Достижения в борьбе с атрофией слизистой оболочки желудка: патологические механизмы, терапевтические цели и клинические стратегии

Jianlong Chen et al. Advances in Reversing Gastric Mucosal Atrophy: Pathological Mechanisms, Therapeutic Targets, and Clinical Strategies // Gastrointestinal Disorders. – 2026. DOI: 10.3390/gidisord8010010

Авторы статьи: Jianlong Chen, Huanlu Xu, Yiwen Feng, Hongzhang Shen

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2026 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) является основным предшественником так называемого «каскада Correa», приводящего к развитию рака желудка, и обусловлен длительно персистирующей инфекцией Helicobacter pylori, аутоиммунными реакциями, воздействием факторов окружающей среды и стойким воспалением. Новые данные указывают на то, что атрофия легкой и средней степени тяжести и часть случаев метаплазии кишечника могут быть в определенной степени обратимы при достижении эрадикации этиологических факторов, оптимизации микроокружения и регенеративной стимуляции. В данном обзоре обобщены последние достижения в патоморфологии, системах оценки, терапевтических механизмах и клинических стратегиях ведения ХАГ. Обратимость тесно связана с остаточным железистым резервом, пластичностью стволовых клеток и эффективным купированием хронического воспаления. Современные инструменты оценки включают гистологическое стадирование OLGA/OLGIM, высококачественную эндоскопию с использованием ИИ и определение уровней серологических биомаркеров. Фундаментальные вмешательства включают раннюю эрадикацию H. pylori, средства, защищающие слизистую оболочку, применение микронутриентов и низкомолекулярных препаратов, воздействующих на воспаление, окислительный стресс и регенерацию эпителия. Новые стратегии, такие как мезенхимальные стволовые клетки, экзосомы и фокальная эндоскопическая терапия, демонстрируют потенциал в отношении регенерации тканей в доклинических исследованиях. Традиционная китайская медицина обеспечивает многоцелевую регуляцию воспаления, апоптоза, микроокружения и путей, связанных со стволовыми клетками, способствуя гистологической положительной динамике. В современных руководствах особое внимание уделяется ранней эрадикации, стратифицированному по риску мониторингу и комплексным вмешательствам. Перспективные направления сосредоточены на унифицированных критериях оценки, долгосрочных проспективных исследованиях, мультимодальных комбинированных схемах и интеграции моделирования риска на основе ИИ для достижения индивидуализированного подхода к ведению ХАГ и профилактики развития злокачественных новообразований.

1. Введение

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) относится к группе хронических воспалительных заболеваний, при которых на фоне длительной стимуляции инфекцией Helicobacter pylori (HP), аутоиммунными реакциями, рефлюксом желчи и факторами окружающей среды, такими как нездоровое питание, курение и употребление алкоголя, количество желез в слизистой оболочке желудка постепенно уменьшается вплоть до полного исчезновения. ХАГ может сопровождаться кишечной метаплазией (КМ) и дисплазией [1, 2, 3, 4]. Систематические обзоры Yin и соавт. [5] и Weck and Brenner [6] показывают, что распространенность ХАГ в общей популяции может достигать 20–30 % и значительно возрастает с возрастом. Ретроспективная эндоскопическая когорта из Южного Китая [7] также указывает на то, что в регионах с высокой распространенностью HP бремя ХАГ и связанных с ним предраковых поражений является особенно тяжелым.

В классическом каскаде Correa неатрофический гастрит может прогрессировать с развитием ХАГ, КМ, дисплазии и, наконец, аденокарциномы [1]. Исследования Vannella и соавт. [2], Sun и соавт. [8] и Reddy и соавт. [9] показали, что у пациентов с умеренно-тяжелым ХАГ, обширной КМ или дисплазией значительно повышен риск развития рака желудка, и что этот риск тесно связан со степенью и стадией атрофии, а также с возрастом. Систематический обзор и метаанализ Li и соавт. [10] показали, что общий риск злокачественных новообразований верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ХАГ примерно в 2–4 раза выше, чем у населения в целом. Проспективное когортное исследование GCEP Lee с соавт. [11] подтвердило, что OLGIM стадии III–IV является независимым фактором риска развития рака желудка. В крупномасштабном популяционном исследовании на островах Мацу Chiang и соавт. [12] также продемонстрировали, что популяционная эрадикация HP значительно снижает заболеваемость и смертность от рака желудка. Последующие исследования и систематические обзоры и метаанализы подтвердили эту точку зрения и предоставили дополнительные обоснования противоопухолевой концепции начала вмешательств со стадии ХАГ [6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17].

Комплексный обзор Kuang и соавт. [3] и новые данные по патоморфологии, представленные Ma и соавт. [4], указывают на то, что ХАГ является не только патоморфологической основой для развития рака желудка, но также связан с дефицитом витамина B12, железодефицитной анемией и различными метаболическими нарушениями. Подход к данной патологии должен измениться от традиционного акцента на «контроле поражения» к «одновременно устранение и профилактика рака». Европейское руководство MAPS III [18], китайское комплексное руководство по лечению предраковых состояний и поражений желудка [19], резюме различных национальных руководств Delgado-Guillena и соавт. [20], обновленные рекомендации для клинической практики AGA по диагностике и лечению атрофического гастрита [21] и итальянский меморандум на основе позиций нескольких профессиональных сообществ по хроническому атрофическому гастриту [22] подчеркивают, что пациенты с ХАГ, особенно в сочетании с КМ или дисплазией, должны рассматриваться как группа высокого риска по раку желудка. Благодаря эрадикации HP, стандартизированному мониторингу и междисциплинарному комплексному вмешательству ожидается снижение долгосрочного риска развития рака желудка [3, 4, 18, 19, 20, 21, 22].

В настоящее время в Китае и за рубежом последовательно издаются руководства и консенсусы по ведению ХАГ и предраковых поражений желудка. Их основные рекомендации по стратификации рисков и стратегиям мониторинга обобщены в таблице 1.

Примечание. ХАГ — хронический атрофический гастрит; КМ — кишечная метаплазия; РЖ — рак желудка; ТКМ — традиционная китайская медицина; AGA — Американская гастроэнтерологическая ассоциация

В прошлом ХАГ часто считался трудноизлечимой патологией, и терапия была сосредоточена главным образом на облегчении симптомов и контроле воспаления. По мере совершенствования методов эрадикации HP, разработки новых средств для защиты слизистой оболочки, вариантов диетотерапии [4, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31], применения стволовых клеток и регенеративной медицины [32, 33, 34, 35, 36], усовершенствованных эндоскопических вмешательств [37, 38, 39] и многоцелевой регуляции методами традиционной китайской медицины (ТКМ) [40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58], а также эндоскопии с помощью ИИ и использования моделей риска [8, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71] появляется все больше данных о том, что в частности атрофия легкой и средней степени тяжести, а также ряд случаев КМ могут иметь различную степень обратимости при применении комплексных вмешательств для устранения этиологических факторов, улучшения микросреды и стимуляции регенерации. По результатам обзора патоморфологических основ и систем оценки обратимости ХАГ в настоящей статье приводится всестороннее обобщение основных данных по терапии, связанных с «регрессией атрофии», а также обсуждаются будущие направления исследований в сочетании с последними рекомендациями и консенсусами, опубликованными в Китае и за рубежом.

2. Патоморфологические основы и системы оценки обратимости атрофии слизистой оболочки при ХАГ

2.1. Патоморфологические и биологические основы обратимости

Ma и соавт. [4] считают, что основным патоморфологическим изменением при ХАГ является уменьшение или исчезновение нативных желез, которые могут замещаться КМ или псевдопилорической метаплазией. Обратимость в основном зависит от (1) резерва остаточных желез и стволовых клеток; (2) пластичности клеточных линий, связанных с регенерацией (таких как клетки SPEM); и (3) возможности эффективного устранения длительно существующего воспалительного микроокружения [2, 4, 6].

На животной модели SPEM (спазмолитическая полипептид-экспрессирующая метаплазия) Chen и соавт. [43] обнаружили, что TFF2-положительные SPEM-клетки способствуют репарации слизистой оболочки в фазе острого повреждения, но могут развиваться в направлении КМ/дисплазии при постоянной воспалительной стимуляции, позволяя предположить, что SPEM является как репаративным фенотипом, так и «точкой разветвления» к формированию предракового состояния. В модели ХАГ на стареющей мыши Rui с соавт. [32] подтвердили, что мезенхимальные стволовые клетки пуповины человека (hUMSC) могут регулировать опосредованную Ndufs8 митофагию, уменьшать выраженность окислительного стресса, способствовать регенерации эпителия и индуцировать регресс атрофии. В модели предракового поражения, вызванного MNNG, Chen и соавт. [33] обнаружили, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК), полученные из костного мозга, могут приживаться в местах поражения, повышать уровень VEGF, способствовать ангиогенезу и регенерации желез, а также уменьшать частоту возникновения КМ и дисплазии [32, 33, 34].

Из препарата традиционной китайской медицины Li с соавт. [47] выделили природный пептид, PEEPA-P5, и продемонстрировали на животной модели ХАГ, что он может активировать пути EGFR-ERK и JAK-STAT1, селективно стимулировать пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток желудка, восстанавливать железистые структуры и уменьшать выраженность воспаления и тяжесть атрофии. Li с соавт. [42] и Xie и Yao [48] соответственно показали, что эпиберберин и ятрорризин могут модулировать пути воспаления EGFR-IL33 и NF-κB/NLRP3, тем самым уменьшая воспалительную инфильтрацию и ингибируя патологическую пролиферацию, что приводит к положительной динамике по ХАГ и КМ [42, 44, 47, 48]. Xu и соавт. [36] и последующие исследования Li [36] и Rui и соавт. [32] с использованием моделей ХАГ на кроликах и естественно стареющих мышах дополнительно продемонстрировали, что внутривенное введение или эндоскопическая подслизистая инъекция МСК и их экзосом может увеличить плотность желудочных желез, улучшить соотношение G-17 и PGI/PGII в сыворотке крови и уменьшить апоптоз, обеспечивая экспериментальное обоснование для местной или системной регенеративной терапии [3, 32, 33, 36, 42, 47, 48].

В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что обратимость ХАГ не является феноменом «все или ничего», а совместно определяется множеством факторов, включая тяжесть поражений, продолжительность заболевания, интенсивность воспаления, сроки вмешательства и индивидуальную предрасположенность. У пациентов с атрофией легкой или средней степени тяжести, фокальной КМ и более ранним вмешательством чаще достигается частичная или полная регрессия на гистологическом уровне.

Положение хронического атрофического гастрита в каскаде Correa и потенциальное окно обратимости представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. На рисунке показан каскад Correa от нормальной слизистой оболочки желудка через неатрофический гастрит, хронический атрофический гастрит (ХАГ), кишечную метаплазию (КМ) и дисплазию до аденокарциномы желудка. «Окно обратимости» выделено между стадиями ХАГ и КМ, что указывает возможность стабилизации или частичной регрессии атрофии слизистой оболочки желудка у подгруппы пациентов при соответствующих вмешательствах в данном интервале. На нижней панели представлены основные вмешательства на разных этапах: модификация образа жизни и скрининг/эрадикация H. pylori на ранних стадиях; ранняя эрадикация H. pylori, средства, защищающие слизистые оболочки, питательные вещества и средства традиционной китайской медицины (ТКМ) на стадии ХАГ; интенсивное эндоскопическое наблюдение и эндоскопическая терапия (ЭРСО/ЭДПС и отдельные варианты РЧА/АПК) на стадии КМ/дисплазии с последующей противоопухолевой терапией при инвазивном раке. На рисунке подчеркивается важность мультимодального вмешательства на стадии ХАГ–КМ для прерывания каскада Correa и снижения риска рака желудка.

2.2. Инструменты и конечные точки для оценки регрессии

(1) Гистологические с​истемы стадирования и модели риска

Основные инструменты, используемые в настоящее время для оценки тяжести ХАГ/КМ и риска развития рака желудка, — Operative Link for Gastritis Assessment (OLGA) и Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment (OLGIM) [2, 4]. Последующее исследование Vannella и соавт. [2] показало, что риск опухолевых поражений желудка у пациентов со стадией III–IV OLGA/OLGIM значительно выше, чем у пациентов со стадией 0–II. Недавний систематический обзор и метаанализ дополнительно количественно определили эту взаимосвязь: по сравнению со стадией 0–II риск рака желудка у пациентов с стадией III–IV OLGA/OLGIM может быть выше более чем в десять раз [60]. Проспективное исследование, проведенное Botezatu и соавт. [72] в Молдове, показало, что в странах с высокой распространенностью HP и ограниченными ресурсами стратифицированная стратегия мониторинга, основанная на OLGA/OLGIM, также является осуществимой и экономически эффективной за счет снижения бремени ненужных эндоскопий в группах населения с низким риском. Добавление систематического отбора образцов с участков, таких как малая кривизна тела желудка и угловатая вырезка, к рутинной эндоскопической биопсии может значительно повысить частоту выявления стадий высокого риска [73, 74].

Fang и соавт. [63] объединили стадию OLGA/OLGIM, возраст, семейный анамнез и серологические показатели для построения клинических прогностических моделей ХАГ, которые могут эффективно выявлять лиц с высоким риском прогрессирования. Метаанализ Li и соавт. [10] и когорта GCEP Lee и соавт. [11] дополнительно подтвердили в отношении конечной точки, что высокая стадия OLGIM и обширный ХАГ действительно имеют значительную связь с развитием рака желудка [8, 10, 11, 63, 69, 72].

(2) Эндоскопия и оценка с ​использованием ИИ

Стандартная эндоскопия в белом свете в сочетании с оценкой атрофии по шкале Кимура-Такемото позволяет приблизительно оценить степень атрофии, но имеет ограниченную способность распознавать КМ/дисплазию. Hwang и соавт. [75] обнаружили, что гистологическая регрессия атрофии после эрадикации HP часто предшествует эндоскопическому морфологическому улучшению. Следовательно, если полагаться только на макроскопическую картину, велика вероятность недооценки регрессии поражения. Поэтому в руководстве MAPS III [18] и китайском комплексном руководстве [19] подчеркивается, что при наблюдении за пациентами с ХАГ/КМ следует использовать высококачественную эндоскопию с улучшенным изображением в сочетании со стандартизированной биопсией.

До появления моделей ИИ эндоскопия с улучшенным изображением (IEE) уже использовалась в качестве критического метода «оптической биопсии» при атрофии желудка и кишечной метаплазии. Такие методы, как узкоспектральная эндоскопия (УСЭ) в сочетании с магнификационной эндоскопией (МЭ), позволяют детально визуализировать микроповерхность слизистой оболочки и микрососудистую архитектуру. Специфические эндоскопические маркеры, включая «светло-голубой гребень» (LBC) и «белое непрозрачное вещество» (WOS), были валидированы в качестве высокоспецифичных показателей кишечной метаплазии, что облегчает оценку гистологической обратимости в режиме реального времени. Недавно Kurtcehajic с соавт. продемонстрировали, что комбинация ближнефокусной эндоскопии, УСЭ и хромоэндоскопии с уксусной кислотой значительно улучшает визуализацию микроскопических особенностей слизистой оболочки желудка по сравнению со стандартной эндоскопией в белом свете [76]. Эти установленные методы обеспечивают получение ключевых основополагающих данных, характеризуют «реальную ситуацию» и дополняют новые диагностические системы с поддержкой ИИ.

В последние годы во многих исследованиях внедрен ИИ в эндоскопический анализ изображений. Систематический обзор и метаанализ Li и соавт. [61] показали, что эндоскопия с помощью ИИ обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике КМ желудка, а в некоторых исследованиях ее эффективность приблизилась или даже превзошла эффективность опытных эндоскопистов. Almeida и соавт. [62] разработали ИИ-модель EGGIM, основанную на узкоспектральной эндоскопии, и показали хорошее согласованность с передовыми эндоскопистами в прогнозировании оценки EGGIM на уровне пациента. Больше исследований было сосредоточено непосредственно на ХАГ/КМ: работы Zhao и соавт. [64], Shi и соавт. [64], Shi и соавт. [65] и Niu и соавт. [66] показывают, что модели глубокого обучения с использованием белого света или увеличенных изображений УСЭ могут точно прогнозировать стадию ХАГ и OLGIM с потенциалом уменьшить или даже устранить необходимость в биопсии. Система ENDOANGEL, описанная Xu и соавт. [67], дополнительно продемонстрировала, что эндоскопия с улучшенным изображением с помощью ИИ может повысить частоту обнаружения рака и предраковых поражений желудка. Два систематических обзора Shi и соавт. [59, 71] обобщили данные по эффективности ИИ в диагностике гастрита и предраковых поражений с доказательной точки зрения, в то время как Тао и соавт. [70] попытались создать систему стратификации риска ИИ ХАГ на основе типов атрофии Кимура-Такемото, заложив основу для будущего «восстановления слизистой оболочки при ИИ».

(3) Серологические и другие биомаркеры

Для оценки функции желез тела желудка и статуса антральной секреции кислоты широко используются сывороточный пепсиноген I (PGI), пепсиноген II (PGII), их соотношение (PGR) и гастрин-17 (G-17) [3, 4]. Многочисленные исследования показали, что увеличение PGI и более высокое PGR после эрадикации HP и применения средств для защиты/улучшения трофики слизистой оболочки могут указывать на снижение тяжести атрофии [27, 28, 29, 30, 31]. Yu и соавт. [77] обнаружили, что комбинация PGI, PGII, PGR, G-17 и антител к HP в модели позволяет проводить скрининг лиц с высоким риском ХАГ в общей популяции. Исследования аутоиммунного ХАГ [78] показали, что мониторинг антител к париетальным клеткам, антител к внутреннему фактору и связанных с ними серологических параметров может быть использован для оценки изменений заболевания в динамике.

Кроме того, изменения микробиоты желудка и полости рта тесно связаны с прогрессированием ХАГ. Используя мультиомный анализ, Ma и соавт. [79] обнаружили, что количество бактерий рода Lactobacillus, Peptostreptococcus и некоторых других бактерий уменьшалось в желудочном соке пациентов с ХАГ, в то время как число ряда анаэробных микроорганизмов и патогенных бактерий увеличивалось, что коррелировало с отклонениями в путях метаболизма аминокислот и желчных кислот. Dong и соавт. [80] обнаружили, что количество бактерий рода Peptostreptococcus, Fusobacterium и некоторых других бактерий было повышено при атрофическом гастрите и ранними предраковыми поражениями и может служить потенциальными биомаркерами. На основе методов транскриптомики и анализа CMap Song и соавт. [81] идентифицировали несколько основных генов, связанных с ХАГ и потенциальными таргетными препаратами, предоставляя указания для «регрессии на молекулярном уровне».

По совокупности данных клинический подход в настоящее время рассматривает снижение стадий OLGA/OLGIM + эндоскопическое морфологическое улучшение + улучшение серологических показателей в качестве основного доказательства регрессии ХАГ, в то время как визуализация с помощью ИИ и молекулярные биомаркеры предлагают направления для разработки более объективной и унифицированной системы оценки регрессии в будущем.

3. Основные механизмы развития ХАГ и потенциальные терапевтические мишени

3.1. Хроническое воспаление и иммунное микроокружение

Инфекция HP является одной из наиболее важных причин ХАГ во всем мире [1, 3, 12, 82]. Стойкое хроническое воспаление активирует сигнальные пути, такие как NF-κB и STAT3, индуцируя непрерывное высвобождение цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, что приводит к повторному повреждению и нарушению восстановления эпителия слизистой оболочки [3, 4, 44]. В модели ХАГ, связанной с HP, Xie и Yao [48] обнаружили, что ятрорризин может ингибировать передачу сигналов инфламмасомы NF-κB/NLRP3 и снижать уровень экспрессии ИЛ-1β, ИЛ-18 и каспазы-1, тем самым уменьшая воспалительную инфильтрацию и атрофию. Liu и соавт. [44] указали в своем систематическом обзоре, что берберин может оказывать противовоспалительный и противоопухолевый эффект, воздействуя на несколько воспалительных сигнальных осей, таких как NF-κB и IRF8/IFN-γ.

Busada и соавт. [31] показали в экспериментах на мышах, что андрогены и глюкокортикоиды могут защищать от повреждения эпителия и развития SPEM, подавляя продукцию ИЛ-13 и CSF2 врожденными лимфоидным�� клетками группы 2 (ILC2), тем самым ослабляя опосредованное макрофагами повреждение. Это открывает новый взгляд на патогенез ХАГ с точки зрения регуляции иммунного микроокружения половыми гормонами. Обзор Kuang и соавт. [3] дополнительно интегрирует хроническое воспаление, дисфункцию иммунных клеток, дисбиоз в микроокружении и повреждение стволовых клеток и вводит концепцию «ось воспаления-регенерации» для развития ХАГ, обеспечивая концептуальную основу для комплексного поиска терапевтических мишеней.

3.2. Окислительный стресс, гипоксия и ангиогенез

При длительном воспалении и HP-инфекции окислительный стресс в слизистой оболочке желудка значительно увеличивается, а активные формы кислорода (АФК) вызывают повреждение ДНК и индуцируют апоптоз эпителиальных клеток. HIF-1α считается ключевой молекулой, связывающей гипоксию и ангиогенез; его активация может активировать VEGF и привести к формированию патологической микрососудистой сети [3, 4]. В модели крысы ХАГ, индуцированного MNNG, Ren с соавт. [26] разработали фиброиновый гидрогель на основе карбоксиметилхитозана и шелка и (CyI-SC@SF/CMC), нагруженный циклоастрагенолом и сукральфатом, и обнаружили, что данное средство значительно снижало активность пути HIF-1α/VEGF, ингибировало патологический ангиогенез и воспалительные реакции, а также приводило к значимому восстановлению архитектуры слизистой оболочки и плотность желез. Cheng с соавт. [29] сообщили, что витамин С может активировать IGFBP7 и ингибировать передачу сигналов HIF-1α/VEGF, тем самым уменьшая воспаление и апоптоз и снижая выраженность атрофии в моделях ХАГ [29].

3.3. Нарушение регенерации эпителия, истощение стволовых клеток и SPEM

Поддержание нормальной структуры и функции слизистой оболочки желудка зависит от непрерывной пролиферации и дифференцировки стволовых клеток зоны перешейка. Хроническое воспаление и токсическое воздействие могут привести к истощению стволовых клеток или аномальной активации и смещению клеточной дифференцировки, при этом некоторые эпителиальные клетки трансдифференцируются в клетки SPEM, создавая тем самым почву для развития КМ и дисплазии [3, 32, 43]. Spees и соавт. [34] показали, что МСК участвуют в репарации ткани посредством мультилинейной дифференцировки, паракринных эффектов и иммуномодуляции.

Клиническое исследование фазы I, проведенное Bydon с соавт. [35], продемонстрировало краткосрочную безопасность интратекальной инъекции МСК жирового происхождения при неврологических заболеваниях, предоставив стандарт безопасности для внедрения МСК в терапию заболеваний пищеварительной системы.
Серия экспериментов, проведенных Rui и соавт. [32], Chen и соавт. [33] и Xu и соавт. [36], свидетельствуют о том, что внутривенная инфузия или локальная подслизистая инъекция МСК и их экзосом может уменьшить воспаление слизистой оболочки, атрофию желез и улучшить кровоснабжение на животных моделях ХАГ, а также способствует регенерации желез желудка и уменьшает риск возникновения КМ/дисплазии. Тем не менее, ключевыми вопросами для последующего применения этих данных в клинических условиях являются методы стандартизированного получения и введения МСК при обеспечении безопасности и варианты рациональной комбинации их с эрадикацией HP, применением, средств, защищающих слизистую оболочку, и ТКМ.

Развитие ХАГ включает в себя несколько путей, включая хроническое воспаление, окислительный стресс, нарушение регенерации, эпигенетические изменения и дисбиоз в микроокружении. Их связь с использующимися в настоящее время терапевтическими мишенями показана на рисунке 2.

Рисунок 2. На левой панели обобщены ключевые этиологические факторы, способствующие развитию хронического атрофического гастрита (ХАГ), включая инфекцию Helicobacter pylori, аутоиммунный гастрит, рефлюкс желчи и химическое повреждение, а также нездоровое питание, курение и употребление алкоголя. На панели в центре представлены основные звенья патогенеза: (1) хроническое воспаление и иммунная дисрегуляция с активацией NF-κB, STAT3 и инфламмасомы NLRP3 и активацией нескольких провоспалительных цитокинов; (2) окислительный стресс, гипоксия и аберрантный ангиогенез с участием сигнальных путей ROS и HIF-1α/VEGF; (3) нарушение регенерации и истощение стволовых клеток, характеризующееся дисфункцией стволовых клеток желудка, SPEM и дисбалансом между апоптозом и пролиферацией; (4) эпигенетические и молекулярные изменения, включая аберрантное метилирование ДНК и дисрегуляцию путей p53/mTOR и аутофагии; и (5) микробиота и метаболический дисбиоз с изменениями в желудочной и кишечной микробиоте и в метаболизме аминокислот и желчных кислот. На правой панели изображено прогрессирование от ХАГ через КМ до дисплазии и рака желудка. На нижней панели представлены репрезентативные терапевтические подходы, воздействующие на эти пути, такие как средства ТКМ и производные берберина для лечения воспаления, витамин С и гидрогелевый биоматериал, воздействующие на окислительный стресс и HIF-1α/VEGF, мезенхимальные стволовые клетки/экзосомы и пептиды, влияющие на регенерацию, мономеры фолиевой кислоты и средства ТКМ для эпигенетической модуляции и Weifuchun и родственные средства, оказывающие влияние на микробиоту и метаболическое ремоделирование. На рисунке показано, что эффективное лечение атрофии слизистой оболочки желудка требует многоцелевых комплексных вмешательств.

3.4. Эпигенетика, микроокружение и прогрессирование предракового состояния

Считается, что эпигенетические изменения обеспечивают основу «памяти» для прогрессирования ХАГ до рака. В метаанализе Lei и соавт. [27] было показано, что добавление фолиевой кислоты значительно увеличивает скорость регрессии ХАГ и КМ, возможно, благодаря действию фолата в качестве донора метильных групп в ходе синтеза и репарации ДНК, за счет чего поддерживается стабильность генома и осуществляется регуляция экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолей, таких как p53 и Bcl-2. Liu и соавт. [44] продемонстрировали, что берберин не только ингибирует воспалительные пути, но и оказывает многоуровневый эпигенетический регуляторный эффект, модулируя пути, такие как p53/mTOR и пути аутофагии. Исследования Li с соавт. [42] и Xie и Yao [48] также показывают, что эпиберберин и ятрорризин могут частично обратить вспять прогрессирование предракового состояния путем воздействия на сигнальные оси, такие как EGFR–IL33 и NF-κB/NLRP3.

Исследования Ma и соавт. [79], Dong и соавт. [80] и Xie и соавт. [52] показывают, что состав и метаболический профиль микробиоты желудка и желудочно-кишечного тракта у пациентов с ХАГ значительно изменены и что китайские травяные средства, такие как Weifuchun, могут быть эффективны при ХАГ и предраковых поражениях за счет модуляции структуры микробиоты кишечника и метаболических путей [52]. С более глобальной точки зрения Kuang и соавт. [3] подчеркивают, что по сравнению с предыдущим акцентом на «линейную необратимость» каскада Correa, сейчас больше внимания следует уделять окну пластичности на стадии атрофии-КМ. С помощью многоцелевых комбинированных вмешательств, нацеленных на воспаление, окислительный стресс, микроокружение и стволовые клетки, можно добиться «блокирования прогрессирования и даже частичной регрессии».

4. Фундаментальные стратегии терапии, основанные на доказательствах

4.1. Эрадикация HP: краеугольный камень для регрессии раннего ХАГ и профилактики рака желудка

Еще в 1994 году Forbes [83] подчеркивал важность эрадикации HP в профилактике и лечении язвенной болезни и рака желудка. Последующие проспективные когорты и рандомизированные контролируемые исследования подтвердили, что эрадикация HP может снизить заболеваемость и смертность от рака желудка [1, 82, 84]. В популяционной программе эрадикации HP на островах Мацу Chiang и соавт. [12] наблюдали значительное снижение заболеваемости и смертности от рака желудка, предоставив убедительные доказательства «первичной профилактики на популяционном уровне». Результаты Liang и соавт. [85], Yang и соавт. [86] и Zhu и соавт. [82] свидетельствуют о том, что на стадии предракового поражения эрадикация HP может снизить риск прогрессирования предракового поражения желудка (GPL) и способствовать регрессу легкой ХАГ/КМ, хотя его влияние на регрессию дисплазии ограничено.

Более поздние систематические обзоры и метаанализы еще больше подтверждают ценность эрадикации HP для профилактики ХАГ/КМ и рака желудка. Метаанализы Sun и соавт. [8] и Wu и соавт. [13] показали, что эрадикация HP может снизить общий риск развития рака желудка примерно на 40 %, с большей пользой для групп высокого риска. Fu и соавт. [14], сосредоточившись на рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с КМ или дисплазией, обнаружили, что эрадикация HP на предраковой стадии все еще может снизить риск развития рака желудка на дополнительные ~45 %. Когортные исследования в реальной клинической практике из Японии показывают, что даже после успешной эрадикации HP пациенты с предшествующим ХАГ или язвой желудка по-прежнему имеют значительно более высокий риск развития рака желудка, чем пациенты с язвой двенадцатиперстной кишки, что указывает на то, что атрофия сама по себе является остаточным фактором риска после эрадикации [15]. С точки зрения первичной профилактики Liu и соавт. [16] систематически оценили абсолютные и относительные преимущества эрадикации HP в разных популяциях, обеспечивая основу для разработки стратегий скрининга и эрадикации на основе популяции.

На уровне руководства все рекомендации MAPS III [18], китайское комплексное руководство [19], обновление AGA [21] и AIGO [22] считают эрадикацию HP краеугольным камнем лечения ХАГ и контроля предраковых поражений: все пациенты с ХАГ/КМ должны пройти обследование на предмет HP и эрадикацию при необходимости. После эрадикации интервалы мониторинга и дополнительная терапия должны определяться на основе стадии OLGA/OLGIM и других факторов риска (таких как семейный анамнез). В целом, чем раньше выполняется эрадикация HP, тем легче поражения и чем ниже стадия, тем больше вероятность регрессии атрофии и ниже риск развития рака.

В последние годы в многочисленных клинических исследованиях и когортных исследованиях систематически оценивалось влияние эрадикации HP на регрессию ХАГ/КМ и риск развития рака желудка; репрезентативные исследования обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Основные исследования влияния эрадикации H. pylori на регрессию ХАГ/КМ и риск развития рака желудка

Примечание. РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; ХАГ — хронический атрофический гастрит; КМ — кишечная метаплазия.

4.2. Защитные средства для слизистой оболочки желудка: от вспомогательных средств до компонентов терапии, направленной на регрессию

Laine и соавт. [23] в систематическом анализе описали механизмы защиты слизистой оболочки, подчеркнув то, что слизисто-бикарбонатный барьер, плотные соединения, кровоток в слизистой оболочке и опосредованное простагландинами восстановление вместе поддерживают целостность слизистой оболочки желудка. Эти защитные системы в той или иной степени нарушены у пациентов с ХАГ; поэтому усиление защитных сил и улучшение микроокружения с помощью средств защиты слизистой оболочки стало важной дополнительной стратегией для регрессии атрофии.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании Lee с соавт. [24] разделили HP-отрицательных пациентов с ХАГ на группу ребамипида и контрольную группу и обнаружили, что ребамипид значительно улучшил гистологические показатели антральной атрофии и КМ, в то время как его влияние на поражения тела желудка было относительно менее выраженным. В публикации Shen [25] сообщается, что мозаприд в сочетании с ребамипидом превосходил монотерапию мозаприда по облегчению симптомов, показателям эндоскопического воспаления, показателям патологической атрофии и улучшению уровней G-17 и PGI в сыворотке крови [24, 25]. Система направленной доставки CyI-SC@SF/CMC, разработанная Ren и соавт. [26], сочетает в себе средство защиты слизистой оболочки (сукральфат) с противовоспалительным и антиоксидантным компонентом (циклоастрагенол), приводя к значительной положительной динамике по атрофии желез и воспалению на животных моделях ХАГ и предлагая новую концепцию «интеллектуальных адгезивных материалов + средств защиты слизистой оболочки».

Капсулы с экстрактом рубца ягненка и витамином B12 (LTEVB12) в качестве питательного вещества для слизистой оболочки продемонстрировали потенциал для улучшения показателей регрессии по OLGA/OLGIM в ретроспективном когортном исследовании, проведенном Wu и соавт. [28]. Baryshnikova и соавт. [30] показали, что α-глутамил-триптофан может способствовать регенерации желез и восстановлению секреции желудочного сока и может стать дополнительным лекарственным средством для достижения регрессии ХАГ.

4.3. Микронутриенты, гормональная модуляция и низкомолекулярные препараты

Микронутриенты, такие как фолиевая кислота и витамин С, оказывают антиоксидантное действие, регулируют метилирование и участвуют в репарации ДНК при ХАГ. Метаанализ, проведенный Lei с соавт. [27], а также систематический обзор и метаанализ, проведенный Li с соавт. [87], показали, что добавление фолиевой кислоты к стандартной терапии может улучшить гистологические результаты, при этом дозировка 30 мг/сутки в течение 3 месяцев оказалась особенно эффективной. Cheng с соавт. [29] продемонстрировали, что витамин С оказывает защитный эффект на моделях ХАГ путем активации IGFBP7 и ингибирования передачи сигналов HIF-1α/VEGF, тем самым уменьшая воспаление и апоптоз.

Исследование Busada и соавт. [31] предложило новые перспективы с эндокринной точки зрения, показав, что андрогены и глюкокортикоиды могут ослаблять развитие SPEM и защищать эпителий желудка, подавляя активацию ILC2 и последующие воспалительные каскады. Хотя эти результаты еще не были непосредственно внедрены в схемы лечения ХАГ, они дают идеи для изучения «эндогенной гормонально-иммунной оси» в будущем.

Что касается низкомолекулярных препаратов, исследования Liu и соавт. [44], Tong и соавт. [88] и других показали, что берберин не только ингибирует HP и воспалительные реакции, но и приводит к снижению выраженности атрофии и КМ в моделях ХАГ на животных, регулируя сигнальные пути, такие как TGF-β/PI3K–Akt и p53/mTOR, и модулируя аутофагию. Эпиберберин [42] и ятрорризин [48] также демонстрируют способность уменьшать выраженность воспаления и атрофии. Jia и соавт. [54] представили систематический обзор лекарственной терапии и новых сигнальных путей при ХАГ, предложив теоретическую основу для включения этих низкомолекулярных средств в схемы лечения.

В дополнение к витаминам предложено применение производных аминокислот в качестве потенциальных терапевтических средств. L-цистеин, полуэссенциальная аминокислота, привлекает внимание своей способностью нейтрализовать ацетальдегид, канцероген группы 1, часто вырабатываемый в больших количествах при избыточном росте бактерий в ахлоргидрическом желудке пациентов с ХАГ. Hellström и соавт. продемонстрировали, что L-цистеин может эффективно связываться с ацетальдегидом с образованием 2-метилтиазолидин-4-карбоновой кислоты, потенциально снижая риск развития рака желудка [89]. Кроме того, в недавнем исследовании Crafa с соавт. показана клиническая ценность L-цистеина (Acetium®), о чем свидетельствует значительное восстановление функции желудка у пациентов с ХАГ после одного года лечения [90].

Таким образом, микронутриенты, гормональная регуляция и низкомолекулярные препараты в основном демонстрируют «частичное улучшение» и потенциал для модуляции микроокружения при ХАГ; однако большинство данных получено из небольших исследований или экспериментов на животных. По-прежнему необходимы высококачественные рандомизированные контролируемые исследования для проверки их долгосрочной безопасности и влияния на конечные точки рака желудка.

5. Новые стратегии регенеративного и интервенционного лечения

5.1. Терапия стволовыми клетками и экзосомами

Как отмечалось выше, многочисленные эксперименты на животных показали, что МСК и их экзосомы могут быть эффективны в отношении воспаления, атрофии и кровоснабжения в моделях ХАГ и способствовать регенерации желез. Rui и соавт. [32] продемонстрировали, что hUMSC уменьшают повреждение слизистой оболочки желудка у естественно стареющих мышей, участвуя в митохондриальной аутофагии посредством передачи сигналов Ndufs8. Chen с соавт. [33] показали, что МСК костного мозга могут уменьшать КМ и дисплазию в моделях MNNG. Xu и соавт. [36] и другие также предположили, что как эндоскопическая подслизистая инъекция, так и системная инфузия МСК и экзосом значительно улучшают плотность желез и показатели атрофии. Хотя в исследовании травмы спинного мозга фазы I, проведенном Bydon с соавт. [35], показана краткосрочная безопасность МСК, их использование при доброкачественных заболеваниях, таких как ХАГ, по-прежнему требует тщательной оценки безопасности и долгосрочного наблюдения.

5.2. Локальная эндоскопическая терапия: РЧА и АПК

Радиочастотная абляция (РЧА) и аргоноплазменная коагуляция (АПК) широко используются при пищеводе Барретта и поражениях ободочной и прямой кишки, а в последние годы их применяют для локальной терапии предраковых поражений желудка. Систематический обзор и метаанализ, проведенный Gomes и соавт. [37], показали, что РЧА эффективен при диспластическом пищевод Барретта и снижает риск аденокарциномы. У пациентов с GIM неполного типа Pittayanon и соавт. [38] выполняли РЧА и обнаружили, что степень и тяжесть КМ в области лечения значительно уменьшились, а в некоторых случаях отмечался регресс атрофии. По сравнению с АПК, применение которой часто ограничено лечением небольших очаговых поражений, РЧА предлагает потенциальное преимущество доставки контролируемой однородной тепловой энергии на большие площади поверхности измененной слизистой оболочки. В то время как эндоскопическая резекция (ЭРСО/ЭДПС) представляет собой золотой стандарт для лечения дисплазии желудка из-за ее способности обеспечивать полное гистологическое стадирование, аргоноплазменная коагуляция (АПК) остается возможной альтернативой для лечения дисплазии низкой степени у пациентов, которым резекция противопоказана (например, в случае тяжелых сопутствующих заболеваний или нарушений коагуляции). Недавнее исследование Yeo и соавт. [39] подтвердило, что APC может достичь удовлетворительных показателей эрадикации в отдельных случаях дисплазии низкой степени, хотя требуется тщательное наблюдение из-за отсутствия образцов для патоморфологического исследования.

В настоящее время РЧА и АПК лучше подходят для очаговой неполной КМ или интраэпителиальной неоплазии. Их эффективность при диффузной атрофии и обширной КМ остается неясным. Будущие направления могут включать изучение комплексных стратегий, сочетающих фокальную эндоскопическую абляцию + средства защиты слизистой оболочки/стволовые клетки/биоматериал для достижения как эрадикации поражения, так и регенеративной репарации.

6. Традиционная китайская медицина и комплексные стратегии вмешательства

6.1. Клинические данные для китайских фитотерапевтических средств

Новые данные, полученные как в моделях на животных, так и в клинических исследованиях, свидетельствуют о том, что специфические средства традиционной китайской медицины (ТКМ) могут оказывать защитное действие на слизистую оболочку желудка и способствовать гистологическому регрессу поражений посредством многоцелевых механизмов. В модели SPEM Chen и соавт. [43] обнаружили, что гранулы Yiwei Xiaoyu могут снижать уровень TFF2, восстанавливать экспрессию GIF и способствовать ангиогенезу и восстановлению функции желез, тем самым задерживая прогрессирование от SPEM до КМ/дисплазии.

В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ХАГ с предраковыми поражениями Zou и соавт. [45] показали, что Moluodan не уступает фолиевой кислоте в общем патоморфологическом улучшении и значительно более эффективен в отношении регресса дисплазии. Сетевой фармакологический анализ, проведенный Zhou с соавт. [46], показал, что Moluodan может действовать через пути, связанные с NF-κB, апоптозом и метаболизмом липидов. Двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное Chen и соавт. [91], показало, что применение таблеток Weierkang обеспечивало общие патоморфологические результаты, не уступающие контрольному препарату, но было более эффективным в отношении атрофии и КМ слизистой оболочки угла желудка.

В последние годы доказательная база для Weifuchun выросла от единичных клинических исследований до систематических обзоров и сетевых метаанализов. Связанные обзоры и сетевые метаанализы [50, 92] показывают, что Weifuchun превосходит обычные западные методы лечения и некоторые другие китайские патентованные лекарственные средства в облегчении симптомов и уменьшении тяжести атрофии/КМ с благоприятным профилем безопасности. Исследование микробиоты, проведенное Xie и соавт. [52], также показало, что Weifuchun может быть эффективным в моделях ХАГ на животных посредством ремоделирования микробиоты кишечника и метаболических профилей.

В нескольких обзорах Weng и соавт. [56], Wang и соавт. [53], Chen и соавт. [41], Yang и соавт. [40] и других публикациях представлены систематические обобщения клинических данных и потенциальных механизмов действия ТКМ при ХАГ и хроническом гастрите. В целом эти данные указывают на то, что комбинация ТКМ со стандартной западной терапией может привести к дополнительному улучшению симптомов и гистологической картины и может снизить риск прогрессирования предраковых поражений. Однако у большинства исследований имеются недостатки: небольшой размер выборки, короткая продолжительность последующего наблюдения и различные методологические недочеты [58].

6.2. Механистические исследования мономеров и активных компонентов средств ТКМ

На уровне однокомпонентного соединения и активного компонента Liu и соавт. [44] обобщили роль берберина в профилактике ХАГ и рака желудка, отметив, что он может ингибировать NF-κB и IRF8/IFN-γ, активировать p53 и индуцировать защитную аутофагию, тем самым оказывая противоопухолевые эффекты на нескольких стадиях каскада Correa. Природный пептид PEEPA-P5, идентифицированный Li с соавт. [47], избирательно активирует стволовые клетки желудка и способствует регенерации слизистой оболочки, не вызывая аномальной пролиферации. Эксперименты Li с соавт. [42] на эпиберберине и Xie и Yao [48] на ятрорризине показывают, что эти алкалоиды могут облегчать воспаление и атрофию путем модуляции путей EGFR-IL33 и NF-κB/NLRP3.

Jia и соавт. [54], Chen и соавт. [41] и Cardiga и соавт. [57] провели систематический поиск потенциальных мишеней средств ТКМ при ХАГ по сигнальным путям, включая PI3K/AKT, MAPK, JAK/STAT, Wnt/β-катенин и TLR. Они предположили, что китайские фитотерапевтические средства и их мономеры обычно имеют «сетевой фармакологический» механизм действия, опосредованный синергетической модуляции нескольких мишеней и путей, связанных с воспалением, окислительным стрессом, апоптозом и функцией стволовых клеток.

В целом ТКМ при ХАГ сочетает клинический потенциал с механистическим разнообразием. Сильные стороны ТКМ заключаются в «многоцелевой комплексной модуляции», а ограничения включают уровень доказательности и качество исследований. В будущих исследованиях необходимо принять унифицированные критерии оценки и стандартизировать производство препаратов, а также разработать долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования с большой выборкой, чтобы уточнить роль ТКМ в регрессии ХАГ и профилактике рака желудка.

Основываясь на текущих данных исследований, стратегии регрессии атрофии слизистой оболочки желудка включают фундаментальные и новые методы лечения, а также подходы на основе ТКМ. Их основные типы, потенциальные механизмы и профили доказательств обобщены в таблице 3.

Примечание. ХАГ — хронический атрофический гастрит; КМ — кишечная метаплазия; МСК — мезенхимальные стволовые клетки; ТКМ — традиционная китайская медицина; РЧА — радиочастотная абляция; АПК — аргоноплазменная коагуляция

7. Подход к ХАГ в руководствах и консенсусных заявлениях, а также будущие направления

7.1. Общие моменты в руководствах и консенсусных заявлениях

Kuang и соавт. [3] и Ma и соавт. [4] провели системный обзор руководств и консенсусов, касающихся ХАГ, опубликованных в Китае и за рубежом и отметили, что, хотя стратегии скрининга различаются в разных регионах, существует широкое согласие по нескольким ключевым принципам:

1. Эрадикация HP имеет основополагающее значение для профилактики рака желудка и должна быть выполнена как можно раньше на стадии ХАГ/КМ.
2. Стратификация риска на основе гистологических стадий, такая как OLGA/OLGIM, в настоящее время является наиболее общепринятой.
3. Дисплазию высокой степени и ранний рак желудка следует интенсивно лечить с помощью радикальной эндоскопической резекции.
4. К новым методам лечения, таким как ТКМ, стволовые клетки и новые препараты, следует подходить с осторожностью и исследовать их главным образом в рамках клинических исследований.

В руководстве MAPS III [18] и китайском комплексном руководстве [19] четко указано, что пациенты с обширным ХАГ или КМ (с вовлечением как антрального отдела, так и тела желудка) должны быть включены в программу регулярного эндоскопического мониторинга. Пациентам с высоким риском (стадия III–IV OLGA/OLGIM), как правило, рекомендуется проходить высококачественную эндоскопию каждые три года. Всем пациенты с ХАГ/КМ необходимо провести обследование на предмет HP и соответствующая эрадикация при необходимости. При подтвержденной дисплазии или ранних раковых поражениях первоочередное внимание уделяется локальным вмешательствам, таким как ЭРСО/ЭДПС. С точки зрения «естественного течения и долгосрочного наблюдения», Delgado-Guillena и соавт. [20], обновление AGA [21] и AIGO [22] подчеркивают, что подход к ХАГ должен быть адаптирован к местной заболеваемости раком желудка, распространенности HP, эндоскопическим ресурсам и экономическому бремени.

Что касается стратификации риска, исследования Vannella и соавт. [2], Sun и соавт. [8], Fang и соавт. [63], Wang и соавт. [69], Lee и соавт. [11] и другие в совокупности поддерживают комплексную систему оценки, объединяющую гистологическое стадирование, клинические факторы, серологию и семейный анамнез. В работе Li и соавт. [10] и Reddy [9] проведена дополнительная количественная оценка риска, связывающая ХАГ/КМ и рак желудка с точки зрения конечной точки. Появление эндоскопических и прогностических моделей с использованием искусственного интеллекта показывает, что системы искусственного интеллекта, основанные на визуализации в белом свете или узкополосной визуализации, хорошо справляются с диагностикой и оценкой GIM, ХАГ/OLGIM, а также рака и предраковых поражений желудка с точностью и согласованностью, сопоставимыми или лучшими, чем у экспертов-эндоскопистов. Ожидается, что эти инструменты уменьшат количество выполняемых биопсий, обеспечивая при этом стратификацию риска, закладывая основу для новых методов, таких как «регрессия атрофии с помощью ИИ», и предлагая многообещающие перспективы для включения в руководства.

На основе имеющихся данных можно построить комплексный алгоритм ведения пациентов с ХАГ, направленный на регрессию атрофии слизистой оболочки и предотвращение рака (см. рисунок 3).

Рисунок 3. На рисунке показан поэтапный алгоритм ведения пациентов с подозреваемым или гистологически подтвержденным хроническим атрофическим гастритом (ХАГ). Первоначальная оценка включает оценку клинического анамнеза и семейного анамнеза рака желудка, статуса по H. pylori, гистологию со стадированием по OLGA/OLGIM и распространенность ХАГ/КМ, наличие дисплазии, серологических маркеров (PGI, PGII, PGR, гастрин-17) и аутоиммунных маркеров с эндоскопией с помощью ИИ при наличии возможности выполнения. На основе этих параметров пациенты стратифицируются на группы низкого среднего и высокого риска. Низкий и средний риск определяется при стадии 0–II OLGA/OLGIM, ограниченными ХАГ/КМ и отсутствием дисплазии или отягощенного семейного анамнеза; ведение фокусируется на эрадикации H. pylori (при положительном статусе), изменении образа жизни и диеты, применении средств защиты слизистых оболочек, правильном питании и применении ТКМ в качестве дополнительной терапии с высококачественным эндоскопическим мониторингом каждые 3–5 лет и более короткими интервалами при увеличении риска. Пациенты с высоким риском (OLGA/OLGIM III–IV, распространенные ХАГ/КМ, дисплазия, отягощенный семейный анамнез или аутоиммунный гастрит) требуют интенсивного лечения, включая обязательную эрадикацию H. pylori, средства защиты слизистой оболочки, микронутриенты и интегративную терапию (например, ТКМ), при этом применение МСК/биоматериалов ограничено клиническими исследованиями. Для этих пациентов рекомендуется тщательная эндоскопия с улучшенным изображением ± с помощью ИИ, с ЭРСО/ЭДПС или локальной РЧА/АПК для отдельных поражений и индивидуальным мониторингом каждые 1–3 года. Общая цель заключается в достижении регрессии или стабилизации атрофии слизистой оболочки желудка, прерывании каскада Correa и в конечном итоге уменьшении долгосрочного бремени рака желудка.

7.2. Ограничения исследований и будущие направления

Текущие исследования по регрессии ХАГ и методам терапии сталкиваются с несколькими общими проблемами. Во-первых, отсутствуют унифицированные системы оценки; гистологические методы оценки, эндоскопическая классификация (включая модели ИИ), серологические показатели и продолжительность последующего наблюдения широко варьируются в разных исследованиях, что делает определение регрессии непоследовательным и затрудняет метаанализ. Во-вторых, периоды последующего наблюдения часто недостаточны, при этом многие исследования длятся всего 1–3 года, что недостаточно для оценки долгосрочного воздействия на заболеваемость и смертность от рака желудка. В-третьих, имеется слабая доказательная база для комбинированной терапии, поскольку в большинстве исследований оцениваются отдельные вмешательства (такие как эрадикация H. pylori отдельно или одно средство защиты слизистой оболочки), а не систематические мультимодальные схемы. Кроме того, доказательства по применению ТКМ и стволовых клеток остаются ограниченными; хотя существует несколько РКИ и метаанализов, размеры выборки, как правило, невелики, качество исследований варьируется, а применение стволовых клеток в значительной степени ограничено доклиническими моделями. Наконец, несмотря на рост количества исследований, посвященных изменениям микробиома и мультиомики при ХАГ, трансляция этих результатов в клинически применимые биомаркеры и вмешательства остается на стадии изучения.

Будущие направления исследований должны быть сосредоточены на нескольких ключевых областях для совершения клинических подходов к пациентам с ХАГ. Прежде всего, важно установить единые объективные критерии оценки регрессии ХАГ путем интеграции гистологии, эндоскопии (включая ИИ), серологии и ключевых молекулярных биомаркеров. Одновременно следует разработать долгосрочные проспективные РКИ с большой выборкой для оценки влияния комплексных стратегий, в частности, эрадикации H. pylori в сочетании с защитой слизистой оболочки, правильным питанием и ТКМ (с эндоскопической терапией/терапией стволовыми клетками или без нее), на конечные точки, связанные с раком желудка, особенно в популяциях с высоким риском, таких как пациенты со стадией III–IV OLGA/OLGIM и отягощенным семейным анамнезом рака желудка. Кроме того, целесообразно активно исследовать интегрированные терапевтические модели, которые сочетают локальную эндоскопическую абляцию с регенеративными средствами и системной модуляцией микроокружения. Также следует использовать системную биологию и сетевую фармакологию для анализа ключевых активных компонентов и мишеней различных средств и мономеров ТКМ, тем самым направляя разработку новых лекарственных препаратов и оптимизацию растительных комбинаций. Наконец, крайне важно внедрить модели эндоскопии с помощью ИИ и прогнозирования рисков в реальные клинические рабочие процессы; применение этих инструментов со стратегиями мониторинга и вмешательств облегчит построение комплексной системы оценки риска на основе визуализации и многомерных клинических характеристик.

8. Заключение

ХАГ является критическим промежуточным этапом в развитии рака желудка и важным окном для профилактического вмешательства. Ниже приведены показания согласно имеющимся в настоящее время данным.

Ранний ХАГ легкой и средней степени и часть случаев КМ имеют определенную степень обратимости при проведении комплексных вмешательств, включая эрадикацию HP, защиту слизистой оболочки, диетотерапию, ТКМ и регенеративные средства. Эрадикация HP является фундаментальной мерой, направленной на достижение регрессии ранних поражений и снижение риска рака желудка, и ее следует осуществлять как можно раньше на стадии ХАГ/КМ. Средства защиты слизистой оболочки, низкомолекулярные лекарственные средства и микронутриенты могут в некоторой степени способствовать положительной динамики со стороны атрофии и КМ путем уменьшения воспаления и оптимизации микроокружения. Терапия стволовыми клетками и экзосомами демонстрирует явный регенеративный потенциал на животных моделях и в комбинации с локальными эндоскопическими вмешательствами может стать важной стратегией для достижения регрессии рефрактерной атрофии в будущем, хотя необходимы дополнительные клинические данные. ТКМ с ее многоцелевыми и разнонаправленными регуляторными эффектами продемонстрировала уникальные преимущества в облегчении симптомов, контроле воспаления и гистологическом улучшении и является важным вариантом индивидуального долгосрочного лечения. Ожидается, что модели эндоскопии с использованием ИИ и клинического прогнозирования заметно повысят точность стратификации риска ХАГ и последующего принятия решений. На уровне руководств и консенсусных заявлений MAPS III, китайское комплексное руководство и меморандумы на основе позиций различных профессиональных сообществ из разных стран постепенно включили лечение ХАГ в общие стратегии профилактики рака. В будущем, благодаря стандартизированным системам оценки, доказательствам более высокого уровня и проверенным мультимодальным комплексным вмешательствам, ожидается, что при ХАГ будет использоваться точный подход, ориентированный на профилактику рака, который в конечном итоге приводит к регрессии атрофии, прерывая каскад и уменьшая бремя рака желудка.

Сокращения

В данной публикации используются следующие сокращения:

ХАГ хронический атрофический гастрит
HP/H. pylori Helicobacter pylori
КМ кишечная метаплазия
ДИС дисплазия
OLGA Operative Link for Gastritis Assessment (метод оценки тяжести гастрита)
OLGIM Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment (метод оценки тяжести кишечной метаплазии)
SPEM спазмолитическая полипептид-экспрессирующая метаплазия
МСК мезенхимальные стволовые клетки
ИИ искусственный интеллект
УСЭ узкоспектральная эндоскопия
PGI пепсиноген I
PGII пепсиноген II
PGR соотношение PGI/PGII
G-17 гастрин-17
VEGF фактор роста эндотелия сосудов
HIF-1α индуцируемый гипоксией фактор-1 альфа
ТКМ традиционная китайская медицина
РЧА радиочастотная абляция
АПК аргоноплазменная коагуляция
ЭРСО эндоскопическая резекция слизистой оболочки
ЭДПС эндоскопическая диссекция подслизистого слоя

Список литературы

1. Kuipers, E.J. Review Article: Exploring the Link between Helicobacter Pylori and Gastric Cancer. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13, 3–11.
2. Vannella, L.; Lahner, E.; Osborn, J.; Bordi, C.; Miglione, M.; Delle Fave, G.; Annibale, B. Risk Factors for Progression to Gastric Neoplastic Lesions in Patients with Atrophic Gastritis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 31, 1042–1050.
3. Kuang, W.; Xu, J.; Xu, F.; Huang, W.; Majid, M.; Shi, H.; Yuan, X.; Ruan, Y.; Hu, X. Current Study of Pathogenetic Mechanisms and Therapeutics of Chronic Atrophic Gastritis: A Comprehensive Review. Front. Cell Dev. Biol.2024, 12, 1513426.
4. Ma, X.-Z.; Zhou, N.; Luo, X.; Guo, S.-Q.; Mai, P. Update Understanding on Diagnosis and Histopathological Examination of Atrophic Gastritis: A Review. World J. Gastrointest. Oncol. 2024, 16, 4080–4091.
5. Yin, Y.; Liang, H.; Wei, N.; Zheng, Z. Prevalence of Chronic Atrophic Gastritis Worldwide from 2010 to 2020: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Ann. Palliat. Med. 2022, 11, 3697–3703.
6. Weck, M.N.; Brenner, H. Prevalence of Chronic Atrophic Gastritis in Different Parts of the World. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2006, 15, 1083–1094.
7. Zhang, Z.; Zhang, X. Chronic Atrophic Gastritis in Different Ages in South China: A 10-Year Retrospective Analysis. BMC Gastroenterol. 2023, 23, 37.
8. Sun, L.; Jin, X.; Huang, L.; Zhao, J.; Jin, H.; Chen, M.; Zhang, C.; Lu, B. Risk of Progression in Patients with Chronic Atrophic Gastritis: A Retrospective Study. Front. Oncol. 2022, 12, 942091.
9. Reddy, K.M.; Chang, J.I.; Shi, J.M.; Wu, B.U. Risk of Gastric Cancer Among Patients With Intestinal Metaplasia of the Stomach in a US Integrated Health Care System. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 1420–1425.
10. Li, J.; Pan, J.; Xiao, D.; Shen, N.; Wang, R.; Miao, H.; Pu, P.; Zhang, H.; Yv, X.; Xing, L. Chronic Atrophic Gastritis and Risk of Incident Upper Gastrointestinal Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Transl. Med. 2024, 22, 429.
11. Lee, J.W.J.; Zhu, F.; Srivastava, S.; Tsao, S.K.; Khor, C.; Ho, K.Y.; Fock, K.M.; Lim, W.C.; Ang, T.L.; Chow, W.C.; et al. Severity of Gastric Intestinal Metaplasia Predicts the Risk of Gastric Cancer: A Prospective Multicentre Cohort Study (GCEP). Gut 2022, 71, 854–863.
12. Chiang, T.-H.; Chang, W.-J.; Chen, S.L.-S.; Yen, A.M.-F.; Fann, J.C.-Y.; Chiu, S.Y.-H.; Chen, Y.-R.; Chuang, S.-L.; Shieh, C.-F.; Liu, C.-Y.; et al. Mass Eradication of Helicobacter Pylori to Reduce Gastric Cancer Incidence and Mortality: A Long-Term Cohort Study on Matsu Islands. Gut 2021, 70, 243–250.
13. Wu, Z.; Tang, Y.; Tang, M.; Wu, Z.; Xu, Y. The Relationship between the Eradication of Helicobacter Pylori and the Occurrence of Stomach Cancer: An Updated Meta-Analysis and Systemic Review. BMC Gastroenterol. 2025, 25, 278.
14. Fu, Q.; Yu, H.; Liu, M.; Chen, L.; Chen, W.; Wang, Z.; Li, W. Effect of Helicobacter Pylori Eradication on Gastric Cancer Risk in Patients with Intestinal Metaplasia or Dysplasia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front. Microbiol. 2025, 16, 1530549.
15. Sugano, K.; Suzuki, C.; Ota, M.; Iwakiri, R. Gastric Cancer Risk after Helicobacter Pylori Eradication in Gastritis and Peptic Ulcer: A Retrospective Cohort Study in Japan. BMC Gastroenterol. 2025, 25, 463.
16. Liu, Z.; Xu, H.; You, W.; Pan, K.; Li, W. Helicobacter Pylori Eradication for Primary Prevention of Gastric Cancer: Progresses and Challenges. J. Natl. Cancer Cent. 2024, 4, 299–310.
17. Ford, A.C.; Yuan, Y.; Park, J.Y.; Forman, D.; Moayyedi, P. Eradication Therapy to Prevent Gastric Cancer in Helicobacterpylori-Positive Individuals: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials and Observational Studies. Gastroenterology 2025, 169, 261–276.
18. Dinis-Ribeiro, M.; Libânio, D.; Uchima, H.; Spaander, M.C.W.; Bornschein, J.; Matysiak-Budnik, T.; Tziatzios, G.; Santos-Antunes, J.; Areia, M.; Chapelle, N.; et al. Management of Epithelial Precancerous Conditions and Early Neoplasia of the Stomach (MAPS III): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) and European Society of Pathology (ESP) Guideline Update 2025. Endoscopy 2025, 57, 504–554.
19. Wang, P.; Li, P.; Chen, Y.; Li, L.; Lu, Y.; Zhou, W.; Bian, L.; Zhang, B.; Yin, X.; Li, J.; et al. Chinese Integrated Guideline on the Management of Gastric Precancerous Conditions and Lesions. Chin. Med. 2022, 17, 138.
20. Delgado-Guillena, P.; Velamazan-Sandalinas, R.; Jiménez Sánchez, J.; Fuentes-Valenzuela, E.; García-Morales, N.; Cuatrecasas, M.; Jimeno, M.; Moreira, L.; Albéniz, E. History and Clinical Guidelines for Chronic Atrophic Gastritis and the Assessment of Gastric Cancer Risk. Gastroenterol. Hepatol. 2023, 46, 727–731.
21. Shah, S.C.; Piazuelo, M.B.; Kuipers, E.J.; Li, D. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021, 161, 1325–1332.e7.
22. Lahner, E.; Zagari, R.M.; Zullo, A.; Di Sabatino, A.; Meggio, A.; Cesaro, P.; Lenti, M.V.; Annibale, B.; Corazza, G.R. Chronic Atrophic Gastritis: Natural History, Diagnosis and Therapeutic Management. A Position Paper by the Italian Society of Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists [AIGO], the Italian Society of Digestive Endoscopy [SIED], the Italian Society of Gastroenterology [SIGE], and the Italian Society of Internal Medicine [SIMI]. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 1621–1632.
23. Laine, L.; Takeuchi, K.; Tarnawski, A. Gastric Mucosal Defense and Cytoprotection: Bench to Bedside. Gastroenterology 2008, 135, 41–60.
24. Lee, J.S.; Jeon, S.W.; Lee, H.S.; Kwon, Y.H.; Nam, S.Y.; Bae, H.I.; Seo, A.N. Rebamipide for the Improvement of Gastric Atrophy and Intestinal Metaplasia: A Prospective, Randomized, Pilot Study. Dig. Dis. Sci. 2022, 67, 2395–2402.
25. Shen, S.; Fei, J. Mosapride Combined with Rebamipide Demonstrates Superior Efficacy for Treatment of Chronic Atrophic Gastritis. Am. J. Transl. Res. 2025, 17, 5502–5510.
26. Ren, J.; Jiang, Q.; Wu, K. A Novel Cycloastragenol-Encapsulated Carboxymethyl Chitosan-Silk Fibroin Hydrogel Combined with Sucralfate Alleviates MNNG-Induced Chronic Atrophic Gastritis by Targeting HIF-1α and VEGF Signaling Pathways. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2025, 398, 17303–17323.
27. Lei, J.; Ren, F.; Li, W.; Guo, X.; Liu, Q.; Gao, H.; Pang, Y.; He, Y.; Guo, J.; Zeng, J. Use of Folic Acid Supplementation to Halt and Even Reverse the Progression of Gastric Precancerous Conditions: A Meta-Analysis. BMC Gastroenterol. 2022, 22, 370.
28. Wu, S.-R.; Liu, J.; Zhang, L.-F.; Wang, N.; Zhang, L.-Y.; Wu, Q.; Liu, J.-Y.; Shi, Y.-Q. Lamb’s Tripe Extract and Vitamin B12 Capsule plus Celecoxib Reverses Intestinal Metaplasia and Atrophy: A Retrospective Cohort Study. World J. Clin. Cases 2021, 9, 10472–10483.
29. Cheng, X.; Gu, H.; Chong, Y.; Li, F.; Bei, S.; Li, H.; Jiang, J.; Pan, M.; Feng, L.; Zhang, X. Vitamin C Mediates IGFBP7 to Alleviate Chronic Atrophic Gastritis via the HIF-1α/VEGF Pathway. J. Cell. Mol. Med. 2025, 29, e70392.
30. Baryshnikova, N.V.; Uspensky, Y.P.; Fominykh, Y.A.; Kalinina, E.Y.; Krylova, Y.S.; Krasnov, A.A.; Petlenko, S.V.; Apryatina, V.A. Repair stimulator alpha-glutamyl-tryptophan in the complex therapy of chronic atrophic gastritis: Results of histological examination. Arkh. Patol. 2023, 85, 54–63.
31. Busada, J.T.; Peterson, K.N.; Khadka, S.; Xu, X.; Oakley, R.H.; Cook, D.N.; Cidlowski, J.A. Glucocorticoids and Androgens Protect From Gastric Metaplasia by Suppressing Group 2 Innate Lymphoid Cell Activation. Gastroenterology 2021, 161, 637–652.e4.
32. Rui, Q.; Li, C.; Rui, Y.; Zhang, C.; Xia, C.; Wang, Q.; Liu, Y.; Wang, P. Human Umbilical Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Atrophic Gastritis in Aging Mice by Participating in Mitochondrial Autophagy through Ndufs8 Signaling. Stem. Cell Res. Ther. 2024, 15, 491.
33. Chen, Q.-Q.; Wang, C.; Wang, W.-H.; Gong, Y.; Chen, H.-X. Histopathological and Immunohistochemical Mechanisms of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Reversion of Gastric Precancerous Lesions. Front. Biosci. (Landmark Ed.) 2024, 29, 127.
34. Spees, J.L.; Lee, R.H.; Gregory, C.A. Mechanisms of Mesenchymal Stem/Stromal Cell Function. Stem. Cell Res. Ther. 2016, 7, 125.
35. Bydon, M.; Qu, W.; Moinuddin, F.M.; Hunt, C.L.; Garlanger, K.L.; Reeves, R.K.; Windebank, A.J.; Zhao, K.D.; Jarrah, R.; Trammell, B.C.; et al. Intrathecal Delivery of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells in Traumatic Spinal Cord Injury: Phase I Trial. Nat. Commun. 2024, 15, 2201, Correction in Nat. Commun. 2024, 15, 4799.
36. Xu, Q.; Liu, M.; Meng, R.; Zhao, Q.; Men, X.; Lan, Y.; Xu, H. Therapeutic Effects and Potential Mechanisms of Endoscopic Submucosal Injection of Mesenchymal Stem Cells on Chronic Atrophic Gastritis. Sci. Rep. 2023, 13, 20745.
37. Gomes, I.L.C.; de Moura, D.T.H.; Ribeiro, I.B.; Marques, S.B.; de Sousa Carlos, A.; Nunes, B.C.M.; Hirsch, B.S.; de Oliveira, G.H.P.; Trasolini, R.P.; Bernardo, W.M.; et al. Cryotherapy versus Radiofrequency Ablation in the Treatment of Dysplastic Barrett’s Esophagus with or without Early Esophageal Neoplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Endosc. 2024, 57, 181–190.
38. Pittayanon, R.; Tiankanon, K.; Faknak, N.; Lerttanatum, N.; Sanpavat, A.; Klaikaew, N.; Rerknimitr, R. Efficacy of Radiofrequency Ablation as a Treatment for High-Risk Gastric Intestinal Metaplasia: A Randomized, Self-Control Study. J. Gastroenterol. Hepatol. 2025, 40, 891–899.
39. Yeo, M.K.; Kang, S.H.; Lee, H.S.; Eun, H.S.; Moon, H.S.; Lee, E.S.; Kim, S.H.; Sung, J.K.; Lee, B.S. Pathological Evaluation of the Therapeutic Effects of Argon Plasma Coagulation in Gastric Low-Grade Dysplasia. Korean J. Helicobacter Up. Gastrointest. Res. 2024, 24, 353–359.
40. Yang, L.; Liu, X.; Zhu, J.; Zhang, X.; Li, Y.; Chen, J.; Liu, H. Progress in Traditional Chinese Medicine against Chronic Gastritis: From Chronic Non-Atrophic Gastritis to Gastric Precancerous Lesions. Heliyon 2023, 9, e16764.
41. Chen, L.; Wei, S.; He, Y.; Wang, X.; He, T.; Zhang, A.; Jing, M.; Li, H.; Wang, R.; Zhao, Y. Treatment of Chronic Gastritis with Traditional Chinese Medicine: Pharmacological Activities and Mechanisms. Pharmaceuticals 2023, 16, 1308.
42. Li, J.; Chen, X.; Mao, C.; Xiong, M.; Ma, Z.; Zhu, J.; Li, X.; Chen, W.; Ma, H.; Ye, X. Epiberberine Ameliorates MNNG-Induced Chronic Atrophic Gastritis by Acting on the EGFR-IL33 Axis. Int. Immunopharmacol. 2025, 145, 113718.
43. Chen, W.-Q.; Tian, F.-L.; Zhang, J.-W.; Yang, X.-J.; Li, Y.-P. Preventive and Inhibitive Effects of Yiwei Xiaoyu Granules on the Development and Progression of Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia Lesions. World J. Gastrointest. Oncol. 2021, 13, 1741–1754.
44. Liu, Q.; Tang, J.; Chen, S.; Hu, S.; Shen, C.; Xiang, J.; Chen, N.; Wang, J.; Ma, X.; Zhang, Y.; et al. Berberine for Gastric Cancer Prevention and Treatment: Multi-Step Actions on the Correa’s Cascade Underlie Its Therapeutic Effects. Pharmacol. Res. 2022, 184, 106440.
45. Zou, T.H.; Gao, Q.Y.; Liu, S.D.; Li, Y.Q.; Meng, X.J.; Zhang, G.X.; Tian, Z.B.; Zou, X.P.; He, S.; Hou, X.H.; et al. Effectiveness and Safety of Moluodan in the Treatment of Precancerous Lesions of Gastric Cancer: A Randomized Clinical Trial. J. Dig. Dis. 2024, 25, 27–35.
46. Zhou, W.; Zhang, H.; Wang, X.; Kang, J.; Guo, W.; Zhou, L.; Liu, H.; Wang, M.; Jia, R.; Du, X.; et al. Network Pharmacology to Unveil the Mechanism of Moluodan in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis. Phytomedicine 2022, 95, 153837.
47. Li, K.; Ma, X.; Li, Z.; Liu, Y.; Shen, G.; Luo, Z.; Wang, D.; Xia, L.; Wang, Z.; Tian, M.; et al. A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells. Adv. Sci. 2024, 11, e2304326.
48. Xie, F.; Yao, S. Jatrorrhizine Attenuates Inflammatory Response in Helicobacter Pylori-Induced Gastritis by Suppressing NLRP3 Inflammasomes and NF-κB Signaling Pathway. Arch. Microbiol. 2025, 207, 177.
49. Zhang, T.; Zhang, B.; Xu, J.; Ren, S.; Huang, S.; Shi, Z.; Guo, S.; Bian, L.; Wang, P.; Wang, F.; et al. Chinese Herbal Compound Prescriptions Combined with Chinese Medicine Powder Based on Traditional Chinese Medicine Syndrome Differentiation for Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Erosion: A Multi-Center, Randomized, Positive-Controlled Clinical Trial. Chin. Med. 2022, 17, 142.
50. Wang, L.; Ding, X.; Li, P.; Zhang, F.; Ru, S.; Wang, F.; Li, L. Efficacy and Safety of Weifuchun Tablet for Chronic Atrophic Gastritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2023, 18, e0284411.
51. Xie, D.; Wu, C.; Wang, D.; Nisma Lena, B.A.; Liu, N.; Ye, G.; Sun, M. Wei-Fu-Chun Tablet Halted Gastric Intestinal Metaplasia and Dysplasia Associated with Inflammation by Regulating the NF-κB Pathway. J. Ethnopharmacol.2024, 318, 117020.
52. Xie, W.; Wang, N.; Wang, M.; Zhang, Q.; Li, W.; Zhang, H.; Jin, Y.; Du, Y. Gut Microbiome Modulation by Weifuchun Capsules Alleviates Chronic Atrophic Gastritis: A Combined Microbiota and Metabolomics Approach. Front. Microbiol. 2025, 16, 1634410.
53. Wang, L.; Lian, Y.-J.; Dong, J.-S.; Liu, M.-K.; Liu, H.-L.; Cao, Z.-M.; Wang, Q.-N.; Lyu, W.-L.; Bai, Y.-N. Traditional Chinese Medicine for Chronic Atrophic Gastritis: Efficacy, Mechanisms and Targets. World J. Gastroenterol.2025, 31, 102053.
54. Jia, J.; Zhao, H.; Li, F.; Zheng, Q.; Wang, G.; Li, D.; Liu, Y. Research on Drug Treatment and the Novel Signaling Pathway of Chronic Atrophic Gastritis. Biomed. Pharmacother. 2024, 176, 116912.
55. Liu, X.-L.; Li, L.-L.; Wan, J.-L.; Chen, L.-Q.; Yang, M.-Q. Bibliometric Analysis: A Study of the Chronic Atrophic Gastritis in Gastric Cancer (2015–2024). Front. Oncol. 2025, 15, 1576823.
56. Weng, J.; Wu, X.-F.; Shao, P.; Liu, X.-P.; Wang, C.-X. Medicine for Chronic Atrophic Gastritis: A Systematic Review, Meta- and Network Pharmacology Analysis. Ann. Med. 2023, 55, 2299352.
57. Cardiga, C.; Constantino, A.; Fonseca, C.; Silva, D.; Teixeira, I.; Rodrigues, J.M. Chinese Phytopharmacology for Gastritis—A Systematic Review of High-Quality Randomized Controlled Trials. Pharmacol. Res. Mod. Chin. Med.2025, 15, 100631.
58. Liu, Y.; Huang, T.; Wang, L.; Wang, Y.; Liu, Y.; Bai, J.; Wen, X.; Li, Y.; Long, K.; Zhang, H. Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis, Precancerous Lesions and Gastric Cancer. J. Ethnopharmacol.2025, 337, 118812.
59. Shi, Y.; Wei, N.; Wang, K.; Tao, T.; Yu, F.; Lv, B. Diagnostic Value of Artificial Intelligence-Assisted Endoscopy for Chronic Atrophic Gastritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Med. 2023, 10, 1134980.
60. Benites-Goñi, H.; Cabrera-Hinojosa, D.; Latorre, G.; Hernandez, A.V.; Uchima, H.; Riquelme, A. OLGA and OLGIM Staging Systems on the Risk Assessment of Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Cohorts. Therap. Adv. Gastroenterol. 2025, 18, 17562848251325461.
61. Li, N.; Yang, J.; Li, X.; Shi, Y.; Wang, K. Accuracy of Artificial Intelligence-Assisted Endoscopy in the Diagnosis of Gastric Intestinal Metaplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2024, 19, e0303421.
62. Almeida, E.; Martins, M.L.; Marques, D.; Delas, R.; Almeida, T.; Chaves, J.; Libânio, D.; Renna, F.; Coimbra, M.T.; Dinis-Ribeiro, M. Artificial Intelligence for Endoscopic Grading of Gastric Intestinal Metaplasia: Advancing Risk Stratification for Gastric Cancer. Endoscopy 2025, 57, 1254–1260.
63. Fang, X.; Ding, W.; Xu, X.; Chen, H.; Pei, B.; Zhang, Y.; Song, B.; Li, X.; Yao, L. Efficacy and Validation of a Clinical Predictive Model for Chronic Atrophic Gastritis in Patients: A Multi-Center Retrospective Analysis. Front. Med.2025, 12, 1570893.
64. Zhao, Q.; Jia, Q.; Chi, T. Deep Learning as a Novel Method for Endoscopic Diagnosis of Chronic Atrophic Gastritis: A Prospective Nested Case-Control Study. BMC Gastroenterol. 2022, 22, 352.
65. Shi, Y.; Wei, N.; Wang, K.; Wu, J.; Tao, T.; Li, N.; Lv, B. Deep Learning-Assisted Diagnosis of Chronic Atrophic Gastritis in Endoscopy. Front. Oncol. 2023, 13, 1122247.
66. Niu, W.; Liu, L.; Dong, Z.; Bu, X.; Yao, F.; Wang, J.; Wu, X.; Chen, C.; Mao, T.; Wu, Y.; et al. A Deep Learning Model Based on Magnifying Endoscopy with Narrow-Band Imaging to Evaluate Intestinal Metaplasia Grading and OLGIM Staging: A Multicenter Study. Dig. Liver Dis. 2024, 56, 1565–1571.
67. Xu, M.; Zhou, W.; Wu, L.; Zhang, J.; Wang, J.; Mu, G.; Huang, X.; Li, Y.; Yuan, J.; Zeng, Z.; et al. Artificial Intelligence in the Diagnosis of Gastric Precancerous Conditions by Image-Enhanced Endoscopy: A Multicenter, Diagnostic Study (with Video). Gastrointest. Endosc. 2021, 94, 540–548.e4.
68. Lei, C.; Sun, W.; Wang, K.; Weng, R.; Kan, X.; Li, R. Artificial Intelligence-Assisted Diagnosis of Early Gastric Cancer: Present Practice and Future Prospects. Ann. Med. 2025, 57, 2461679.
69. Wang, S.; Qian, M.; Wu, M.; Feng, S.; Zhang, K. The Prediction Model of Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Stage III-IV: A Multicenter Study. Heliyon 2023, 9, e21905.
70. Tao, X.; Zhu, Y.; Dong, Z.; Huang, L.; Shang, R.; Du, H.; Wang, J.; Zeng, X.; Wang, W.; Wang, J.; et al. An Artificial Intelligence System for Chronic Atrophic Gastritis Diagnosis and Risk Stratification under White Light Endoscopy. Dig. Liver Dis. 2024, 56, 1319–1326.
71. Turtoi, D.C.; Brata, V.D.; Incze, V.; Ismaiel, A.; Dumitrascu, D.I.; Militaru, V.; Munteanu, M.A.; Botan, A.; Toc, D.A.; Duse, T.A.; et al. Artificial Intelligence for the Automatic Diagnosis of Gastritis: A Systematic Review. J. Clin. Med. 2024, 13, 4818.
72. Botezatu, A.; Farcas, R.-A.; Grad, S.; Dumitrașcu, D.-L.; Bodrug, N.; Rugge, M. Assessing Gastric Cancer Risk Using the OLGA and OLGIM Systems in Republic of Moldova. Front. Med. 2025, 12, 1563889.
73. de Vries, A.C.; Haringsma, J.; de Vries, R.A.; Ter Borg, F.; van Grieken, N.C.T.; Meijer, G.A.; van Dekken, H.; Kuipers, E.J. Biopsy Strategies for Endoscopic Surveillance of Pre-Malignant Gastric Lesions. Helicobacter 2010, 15, 259–264.
74. Zhang, M.; Liu, S.; Hu, Y.; Bao, H.-B.; Meng, L.-N.; Wang, X.-T.; Xu, Y.; Zhao, J.; Lu, B. Biopsy Strategies for Endoscopic Screening of Pre-Malignant Gastric Lesions. Sci. Rep. 2019, 9, 14909.
75. Hwang, Y.J.; Choi, Y.; Kim, N.; Lee, H.S.; Yoon, H.; Shin, C.M.; Park, Y.S.; Lee, D.H. The Difference of Endoscopic and Histologic Improvements of Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia After Helicobacter Pylori Eradication. Dig. Dis. Sci. 2022, 67, 3055–3066.
76. Kurtcehajic, A.; Zerem, E.; Bokun, T.; Alibegovic, E.; Kunosic, S.; Hujdurovic, A.; Tursunovic, A.; Ljuca, K. Could near Focus Endoscopy, Narrow-Band Imaging, and Acetic Acid Improve the Visualization of Microscopic Features of Stomach Mucosa? World J. Gastrointest. Endosc. 2024, 16, 157–167.
77. Yu, H.; Wang, H.; Pang, H.; Sun, Q.; Lu, Y.; Wang, Q.; Dong, W. Correlation of Chronic Atrophic Gastritis with Gastric-Specific Circulating Biomarkers. Arab J. Gastroenterol. 2024, 25, 37–41.
78. Panozzo, M.P.; Antico, A.; Bizzaro, N. Monitoring the Follow-up of Autoimmune Chronic Atrophic Gastritis Using Parietal Cell Antibodies and Markers of Gastric Function. J. Transl. Autoimmun. 2025, 10, 100273.
79. Ma, Y.; Jiang, J.; Yang, Z.; Li, Y.; Bai, H.; Liu, Z.; Zhang, S.; Zhi, Z.; Yang, Q. Changes of Gastric Microflora and Metabolites in Patients with Chronic Atrophic Gastritis. J. Transl. Med. 2025, 23, 537.
80. Dong, T.; Lan, X.; Fan, B.; Jia, S.; Liu, F.; Feng, Q.; Sun, Y.; Zhong, N.; Liu, S. Gastric Bacteria as Potential Biomarkers for the Diagnosis of Atrophic Gastritis. Mol. Biol. Rep. 2023, 50, 655–664.
81. Song, B.; Cao, Q.; Li, T.; Liu, Y.; Sun, Q.; Fan, S.; Li, X. Biomarker Identification of Chronic Atrophic Gastritis and Its Potential Drug Analysis. Front. Gastroenterol. 2022, 1, 948323.
82. Zhu, F.; Zhang, X.; Li, P.; Zhu, Y. Effect of Helicobacter Pylori Eradication on Gastric Precancerous Lesions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Helicobacter 2023, 28, e13013.
83. Forbes, G. Helicobacter Pylori Eradication: Who, Why and How in 1994? Med. J. Aust. 1994, 161, 291–292.
84. Choi, J.M.; Kim, S.G.; Choi, J.; Park, J.Y.; Oh, S.; Yang, H.-J.; Lim, J.H.; Im, J.P.; Kim, J.S.; Jung, H.C. Effects of Helicobacter Pylori Eradication for Metachronous Gastric Cancer Prevention: A Randomized Controlled Trial. Gastrointest. Endosc. 2018, 88, 475–485.e2.
85. Liang, Y.; Yang, Y.; Nong, R.; Huang, H.; Chen, X.; Deng, Y.; Huang, Z.; Huang, J.; Cheng, C.; Ji, M.; et al. Do Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia Reverse after Helicobacter Pylori Eradication? Helicobacter 2024, 29, e13042.
86. Yang, H.; Zhou, X.; Hu, B. The “reversibility” of Chronic Atrophic Gastritis after the Eradication of Helicobacter Pylori. Postgrad. Med. 2022, 134, 474–479.
87. Li, H.; Li, J.; Lai, M. Efficacy Analysis of Folic Acid in Chronic Atrophic Gastritis with Helicobacter Pylori Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Gastroenterol. 2025, 25, 69.
88. Tong, Y.; Liu, L.; Wang, R.; Yang, T.; Wen, J.; Wei, S.; Jing, M.; Zou, W.; Zhao, Y. Berberine Attenuates Chronic Atrophic Gastritis Induced by MNNG and Its Potential Mechanism. Front. Pharmacol. 2021, 12, 644638.
89. Hellström, P.M.; Hendolin, P.; Kaihovaara, P.; Kronberg, L.; Meierjohann, A.; Millerhovf, A.; Paloheimo, L.; Sundelin, H.; Syrjänen, K.; Webb, D.-L.; et al. Slow-Release L-Cysteine Capsule Prevents Gastric Mucosa Exposure to Carcinogenic Acetaldehyde: Results of a Randomised Single-Blinded, Cross-over Study of Helicobacter-Associated Atrophic Gastritis. Scand. J. Gastroenterol. 2017, 52, 230–237.
90. Crafa, P.; Di Mario, F.; Grillo, S.; Landi, S.; Franceschi, M.; Rodriguez-Castro, K.; Tursi, A.; Brandimarte, G.; Franzoni, L. Recovery of Gastric Function in Patients Affected by Chronic Atrophic Gastritis Using L-Cysteine (Acetium®): One Year Survey in Comparison with a Control Group. Acta Biomed. 2022, 93, e2022184.
91. Chen, X.; Shen, K.; Deng, Y.; Mo, J.; Ni, J.; Hendi, M.; Chen, S.; Wang, L.; Si, J. A Randomized Double-Blind Clinical Trial of Weierkang Pills for the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis. J. Clin. Gastroenterol. 2023, 57, 165–171.
92. Wu, Y.; Hu, L. Therapeutic Effect and Safety of Wei-Fu-Chun in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis: A Network Meta-Analysis. Front. Pharmacol. 2025, 16, 1693427.
93. Wang, N.; Chai, N.; Li, L.; Li, H.; Zhai, Y.; Feng, X.; Liu, S.; Zhang, W.; Linghu, E. Comparison of Endoscopic Radiofrequency Ablation and Argon Plasma Coagulation in Patients with Gastric Low-Grade Intraepithelial Neoplasia: A Large-Scale Retrospective Study. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2022, 2022, 2349940.
94. Ye, H.; Liu, J.; Xu, S. Clinical Observation of the Efficacy of Dahuang Zhechong Tablet Combined with Weifuchun Capsule in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Intestinal Metaplasia. China Mod. Dr. 2024, 62, 80–84.