Двунаправленная связь между сном и депрессией

Yasugaki S. et al. Bidirectional relationship between sleep and depression //Neuroscience Research. – 2025. DOI: 10.1016/j.neures.2023.04.006

Авторы статьи: Shinnosuke Yasugaki, Hibiki Okamura, Ami Kaneko, Yu Hayashi

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

У пациентов с депрессией почти неизбежно наблюдаются нарушения сна, такие как укороченная латентность входа в быстрый сон (rapid eye movement — REM) и снижение амплитуды дельта-волн на электроэнцефалограмме в фазе глубокого сна. Недостаточный сон может быть провоцировать стресс, а накопление стресса приводит к ухудшению психического здоровья и способствует развитию психических расстройств. Таким образом, вполне вероятно, что депрессия и сон связаны двунаправленно, т. е. развитие депрессии способствует развитию нарушений сна и наоборот. Однако связь между депрессией и сном, по-видимому, является сложной. Например, острое лишение сна может парадоксальным образом уменьшить выраженность симптомов депрессии. Таким образом, трудно определить, оказывает сон благоприятное или вредное воздействие на пациентов с депрессией. Знание о том, как антидепрессанты влияют на сон у пациентов с депрессией, может дать ключ к пониманию влияния сна, но необходимо соблюдать осторожность, учитывая, что антидепрессанты обладают рядом эффектов, не связанных со сном. Недавние исследования на животных подтверждают двунаправленную связь между депрессией и сном, и ожидается, что модели депрессии на животных будут полезны для идентификации нейронных цепей, которые связывают стресс, сон и депрессию. В данной статье представлен всеобъемлющий обзор современных знаний о связи между депрессией и сном.

1. Введение

Сон тесно связан с психическим здоровьем. Сон человека включает два состояния: быстрый сон (REM) и глубокий сон (NREM). После засыпания ночью сначала начинается NREM-сон, который затем переходит в REM-сон, и этот цикл повторяется несколько раз. Быстрый сон сопровождается яркими сновидениями и потерей мышечного тонуса. На NREM-сон прихдится 75–80 % от общей продолжительности сна. Сон играет решающую роль в секреции гормонов роста, клиренсе метаболитов из головного мозга и консолидации памяти (Takahashi и соавт., 1968, Chauvette и соавт., 2012, Xie и соавт., 2013, Tsai и соавт., 2021). Сон также может играть роль в устойчивости к стрессу. У людей острая депривация сна приводит к повышению уровня кортизола в плазме крови (Leproult и соавт., 1997). Накопление стресса приводит к ухудшению психического здоровья и способствует развитию психических расстройств и нарушений сна. Например, мыши, лишенные сна в течение 1 или 3 часов после воздействия острого стресса, проявляют повышенную тревожность по сравнению с мышами, которые могут спать без ограничений (Feng и соавт., 2020). В этом обзоре основное внимание уделяется депрессии, распространенному психическому расстройству, связанному со стрессом. Представлены данные, обобщающие тесную взаимосвязь между психическим здоровьем и сном, с особым акцентом на депрессию и расстройства сна. Далее обобщается влияние стресса на сон у животных, а также данные о нейронных цепях, которые связывают устойчивость к стрессу и сон. Наконец, обсуждается взаимосвязь между сном и депрессией, при этом особое внимание уделяется антидепрессантам и снотворным средствам.

2. Сон и депрессия тесно связаны друг с другом

2.1. Обзор нарушений сна у пациентов с депрессией

Стрессовые события могут приводить к развитию депрессии и нарушению сна. Примерно у 90 % пациентов с депрессией наблюдаются нарушения сна (Reynolds and Kupfer, 1987). Отклонения в структуре сна часто отмечаются у лиц, страдающих депрессией (обобщено на рисунке 1). У пациентов с депрессией наблюдается длительный латентный период сна и повышенное количество пробуждений во время сна (Reynolds and Kupfer, 1987). Во время NREM-сна часто наблюдается снижение медленноволновой активности (SWA), особенно в низкочастотном диапазоне (0,25–2,50 Гц) (Borbély и соавт., 1984), а снижение амплитуды дельта-волн более выражено у пациентов с рецидивом депрессии, чем у пациентов без рецидива (Buysse и соавт., 1997). Таким образом, снижение амплитуды дельта-волн является фактором риска рецидива депрессии. Пациенты с депрессией демонстрируют укороченный латентный период быстрого сна (латентный период для входа в первый эпизод быстрого сна от начала сна), повышенную плотность быстрого сна (частота движений глаз во время быстрого сна) и увеличенную среднюю продолжительность эпизодов быстрого сна (Kupfer и Foster, 1972, Pillai и соавт., 2011, Wang и соавт., 2015, Riemann и соавт., 2020). Кроме того, у пациентов с депрессией наблюдается увеличенная продолжительность быстрого сна (Reynolds и соавт., 1985). Напротив, у пациентов с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера и боле��нь Паркинсона, обычно наблюдается уменьшенная продолжительность фазы быстрого сна (Petit и соавт., 2004). Длительно существующее уменьшение продолжительности латентного периода до быстрого сна связана с более высоким риском рецидива депрессии (Giles и соавт., 1987). Таким образом, эти изменения в структуре сна признаны биомаркером депрессии (Steiger и Kimura, 2010, Wichniak и соавт., 2013).

Рис. 1. Схемы структуры сна у здоровых добровольцев и пациентов с депрессией. Нарушения сна наблюдаются у пациентов с депрессией.

2.2. Депривация сна как метод лечения депрессии

Острая депривация сна в качестве клинической терапии часто применяется у пациентов с депрессией (Pflug и Tölle, 1971, Boland и соавт., 2017). У людей самостоятельная оценка депрессии снижалась после одной ночи лишения сна по сравнению с предыдущими днями (Gerner и соавт., 1979), указывая на то, что острая депривация сна оказывает быстрый антидепрессивных эффект. Однако данный эффект не является длительным, и симптомы рецидивируют после восстановления сна (Gerner и соавт., 1979). Нейробиологическая основа этого острого эффекта лишения сна не совсем ясна. Острая депривация сна увеличивает активность нескольких областей мозга, включая миндалину и вентральная область покрышки в ответ на раздражители, вызывающие удовольствие, представленные с использованием Международной системы аффективных изображений, экспериментальной системы, в которой испытуемым показывают различные наборы фотографий и просят оценить, испытывают ли они положительные, нейтральные или отрицательные эмоции (Gujar и соавт., 2011). Люди с депривацией сна склонны оценивать эмоциональные стимулы как приятные события, что может объяснить, почему пациенты с депрессией чувствуют улучшение настроения после острой депривации сна.

Хотя амплитуда дельта-волн снижается у пациентов с депрессией, как описано выше, SWA в лобных зонах во время сна увеличивается у подростков с большим депрессивным расстройством и положительно коррелирует с «патологическими мыслями» по Шкале оценки депрессии у детей (CDRS-R) (Tesler и соавт., 2016). Вмешательство с депривацией медленных волн, при котором подается тональный сигнал всякий раз, когда на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) испытуемого определяется медленная волна, у пациентов, не получающих медикаментозное лечение, с большим депрессивным расстройством, снижало SWA на 37 % за одну ночь и депрессивные симптомы на 10 % за одну ночь (Landsness и соавт., 2011). При этом депрессия у мальчиков-подростков характеризуется более равномерным распределением SWA в ночное время по сравнению со здоровыми добровольцами и отражает выраженность симптомов депрессии (Santangeli и соавт., 2017).

Более технически требовательным методом вмешательства во сне для лечения депрессии является селективное лишение быстрого сна, при котором пациентов будят, когда они входят в быстрый сон по данным энцефалографии. Поскольку у пациентов с депрессией наблюдается увеличенная продолжительность быстрого сна, считается, что быстрый сон оказывает неблагоприятное воздействие на депрессию. Фактически, несколько недель лишения быстрого сна также приводят к снижению баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона на следующий день после окончания периода депривации быстрого сна (Vogel и соавт., 1973, Vogel, 1975). Таким образом, увеличение продолжительности быстрого сна может негативно повлиять на выздоровление от депрессии. Хотя эти предыдущие исследования повышают вероятность того, что быстрый сон оказывает негативное влияние на пациентов с депрессией, необходима осторожная интерпретация. За лишением быстрого сна обычно следует выраженный «рикошет» быстрого сна в течение ночи без перерывов; таким образом, антидепрессивный эффект может быть вызван «рикошетом», а не самим лишением быстрого сна. Кроме того, быстрый сон у пациентов с бессонницей может качественно отличаться от естественного быстрого сна с увеличением микровозбуждений и движений глаз (Riemann и соавт., 2012), и этот низкокачественный быстрый сон может оказывать негативное влияние на пациентов с депрессией, тогда как естественный быстрый сон может иметь восстановительные функции. Даже у здоровых испытуемых с низким качеством быстрого сна, то есть с быстрым сном, прерываемым короткими пробуждениями, наблюдается более медленное разрешение эмоционального дистресса, согласно данным опросника, по сравнению с испытуемыми без этих кратковременных пробуждений во время быстрого сна (Wassing и соавт., 2016). Таким образом, быстрый сон низкого качества может снизить устойчивость к стрессу, а терапевтический эффект лишения сна в фазе быстрого сна у пациентов с депрессией может быть объяснен эффектами сокращения продолжительности фазы быстрого сна низкого качества. Роль быстрого сна при депрессии является спорной, и в настоящее время нет прямых доказательств того, что быстрый сон способствует ухудшению депрессии либо выздоровлению от депрессии.

2.3. Молекулярные механизмы нарушения регуляции сна и депрессии

Предложены различные гипотезы относительно биологических механизмов, лежащих в основе развития депрессии. Одной из гипотез является холинергическая-моноаминергическая гипотеза (Mineur и Picciotto, 2010; Perez-Caballero и соавт., 2019), которая постулирует, что депрессия обусловлена несбалансированной выработкой холинергических и моноаминергических нейротрансмиттеров. У пациентов с депрессией уровень метаболитов серотонина снижается, и серотонин является основной мишенью для антидепрессантов. С другой стороны, повышение уровней ацетилхолина путем фармакологического или генетического ингибирования ацетилхолинэстеразы приводит к развитию симптомов, подобных депрессии, как у людей, так и у мышей (Risch и соавт., 1981, Mineur и соавт., 2013, Dulawa и Janowsky, 2019). Моноамины и ацетилхолин также, вероятно, участвуют в регуляции быстрого сна. Во время перехода от глубокого сна к быстрому снижается активность как норадренергических нейронов в голубом пятне у мышей (Takahashi и соавт., 2010), так и серотонинергических нейронов в дорсальном ядре шва у кошек (Sakai и Crochet, 2001), а активность холинергических нейронов в педункулопонтинной покрышке у кошек (Datta и Siwek, 1997) увеличивается (Pace-Schott и Hobson, 2002; Schwartz и Kilduff, 2015). Кроме того, инъекция агониста холинергических рецепторов карбахола в кпокрышку моста индуцирует быстрый сон у кошек (Vanni-Mercier и соавт., 1989), тогда как ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) подавляют быстрый сон (Akindele и соавт., 1970). Результаты недавних генетических исследований убедительно свидетельствуют о том, что в переключении на фазу быстрого сна участвуют глутаматергические нейроны в сублатеродорсальном ядре (Krenzer и соавт., 2011) и ГАМКергические нейроны в вентролатеральном периакведуктальном сером веществе/глубоком мезенцефальном ядре (Hayashi и соавт., 2015, Weber и соавт., 2015). Тем не менее, по-прежнему велика вероятность, что холинергические/моноаминергические системы активно участвуют в регуляции быстрого сна. Другим важным регулятором быстрого сна является орексин/гипокретин. Орексин/гипокретин является нейропептидом, имеющим решающее значение для поддержания состояния бодрствования (Sakurai и соавт., 1998; Sakurai, 2007). Орексин/гипокретин специфически продуцируется в латеральном гипоталамусе, и дефицит орексинергических нейронов вызывает нарколепсию (Chemelli и соавт., 1999, Lin и соавт., 1999; Peyron и соавт., 2000). Пациенты с нарколепсией испытывают трудности с поддержанием бодрствования и часто входят непосредственно в быстрый сон, не проходя через фазу глубокого сна. В дополнение к регулированию сна и бодрствования, орексин/гипокретин может участвовать в регуляции настроения и развитии депрессии (Shariq и соавт., 2019). У людей уровень орексина/гипокретина в миндалине увеличивается при положительных эмоциях, гневе или социальных взаимодействиях (Blouin и соавт., 2013). Кроме того, дети с нарколепсией имеют более высокий риск развития депрессии (Stores и соавт., 2006, Inocente и соавт., 2014). С другой стороны, исследования на мышах показали, что антагонист рецептора орексина снижает подобное депрессии поведение (Nollet и соавт., 2012). На основании этих исследований сделан вывод о том, орексин/гипокретин не только регулирует циклы сна и бодрствования, но также может быть решающим фактором для регуляции настроения.

2.4. Частичное совпадение генетических факторов бессонницы и депрессии

Нарушение сна является диагностическим критерием депрессии. Нарушение сна также является фактором риска развития депрессии (Buysse и соавт., 2008, Jaussent и соавт., 2011), а бессонница является фактором риска рецидива депрессии (Breslau и соавт., 1996, Chang и соавт., 1997, Perlis и соавт., 1997, Roberts и соавт., 2000, Jindal, 2004), что позволяет предположить, что лечение бессонницы имеет решающее значение для лечения депрессии (Jindal, 2004). Однако влияние сна на депрессию в настоящее время неясно. Исследование с последующим наблюдением в течение года показало, что пациенты с бессонницей подвержены высокому риску развития большого депрессивного расстройства (Weissman и соавт., 1997). Эти исследования подтверждают двунаправленную связь между бессонницей и депрессией. Факторы окружающей среды, включая стрессовые социальные события, являются факторами риска развития бессонницы и депрессии. Помимо факторов окружающей среды, генетические факторы также способствуют развитию как депрессии, так и бессонницы. Например, пациенты с бессонницей часто имеют отягощенный семейный анамнез по нарушениям сна (Bastien and Morin, 2000), а депрессия у матери или отца связана с повышенным риском депрессии у детей (Klein и соавт., 2005). Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) бессонницы выявил 202 локуса геномного риска (Jansen и соавт., 2019), а GWAS депрессии выявил 102 генетических варианта (Howard и соавт., 2019). В дополнение к наследуемости рисков бессонницы и депрессии, исследования GWAS и подходы с условной ложной частотой обнаружения выявили совпадение генетических вариантов высокого риска у пациентов с депрессией и бессонницей (Stein и соавт., 2018, Jansen и соавт., 2019, O’Connell и соавт., 2021). Эти исследования подтверждают тесную взаимосвязь депрессии и бессонницы на генетическом уровне.

3. Нарушения сна на животных моделях стрессовых расстройств

Разработано несколько моделей на животных, которые демонстрируют фенотипы, связанные с депрессией, такие как модель приобретенной беспомощности (Bali и Jaggi, 2015), модель медикаментозной абстиненции (Harrison, Liem и Markou, 2001), генетические модели (Clapcote и соавт., 2007), модель сверхэкспрессии кортикотропин-рилизинг гормона (CRH), или модель интрацеребровентрикулярной инъекции CRH (Stenzel-Poore и соавт., 1994, Holsboer, 2001), а также модели стрессового воздействия. Стресс является важным фактором, который может приводить к формированию депрессивных фенотипов и нарушений сна. Хотя данные наблюдения требуют осторожной интерпретации, воздействие хронического стресса на грызунов приводит к появлению различных фенотипов, которые, по-видимому, имеют общие характеристики с симптомами депрессии, такими как поведение, похожее на отчаяние и ангедонию (Czéh и соавт., 2016, Slattery и Cryan, 2017, Wang и соавт., 2017, Yasugaki и соавт., 2019, Okamura и соавт., 2022). Введение антидепрессантов, эффективных у людей, приводит к снижению выраженности этих фенотипов (Willner, 2005, Mahar и соавт., 2014, Hare и соавт., 2017, Ramaker и Dulawa, 2017). Таким образом, использование моделей на грызунах дает ключ к механизмам, лежащим в основе изменений в архитектуре сна, вызванных стрессом, которые могут играть роль в развитии психических расстройств.

3.1. Фенотипы сна в моделях стрессовых расстройств у грызунов

В различных исследованиях на грызунах изучалось влияние стресса на сон (обобщено на рисунке 2). Например, воздействие острого иммобилизационного стресса в течение 0,5–2 ч увеличивает продолжительность быстрого сна у крыс (Rampin и соавт., 1991, Gonzalez и соавт., 1995, Bonnet и соавт., 1997, Marinesco и соавт., 1999, Koehl и соавт., 2002, Dewasmes и соавт., 2004) и мышей (Meerlo и соавт., 2001, Rachalski и соавт., 2009). Контакт мышей с агрессивными и доминирующими самцами мышей является хорошо зарекомендовавшей себя моделью социального стресса, которая оказывает влияние на сон, сходное с таковым острого иммобилизационного стресса (Meerlo и Turek, 2001, Henderson и соавт., 2017, Feng и соавт., 2020). Воздействие стресса во время светлой или темной фазы приводит к увеличению продолжительности быстрого сна в темной фазе, когда у мышей или крыс, которые являются ночными животными, наблюдается небольшая продолжительность быстрого сна (Koehl и соавт., 2002). В то время как продолжительность стрессововго воздействия составляет обычно не более 10 дней в большинстве исследований с применением иммобилизационного стресса или стресса социального поражения (SDS), Yasugaki и соавт. (2019) изучали воздействие ежедневного стресса в течение 3 недель. В этом исследовании у мышей, подвергшихся сочетанию погружения в воду и иммобилизационного стресса, наблюдалось увеличение продолжительности быстрого сна, сходное с отмеченным у мышей, испытывающих иммобилизационный стресс или SDS. Этот эффект был максимальным в течение первой недели в ранней фазе стрессового воздействия и ослаблялся на третьей неделе в более поздней фазе стрессового воздействия (Yasugaki и соавт., 2019). Снижение массы тела — еще один индуцированный стрессом фенотип — сохранялось в течение 3 недель, указывая на низкую вероятность того, что мыши адаптировались к повторяющемуся стрессовому воздействию. Таким образом, длительное воздействие стрессовой среды может уменьшить изменения сна, происходящие в ответ на это стрессовое воздействие. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, способствует ли уменьшение выраженности изменений сна возникновению депрессивного поведения в последующем.

Рис. 2. Стресс-индуцированные изменения фенотипов сна грызунов

Непосредственно после стрессового воздействия быстрый сон сначало в значительной степени подавляется (Meerlo и Turek, 2001, Henderson и соавт., 2017, Yasugaki и соавт., 2019). Воздействие стресса вызывает высвобождение CRH из паравентрикулярного ядра гипоталамуса, которое оказывает свое действие как за счет увеличения циркулирующих уровней кортикостероидов, таких как кортизол, высвобождаемый из надпочечников, так и за счет прямого воздействия на различные области мозга. Первоначальное подавление быстрого сна может быть обусловлено повышением уровня кортикостерона, поскольку предполагается, что системное повышение уровня кортизола приводит к подавлению быстрого сна (Born и соавт., 1991). Последующее значительное увеличение продолжительности быстрого сна может быть, отчасти, гомеостатическим ответом на предшествующее снижение продолжительности быстрого сна, хотя могут быть задействованы и другие способствующие этому механизмы, учитывая, что увеличение продолжительности быстрого сна превышало непосредственное его снижение (Yasugaki и соавт., 2019). Повышенная продолжительность быстрого сна может быть обусовлена влиянием CRH на передний мозг, способствующим быстрому сну (Kimura с соавт., 2010). Животные с хроническим стрессом также демонстрируют измененную осцилляторную активность головного мозга, проявляющуюся в спектральной мощности ЭЭГ. Во время глубокого сна амплитуда дельта-волн снижается как после острого SDS (Feng и соавт., 2020; но также см. Henderson и соавт., 2017; Fujii и соавт., 2019, в которых описано увеличении амплитуды дельта-волн), так и после хронического погружения в воду и иммобилизационного стресса (Yasugaki и соавт., 2019), что согласуется с уменьшением продолжительности медленного сна (SWS) у пациентов с депрессией (Hubain и соавт., 2006, Armitage, 2007, Lopes и соавт., 2007, Nutt и соавт., 2008, Steiger и Kimura, 2010, Palagini и соавт., 2013, Medina и соавт., 2014). SWS сопровождается снижением уровня кортизола в плазме крови (Gronfier и соавт., 1997), а сама SWA может способствовать снижению уровня кортизола (Besedovsky и соавт., 2017), указывая на то, что снижение амплитуды дельта-волн способствует повышению уровня кортизола и появлению подобных депрессии фенотипов. Примечательно, что у мышей, которые подвергались воздействию хронического непредсказуемого стресса, не было обнаружено влияния на амплитуду дельта-волн (Nollet и соавт., 2019), свидетельствуя о том, что влияние на амплитуду дельта-волн на ЭЭГ различается в зависимости от типа стресса. У пациентов с хронической бессонницей наблюдается повышенная высокочастотная активность на ЭЭГ во время сна (Freedman, 1986, Merica и соавт., 1998, Perlis и соавт., 2001, Riedner и соавт., 2016). У здоровых людей высокочастотная осцилляторная активность увеличивается во время бодрствования и быстрого сна. Патологически повышенная активность ЭЭГ, подобная бодрствованию, во время глубокого сна является типичным основным симптомом бессонницы и может отражать гипервозбуждение головного мозга во время сна.

В модели SDS побежденных мышей разделяли на две группы на основе их уровня социального избегания, то есть «восприимчивые мыши» и «устойчивые мыши». Примечательно, что даже при сходном стрессе влияние на социальное поведение проявляется у отдельных особей, но не у других. Интересно, что устойчивые мыши демонстрируют более высокие уровни активности ЭЭГ в тета- (5–10 Гц) и альфа- (10–13 Гц) спектрах во время глубокого сна по сравнению с восприимчивыми мышами (Henderson и соавт., 2017). Таким образом, применение модели SDS может помочь эффективно интерпретировать различия в активности ЭЭГ у лиц с разным уровнем стрессоустойчивости.

В дополнение к увеличению продолжительности быстрого сна у пациентов с депрессией наблюдаются некоторые другие особенности сна: укорочение латентного периода быстрого сна (Reynolds и соавт., 1985, Papadimitriou и соавт., 1988, Hubain и соавт., 2006, Armitage, 2007, Nutt и соавт., 2008, Steiger и Kimura, 2010, Palagini и соавт., 2013, Medina и соавт., 2014) и фрагментация сна (Rotenberg и соавт., 2000, Lopes и соавт., 2007, Nutt и соавт., 2008, Steiger и Kimura, 2010, Palagini и соавт., 2013, Medina и соавт., 2014). У грызунов 10 дней повторного SDS приводит к сокращению латентного периода быстрого сна (Wells и соавт., 2017), а длительное воздействие непредсказуемого легкого стресса приводит к фрагментации сна (Nollet и соавт., 2019). С другой стороны, у мышей, подвергшихся хроническому погружению в воду и иммобилизационному стрессу, не наблюдалось существенных различий в латентном периоде быстрого сна (Yasugaki и соавт., 2019), и, по-видимому, каждая модель имеет свои преимущества для воспроизведения патологии у человека. В некоторых исследованиях на людях также не сообщалось о существенной разнице в латентном периоде быстрого сна у пациентов с депрессией (Rotenberg и соавт., 2000, Lopes и соавт., 2007), и, таким образом, сама депрессия может представлять собой расстройство, характеризущееся спектром разнообразных характеристик сна.

Исследования на крысах показали, что продолжающаяся депривация быстрого сна вызывала подобное депрессии поведение, такое как подобное тревожности поведение в тесте открытого поля, подобные ангедонии симптомы в тесте на предпочтение сахарозы и увеличение времени неподвижности в тесте на принудительное плавание и тесте подвешивания за хвост (Ma и соавт., 2019). Эти данные свидетельствуют о том, что быстрый сон может быть необходим для предотвращения депрессии. Напротив, лишение быстрого сна в крысиной модели депрессии, вызванной хроническим непредсказуемым стрессом, облегчало подобные ангедонии симптомы в тесте на предпочтение сахарозы, указывая на то, что лишение быстрого сна имеет терапевтический эффект (Ju и соавт., 2021). В обоих исследованиях для депривации быстрого сна применялся метод «цветочного горшка», что требует осторожной интерпретации. Этот метод является очень стрессовым, поскольку крыс размещают на небольшой платформе, расположенной над водой, на нескольких дней. Перемещение с платформы немедленно вызывает «рикошет» быстрого сна, который также может иметь различные физиологические эффекты. Таким образом, влияние быстрого сна на депрессию остается спорным.

3.2. Фенотипы сна в моделях стресса на животных, не являющихся грызунами

Помимо грызунов, другие виды животных также используются для исследований стресса и депрессии. Рыба данио (Danio rerio) являются хорошо изученной моделью в исследованиях по разработке лекарственных средств. У рыб данио хронический иммобилизационный стресс или непредсказуемый стресс приводит к усилению подобного тревожному поведения, которое оценивается по предпочтению оставаться на дне резервуара или входить в черный отсек, и повышению уровня кортизола (Piato и соавт., 2011, Chakravarty и соавт., 2013, Manuel и соавт., 2014). Несмотря на технические и этические ограничения, в некоторых исследованиях была предпринята попытка выяснить, связаны ли стресс и сон в моделях стресса не грызунов. Повышение уровня кортизола у рыб данио, вызванное острым стрессом, ингибируется введением мелатонина, который одновременно вызывает состояние, подобное сну (Lunkes и соавт., 2021). Малайская тупайя (Tupaia belangeri), вид, не относящийся к грызунам, реагирует на социальное стрессовое воздействие (т. е. ежедневные социальные конфронтации с доминирующим индивидуумом) как эндокринными, так и поведенческими изменениями, включая повышение уровня кортизола в моче и снижение двигательной активности и угнетение ухода за шерстью, что также индуцируется введением CRH в центральную нервную систему у грызунов, и эти изменения могут быть устранены введением антидепрессантов (Fuchs и соавт., 1996). Кроме того, малайские тупайи, подверженные стрессу, демонстрируют повышение продолжительности фазы бодрствования с неподвижностью и снижение SWS (Fuchs and Flügge, 2002). Таким образом, малайская тупайя может быть подходящей экспериментальной парадигмой для изучения причинно-следственных механизмов депрессии.

4. Лечение депрессии и сон

Как описано выше, сон у пациентов с депрессией обычно характеризуется изменениями быстрого сна, то есть укороченным латентным периодом быстрого сна, увеличенной общей продолжительностью быстрого сна и его повышенной плотностью (Kupfer и Foster, 1972, Kupfer, 1976, Riemann и соавт., 2020). Антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклические антидепрессанты, ИМАО, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), оказывают влияние на быстрый сон (Wang и соавт., 2015) (обобщено на рисунке 3). Эти препараты приводят к увеличению продолжительности латентного периода быстрого сна, уменьшают общую продолжительность быстрого сна, а также его частоту и плотность (Wang и соавт., 2015). Однако трудно сделать вывод о том, что влияние этих антидепрессантов на быстрый сон полезно для лечения депрессии, учитывая, что эти препараты имеют различные эффекты.

Таблица 1. Различное влияние антидепрессантов на сон у людей

Некоторые препараты не снижают продолжительность быстрого сна и тем не менее эффективны для лечения депрессии. Агомелатин, агонист рецепторов мелатонина и антагонист подтипа рецепторов серотонина, одобрен в качестве антидепрессанта в Европейском союзе с продемонстрированной эффективностью в двойных слепых клинических исследованиях (Lôo, Hale and D'haenen, 2002). В модели хронического легкого стресса у грызунов введение агомелатина устраняет сниженное потребление сахарозы (Papp и соавт., 2003). Поскольку длительное лечение агомелатином у пациентов с депрессией сокращает латентный период сна (San и Arranz, 2008), а также повышает эффективность сна и количество SWS, не влияя на быстрый сон (Quera Salva и соавт., 2007), антидепрессивные эффекты могут реализоваться независимо от эффектов снижения продолжительности быстрого сон данного препарата.

Снижение SWS и фрагментации сна также являются характерными нарушениями сна у пациентов с депрессией (Riemann и соавт., 2020). Кетамин, который является неконкурентным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата, эффективен для лечения пациентов как с бессонницей, так и с депрессией (Liu и соавт., 2021). Кетамин обладает немедленным антидепрессивным действием. Например, суицидальное мышление у пациентов с депрессией улучшается в течение 40 минут после введения кетамина (DiazGranados и соавт., 2010, Daly и соавт., 2018, Corriger и Pickering, 2019). Введение кетамина увеличивает SWA и продолжительность быстрого и глубокого сна (Duncan и соавт., 2013, Duncan и соавт., 2017).

В последнее время когнитивно-поведенческая терапия инсомнии (КПТ-И) становится основным методом лечения бессонницы. КПТ-И включает ограничение сна, контроль стимулов для преодоления обусловленности между обстановкой в спальне и бодрствованием, когнитивную терапию в отношении дисфункциональных установок и убеждений в отношении сна, гигиену сна и обучение релаксации (Taylor and Pruiksma, 2014). Следует отметить, что КПТ-И эффективна для облегчения симптомов не только при бессоннице (Smith и соавт., 2005, Franzen и Buysse, 2008), но и при депрессии с сопутствующей бессонницей, как в виде отдельного метода, так и в качестве дополнения к антидепрессантам (Cunningham и Shapiro, 2018). Таким образом, ожидается, что КПТ-И будет эффективным вариантом лечения, особенно у пациентов с бессонницей, депрессией и резистентностью к антидепрессантам.

5. Заключение

Хотя депрессия и сон тесно связаны, остается спорным, играет ли сон, особенно быстрый сон, положительную или отрицательную роль в лечении депрессии. Необходимо соблюдать осторожность при обсуждении этого вопроса в сравнении с антидепрессантами, поскольку данные препараты оказывают различное влияние на поведение помимо сна. Учитывая, что КПТ-И эффективна у пациентов с депрессией, не только улучшая сон, но и устраняя симптомы депрессии (Cunningham and Shapiro, 2018), она также может стать важным подходом к лечению и предоставить новые данные о роли сна в выздоровлении от депрессии.

Список литературы

Список литературы (оригинал статьи)