Heterogeneous Role of Potential Genes in Ovarian Dysfunction, a Hallmark of PCOS–A Review. Reprod. Biol. 2025, 25, 101017.
30. Mohan, A.; Haider, R.; Fakhor, H.; Hina, F.; Kumar, V.; Jawed, A.; Majumder, K.; Ayaz, A.; Lal, P.M.; Tejwaney, U.; et al. Vitamin D and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Review. Ann. Med. Surg. 2023, 85, 3506.
31. Yun, J.H.; Gu, B.H.; Kang, Y.B.; Choi, B.C.; Song, S.; Baek, K.H. Association between INS-VNTR Polymorphism and Polycystic Ovary Syndrome in a Korean Population. Gynecol. Endocrinol. 2012, 28, 525–528.
32. Thangavelu, M.; Godla, U.R.; Paul, S.F.D.; Maddaly, R. Single-Nucleotide Polymorphism of INS, INSR, IRS1, IRS2, PPAR-G and CAPN10 Genes in the Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome. J. Genet. 2017, 96, 87–96.
33. Song, L.Y.; Luo, J.R.; Peng, Q.L.; Wang, J.; Xie, L.; He, Y.; Li, S.; Qin, X. Lack of Association of INS VNTR Polymorphism with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2014, 31, 675–681.
34. Chen, Z.; Shi, Y.; Zhao, Y.; Li, Y.; Tang, R.; Zhao, L.; Chang, Z. Correlation between Single Nucleotide Polymorphism of Insulin Receptor Gene with Polycystic Ovary Syndrome. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004, 39, 582–585.
35. Jin, L.; Zhu, X.M.; Luo, Q.; Qian, Y.; Jin, F.; Huang, H.F. A Novel SNP at Exon 17 of INSR Is Associated with Decreased Insulin Sensitivity in Chinese Women with PCOS. Mol. Hum. Reprod. 2006, 12, 151–155.
36. Sir-Petermann, T.; Pérez-Bravo, F.; Angel, B.; Maliqueo, M.; Calvillan, M.; Palomino, A. G972R Polymorphism of IRS-1 in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Diabetologia 2001, 44, 1200–1201.
37. Lee, E.J.; Yoo, K.J.; Kim, S.J.; Lee, S.H.; Cha, K.Y.; Baek, K.H. Single Nucleotide Polymorphism in Exon 17 of the Insulin Receptor Gene Is Not Associated with Polycystic Ovary Syndrome in a Korean Population. Fertil. Steril.2006, 86, 380–384.
38. Dilek, S.; Ertunc, D.; Tok, E.C.; Erdal, E.M.; Aktas, A. Association of Gly972Arg Variant of Insulin Receptor Substrate-1 with Metabolic Features in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2005, 84, 407–412.
39. Gonzalez, A.; Abril, E.; Roca, A.; Aragón, M.J.; Figueroa, M.J.; Velarde, P.; Royo, J.L.; Real, L.M.; Ruiz, A. Comment: CAPN10 Alleles Are Associated with Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 3971–3976.
40. Gonzalez, A.; Abril, E.; Roca, A.; Aragón, M.J.; Figueroa, M.J.; Velarde, P.; Ruiz, R.; Fayez, O.; Galán, J.J.; Herreros, J.A.; et al. Specific CAPN10 Gene Haplotypes Influence the Clinical Profile of Polycystic Ovary Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 5529–5536.
41. Escobar-Morreale, H.F.; Peral, B.; Villuendas, G.; Calvo, R.M.; Sancho, J.; San Millán, J.L. Common Single Nucleotide Polymorphisms in Intron 3 of the Calpain-10 Gene Influence Hirsutism. Fertil. Steril. 2002, 77, 581–587.
42. Huang, M.; Xiao, J.; Zhao, X.; Liu, C.; Chen, Q. Four Polymorphisms of the CAPN 10 Gene and Their Relationship to Polycystic Ovary Syndrome Susceptibility: A Meta-Analysis. Clin. Endocrinol. 2012, 76, 431–438.
43. Pánico, P.; Salazar, A.M.; Burns, A.L.; Ostrosky-Wegman, P. Role of Calpain-10 in the Development of Diabetes Mellitus and Its Complications. Arch. Med. Res. 2014, 45, 103–115.
44. Cai, X.; Liu, C.; Mou, S. Association between Fat Mass- and Obesity-Associated (FTO) Gene Polymorphism and Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2014, 9, e86972.
45. Barber, T.M.; Bennett, A.J.; Groves, C.J.; Sovio, U.; Ruokonen, A.; Martikainen, H.; Pouta, A.; Hartikainen, A.L.; Elliott, P.; Lindgren, C.M.; et al. Association of Variants in the Fat Mass and Obesity Associated (FTO) Gene with Polycystic Ovary Syndrome. Diabetologia 2008, 51, 1153–1158.
46. Shrivastava, S.; Conigliaro, R.L. Polycystic Ovarian Syndrome. Med. Clin. N. Am. 2023, 107, 227–234.
47. Mahmoudi, T.; Majidzadeh-A, K.; Farahani, H.; Mirakhorli, M.; Dabiri, R.; Nobakht, H.; Asadi, A. Association of Vitamin D Receptor Gene Variants with Polycystic Ovary Syndrome: A Case Control Study. Int. J. Reprod. Biomed.2015, 13, 793.
48. Takahashi, K.; Karino, K.; Kanasaki, H.; Kurioka, H.; Ozaki, T.; Yonehara, T.; Miyazaki, K. Influence of Missense Mutation and Silent Mutation of LHbeta-Subunit Gene in Japanese Patients with Ovulatory Disorders. Eur. J. Hum. Genet. 2003, 11, 402–408.
49. Deswal, R.; Nanda, S.; Dang, A.S. Association of Luteinizing Hormone and LH Receptor Gene Polymorphism with Susceptibility of Polycystic Ovary Syndrome. Syst. Biol. Reprod. Med. 2019, 65, 400–408.
50. Mutharasan, P.; Galdones, E.; Bernabé, B.P.; Garcia, O.A.; Jafari, N.; Shea, L.D.; Woodruff, T.K.; Legro, R.S.; Dunaif, A.; Urbanek, M. Evidence for Chromosome 2p16.3 Polycystic Ovary Syndrome Susceptibility Locus in Affected Women of European Ancestry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 98, E185.
51. Singh, S.; Kaur, M.; Beri, A.; Kaur, A. Significance of LHCGR Polymorphisms in Polycystic Ovary Syndrome: An Association Study. Sci. Rep. 2023, 13, 22841.
52. Thomas, S.M.; Veerabathiran, R. Evaluating the Impact of LHCGR Gene Polymorphism on Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Meta-Analysis and Power Assessment. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2024, 25, 207–218.
53. Du, J.; Zhang, W.; Guo, L.; Zhang, Z.; Shi, H.; Wang, J.; Zhang, H.; Gao, L.; Feng, G.; He, L. Two FSHR Variants, Haplotypes and Meta-Analysis in Chinese Women with Premature Ovarian Failure and Polycystic Ovary Syndrome. Mol. Genet. Metab. 2010, 100, 292–295.
54. Chen, W.Y.; Du, Y.Q.; Guan, X.; Zhang, H.Y.; Liu, T. Effect of GnRHR Polymorphisms on in Vitro Fertilization and Embryo Transfer in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. J. Hum. Genet. 2017, 62, 1065–1071.
55. Caburet, S.; Fruchter, R.B.; Legois, B.; Fellous, M.; Shalev, S.; Veitia, R.A. A Homozygous Mutation of GNRHR in a Familial Case Diagnosed with Polycystic Ovary Syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2017, 176, K9–K14.
56. Oakley, A.E.; Clifton, D.K.; Steiner, R.A. Kisspeptin Signaling in the Brain. Endocr. Rev. 2009, 30, 713.
57. Jayasena, C.N.; Abbara, A.; Veldhuis, J.D.; Comninos, A.N.; Ratnasabapathy, R.; De Silva, A.; Nijher, G.M.K.; Ganiyu-Dada, Z.; Mehta, A.; Todd, C.; et al. Increasing LH Pulsatility in Women with Hypothalamic Amenorrhoea Using Intravenous Infusion of Kisspeptin-54. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99, E953.
58. Gorkem, U.; Togrul, C.; Arslan, E.; Sargin Oruc, A.; Buyukkayaci Duman, N. Is There a Role for Kisspeptin in Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome? Gynecol. Endocrinol. 2018, 34, 157–160.
59. Katulski, K.; Podfigurna, A.; Czyzyk, A.; Meczekalski, B.; Genazzani, A.D. Kisspeptin and LH Pulsatile Temporal Coupling in PCOS Patients. Endocrine 2018, 61, 149–157.
60. Stephen, S.B.; Pauline, R.; Velmurugan, S.; Subbaraj, G.K. An Association between Fat Mass and Obesity-Associated (FTO) (Rs9939609) and Kisspeptin-1 (KISS-1) (Rs4889, Rs372790354) Gene Polymorphisms with Polycystic Ovary Syndrome: An Updated Meta-Analysis and Power Analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2024, 41, 2457–2475.
61. Zhao, T.; Zhang, Q.; Xiao, X.; Tao, X.; Gao, M.; He, W.; Wu, X.; Yuan, T. Associations of the KiSS-1 and GPR54 Genetic Polymorphism with Polycystic Ovary Syndrome in Yunnan, China. Gynecol. Endocrinol. 2022, 38, 790–794.
62. Moolhuijsen, L.M.E.; Louwers, Y.V.; McLuskey, A.; Broer, L.; Uitterlinden, A.G.; Verdiesen, R.M.G.; Sisk, R.K.; Dunaif, A.; Laven, J.S.E.; Visser, J.A. Association between an AMH Promoter Polymorphism and Serum AMH Levels in PCOS Patients. Hum. Reprod. 2022, 37, 1544.
63. Gorsic, L.K.; Kosova, G.; Werstein, B.; Sisk, R.; Legro, R.S.; Hayes, M.G.; Teixeira, J.M.; Dunaif, A.; Urbanek, M. Pathogenic Anti-Müllerian Hormone Variants in Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 102, 2862.
64. Koika, V.; Georgopoulos, N.A.; Piouka, A.; Roupas, N.D.; Karela, A.; Armeni, A.K.; Katsantoni, E.; Panidis, D. Increased Frequency of the DI Genotype of the Angiotensin-I Converting Enzyme and Association of the II Genotype with Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2012, 166, 695–702.
65. Celik, O.; Yesilada, E.; Hascalik, S.; Celik, N.; Sahin, I.; Keskin, L.; Ozerol, E. Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism and Risk of Insulin Resistance in PCOS. Reprod. Biomed. Online 2010, 20, 492–498.
66. Karabulut, A.; Turgut, S.; Turgut, G. Angiotensin Converting Enzyme Gene Insertion/Deletion Polymorphism in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2010, 26, 393–398.
67. Li, J.; Lin, Z.; Wang, S.; Shi, Q. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Gene I/D Polymorphism Is Significantly Associated with Insulin Resistance and Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. Gynecol. Obstet. Investig.2023, 88, 174–184.
68. Song, D.K.; Lee, H.; Oh, J.Y.; Hong, Y.S.; Sung, Y.A. FTO Gene Variants Are Associated with PCOS Susceptibility and Hyperandrogenemia in Young Korean Women. Diabetes Metab. J. 2014, 38, 302.
69. Przybycień, P.; Gąsior-Perczak, D.; Placha, W. Cannabinoids and PPAR Ligands: The Future in Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Women with Obesity and Reduced Fertility. Cells 2022, 11, 2569.
70. Síndrome Del Ovario Poliquístico. Available online: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/polycystic-ovary-syndrome (accessed on 17 January 2026).
71. Dapas, M.; Dunaif, A. Deconstructing a Syndrome: Genomic Insights Into PCOS Causal Mechanisms and Classification. Endocr. Rev. 2022, 43, 927.
72. Siddiqui, S.; Mateen, S.; Ahmad, R.; Moin, S. A Brief Insight into the Etiology, Genetics, and Immunology of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS). J. Assist. Reprod. Genet. 2022, 39, 2439–2473.
73. Yates, T.; Davies, M.J.; Henson, J.; Edwardson, C.; Webb, D.; Bodicoat, D.H.; Webb, M.; Howard, P.; Cooper, J.A.; Humphries, S.E.; et al. Effect of the PPARG2 Pro12Ala Polymorphism on Associations of Physical Activity and Sedentary Time with Markers of Insulin Sensitivity in Those with an Elevated Risk of Type 2 Diabetes. PLoS ONE2015, 10, e0124062.
74. Ramos, R.B.; Spritzer, P.M. FTO Gene Variants Are Not Associated with Polycystic Ovary Syndrome in Women from Southern Brazil. Gene 2015, 560, 25–29.
75. Neven, A.C.H.; Forslund, M.; Ranasinha, S.; Sethi, P.; Dhungana, R.R.; Mousa, A.; Tay, C.T.; Teede, H.; Boyle, J.A. Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome: A Global and Regional Systematic Review and Meta-Analysis. Hum. Reprod. Update 2026, dmaf030.
76. Marchesan, L.B.; Ramos, R.B.; Spritzer, P.M. Metabolic Features of Women with Polycystic Ovary Syndrome in Latin America: A Systematic Review. Front. Endocrinol. 2021, 12, 759835.
77. Schüring, A.N.; Welp, A.; Gromoll, J.; Zitzmann, M.; Sonntag, B.; Nieschlag, E.; Greb, R.R.; Kiesel, L. Role of the CAG Repeat Polymorphism of the Androgen Receptor Gene in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2012, 120, 73–79.
78. Xia, Y.; Che, Y.; Zhang, X.; Zhang, C.; Cao, Y.; Wang, W.; Xu, P.; Wu, X.; Yi, L.; Gao, Q.; et al. Polymorphic CAG Repeat in the Androgen Receptor Gene in Polycystic Ovary Syndrome Patients. Mol. Med. Rep. 2012, 5, 1330–1334.
79. Rudnicka, E.; Kunicki, M.; Calik-Ksepka, A.; Suchta, K.; Duszewska, A.; Smolarczyk, K.; Smolarczyk, R. Anti-Müllerian Hormone in Pathogenesis, Diagnostic and Treatment of PCOS. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12507.
80. Asadi, M.; Nickhah Klashami, Z.; Panahi, N.; Oheb, Y.; Khorasani, S.; Amoli, M.M. ACE I/D Gene Polymorphisms and Polycystic Ovary Syndrome Manifestations. J. Diabetes Metab. Disord. 2023, 23, 681–688.
81. Armanini, D.; Boscaro, M.; Bordin, L.; Sabbadin, C. Controversies in the Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of PCOS: Focus on Insulin Resistance, Inflammation, and Hyperandrogenism. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4110.
82. Pililis, S.; Lampsas, S.; Kountouri, A.; Pliouta, L.; Korakas, E.; Livadas, S.; Thymis, J.; Peppa, M.; Kalantaridou, S.; Oikonomou, E.; et al. The Cardiometabolic Risk in Women with Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS): From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment. Medicina 2024, 60, 1656.
83. Stener-Victorin, E. Update on Animal Models of Polycystic Ovary Syndrome. Endocrinology 2022, 163, bqac164.
84. Xita, N.; Lazaros, L.; Georgiou, I.; Tsatsoulis, A. The Pro12Ala Polymorphism of the PPAR-Gamma Gene Is Not Associated with the Polycystic Ovary Syndrome. Hormones 2009, 8, 267–272.
85. Azziz, R. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet. Gynecol. 2018, 132, 321–336.
86. Stańczak, N.A.; Grywalska, E.; Dudzińska, E. The Latest Reports and Treatment Methods on Polycystic Ovary Syndrome. Ann. Med. 2024, 56, 2357737.
87. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long-term Health Risks Related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum. Reprod.2004, 19, 41–47.
88. Mutib, M.T.; Phd, M.; Hamdan, F.B.; Al-Salihi, A.R. Effect of Cyp19 Gene on Polycystic Ovary Syndrome Phenotype in Iraqi Women. Iraqi J. Med. Sci. 2015, 13.
89. Kaur, R.; Kaur, T.; Kaur, A. Genetic Association Study from North India to Analyze Association of CYP19A1 and CYP17A1 with Polycystic Ovary Syndrome. J. Assist. Reprod. Genet. 2018, 35, 1123–1129.
90. Diamanti-Kandarakis, E.; Bartzis, M.I.; Zapanti, E.D.; Spina, G.G.; Filandra, F.A.; Tsianateli, T.C.; Bergiele, A.T.; Kouli, C.R. Polymorphism T → C (-34 Bp) of Gene CYP17 Promoter in Greek Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 1999, 71, 431–435.
91. Munawar Lone, N.; Babar, S.; Sultan, S.; Malik, S.; Nazeer, K.; Riaz, S. Association of the CYP17 and CYP19 Gene Polymorphisms in Women with Polycystic Ovary Syndrome from Punjab, Pakistan. Gynecol. Endocrinol. 2021, 37, 456–461.
92. Xing, C.; Zhao, H.; Zhang, J.; He, B. The Association of CYP17A1, CYP19A1, and SHBG Gene Polymorphisms in Polycystic Ovary Syndrome Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Physiol. 2022, 13, 741285.
93. Escobar-Morreale, H.F.; San Millán, J.L.; Smith, R.R.; Sancho, J.; Witchel, S.F. The Presence of the 21-Hydroxylase Deficiency Carrier Status in Hirsute Women: Phenotype-Genotype Correlations. Fertil. Steril. 1999, 72, 629–638.
94. Pucci, L.; Lucchesi, D.; Longo, V.; Del Prato, S.; Maffei, S. Lack of Association between CYP21 V281L Variant and Polycystic Ovary Syndrome in Italian Women. Gynecol. Endocrinol. 2010, 26, 596–599.
95. Marioli, D.J.; Saltamavros, A.D.; Vervita, V.; Koika, V.; Adonakis, G.; Decavalas, G.; Markou, K.B.; Georgopoulos, N.A. Association of the 17-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 5 Gene Polymorphism (-71A/G HSD17B5 SNP) with Hyperandrogenemia in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Fertil. Steril. 2009, 92, 648–652.
96. Goodarzi, M.O.; Jones, M.R.; Antoine, H.J.; Pall, M.; Chen, Y.D.I.; Azziz, R. Nonreplication of the Type 5 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Gene Association with Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab.2007, 93, 300.
97. Ke, L.; Che, Y.N.; Cao, Y.X.; Wu, X.K.; Hu, Y.L.; Sun, H.X.; Liang, F.J.; Sun, J.; Yi, L.; Wang, Y. Polymorphisms of the HSD17B6 and HSD17B5 Genes in Chinese Women with Polycystic Ovary Syndrome. J. Womens Health 2010, 19, 2227–2232.
98. Zhang, C.; Lin, Z.; Lin, Y.; Ma, H. Single-Cell Transcriptomics Uncovering a Critical AKT-LONP1-STAR Axis in Ovarian Hyperandrogenism of PCOS. J. Ovarian Res. 2025, 18, 275.
99. Nazouri, A.S.; Khosravifar, M.; Akhlaghi, A.A.; Shiva, M.; Afsharian, P. No Relationship between Most Polymorphisms of Steroidogenic Acute Regulatory (StAR) Gene with Polycystic Ovarian Syndrome. Int. J. Reprod. Biomed. 2015, 13, 771.
100. O’Connor, A.; Gibney, J.; Roche, H.M. Metabolic and Hormonal Aspects of Polycystic Ovary Syndrome: The Impact of Diet. Proc. Nutr. Soc. 2010, 69, 628–635.
101. Siegel, S.; Futterweit, W.; Davies, T.F.; Concepcion, E.S.; Greenberg, D.A.; Villanueva, R.; Tomer, Y. A C/T Single Nucleotide Polymorphism at the Tyrosine Kinase Domain of the Insulin Receptor Gene Is Associated with Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2002, 78, 1240–1243.
102. Feng, C.; Lv, P.P.; Yu, T.T.; Jin, M.; Shen, J.M.; Wang, X.; Zhou, F.; Jiang, S.W. The Association between Polymorphism of INSR and Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 2403.
103. Siddamalla, S.; Reddy, T.V.; Govatati, S.; Erram, N.; Deenadayal, M.; Shivaji, S.; Bhanoori, M. Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms and Risk of Polycystic Ovary Syndrome in South Indian Women. Gynecol. Endocrinol. 2018, 34, 161–165.
104. Bagheri, M.; Rad, I.A.; Jazani, N.H.; Nanbakhsh, F. Lack of Association of Vitamin D Receptor FokI (Rs10735810) (C/T) and BsmI (Rs1544410) (A/G) Genetic Variations with Polycystic Ovary Syndrome Risk: A Case-Control Study from Iranian Azeri Turkish Women. Maedica 2012, 7, 303.
105. Wehr, E.; Trummer, O.; Giuliani, A.; Gruber, H.J.; Pieber, T.R.; Obermayer-Pietsch, B. Vitamin D-Associated Polymorphisms Are Related to Insulin Resistance and Vitamin D Deficiency in Polycystic Ovary Syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2011, 164, 741–749.
106. Heidarzadehpilehrood, R.; Hamid, H.A.; Pirhoushiaran, M. Vitamin D Receptor (VDR) Gene Polymorphisms and Risk for Polycystic Ovary Syndrome and Infertility: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Metabol. Open 2024, 25, 100343.
107. Bhatnager, R.; Senwal, A.; Nanda, S.; Dang, A.S. Association of Rs6259 Polymorphism with SHBG Levels and Poly Cystic Ovary Syndrome in Indian Population: A Case Control Study. Mol. Biol. Rep. 2019, 46, 2131–2138.
108. Kevenaar, M.E.; Laven, J.S.E.; Fong, S.L.; Uitterlinden, A.G.; De Jong, F.H.; Themmen, A.P.N.; Visser, J.A. A Functional Anti-Mullerian Hormone Gene Polymorphism Is Associated with Follicle Number and Androgen Levels in Polycystic Ovary Syndrome Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008, 93, 1310–1316.
109. Kim, K.S.; Choi, S.M.; Shin, S.U.; Yang, H.S.; Yoon, Y. Effects of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Γ2 Pro12Ala Polymorphism on Body Fat Distribution in Female Korean Subjects. Metabolism 2004, 53, 1538–1543.
110. Zaki, M.; Hassan, N.; El-Bassyouni, H.T.; Kamal, S.; Basha, W.; Azmy, O.; Amr, K. Association of the Pro12Ala Polymorphism with the Metabolic Parameters in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Open Access Maced. J. Med. Sci. 2017, 5, 275.
111. Hahn, S.; Fingerhut, A.; Khomtsiv, U.; Khomtsiv, L.; Tan, S.; Quadbeck, B.; Herrmann, B.L.; Knebel, B.; Müller-Wieland, D.; Mann, K.; et al. The Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma Pro12Ala Polymorphism Is Associated with a Lower Hirsutism Score and Increased Insulin Sensitivity in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Clin. Endocrinol. 2005, 62, 573–579.
112. AlSaleh, A.; O’Dell, S.D.; Frost, G.S.; Griffin, B.A.; Lovegrove, J.A.; Jebb, S.A.; Sanders, T.A.B. Interaction of PPARG Pro12Ala with Dietary Fat Influences Plasma Lipids in Subjects at Cardiometabolic Risk. J. Lipid Res. 2011, 52, 2298–2303.
113. Christ, J.P.; Cedars, M.I. Current Guidelines for Diagnosing PCOS. Diagnostics 2023, 13, 1113.
114. Singh, S.; Pal, N.; Shubham, S.; Sarma, D.K.; Verma, V.; Marotta, F.; Kumar, M. Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current Management, and Future Therapeutics. J. Clin. Med. 2023, 12, 1454.
115. Hoeger, K.M.; Dokras, A.; Piltonen, T. Update on PCOS: Consequences, Challenges, and Guiding Treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e1071–e1083.
116. Khan, M.J.; Ullah, A.; Basit, S. Genetic Basis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Current Perspectives. Appl. Clin. Genet. 2019, 12, 249.
117. Salari, N.; Nankali, A.; Ghanbari, A.; Jafarpour, S.; Ghasemi, H.; Dokaneheifard, S.; Mohammadi, M. Global Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome in Women Worldwide: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2024, 310, 1303–1314.
118. Abruzzese, G.A.; Velazquez, M.E.; Cerrone, G.E.; Motta, A.B. Polycystic Ovary Syndrome in Latin American Populations: What Is Known and What Remains Unresolved. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2023, 225, 106195.
119. Rababa’h, A.M.; Matani, B.R.; Yehya, A. An Update of Polycystic Ovary Syndrome: Causes and Therapeutics Options. Heliyon 2022, 8, e11010.