Isabelle Jia Hui Foo et al. Immune responses underpinning acute co-infections with unrelated viruses: timing and location matter // International Immunology. – 2025. DOI: 10.1093/intimm/dxaf018
Авторы статьи: Isabelle Jia Hui Foo, Lukasz Kedzierski, Katherine Kedzierska
Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0
Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0
Аннотация
Иммунитет к вирусным инфекциям обычно изучают изолированно, исследуя иммунные ответы на один вирус. Однако у одного пациента могут возникать одновременные или последовательные вирусные коинфекции. Вирусные коинфекции могут влиять на противовирусный иммунитет, изменяя защитные реакции и стимулируя иммунопатологию. Понимание иммунных механизмов в отношении коинфекций, вызванных неродственными вирусами, имеет большое значение для их лечения и профилактики. Однако существует недостаток данных об иммунных ответах на вирусные коинфекции, особенно вызванных неродственными вирусами. Наиболее часто изучаемые вирусные коинфекции включают хронические вирусные инфекции, такие как гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека, а также вирусы, инфицирующие одни и те же ткани, включая респираторные вирусные коинфекции. Однако иммунологические последствия острых коинфекций, вызванных неродственными вирусами, менее изучены, особенно для вирусов, поражающих различные анатомические области. Поскольку вирусные коинфекции могут оказывать более выраженное влияние на здоровье человека по сравнению с инфекцией, вызванной одним вирусом, понимание иммунных ответов и в особенности влияние сроков, последовательности и локализации вирусных коинфекций имеет ключевое значение. В этом обзоре представлены актуальные данные об острых вирусных коинфекциях, вызванных неродственными вирусами, лежащих в основе иммунных механизмах и значении для схем вакцинации.
Введение
Инфекции, вызванные более чем одним возбудителем (бактерии, вирусы, грибы, паразиты и простейшие) у одного хозяина определяются как коинфекции. Коинфекции, имеющие глобальное медицинское значение, хорошо изучены у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом, вирусами гепатита, вирусом денге (DENV), малярией и лейшманией. Аналогичным образом одновременные или последовательные инфекции, вызванные респираторными патогенами, включая вирусы гриппа A (IAV), риновирусы (RV) и коронавирусы человека, могут развиваться у одного хозяина из-за совместной циркуляции респираторных вирусов во всем мире, особенно в зимние эпидемические месяцы (1–3). Коинфекции также могут распространяться через переносчиков насекомых (например, комаров), несущих несколько патогенов (4–6). Кроме того, контаминированные препараты крови и использованные иглы для подкожных инъекций могут быть источником коинфекций. В общей сложности 90 % потребителей инъекционных наркотиков, живущих с ВИЧ, также инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) (7). Сочетанные инфекции, вызванные патогенами, передаваемыми различными путями, например, респираторным и путем переноса насекомыми, все чаще встречаются в районах с высокой частотой обоих заболеваний (6, 8–11).
Иммунитет к инфекциям обычно изучают изолированно, исследуя иммунные ответы на один возбудитель. Поскольку вирусные коинфекции могут влиять на противовирусный иммунитет, изменяя защитные реакции и стимулируя иммунопатологию, понимание иммунных механизмов коинфекций является ключом к лечению и профилактике инфекционных заболеваний. Однако существует недостаток данных об иммунных ответах на вирусные коинфекции, особенно вызванных неродственными вирусами. В настоящее время неизвестно общее бремя острой вирусной коинфекции на здоровье человека. В этом обзоре основное внимание уделяется коинфекциям, вызванным острыми неродственными вирусами, описаны вирусологические исходы и иммунологические последствия острых вирусных коинфекций, а также факторы, определяющие вероятность формирования защитного иммунитета или иммунопатологии.
Интерференция, усиление и приспособление вирусов
Вирусы являются наиболее распространенными биологическими объектами во всем мире (12, 13). Потому неудивительно, что у одного хозяина наблюдаются одновременные или последовательные инфекции, вызванные более чем одним вирусом, вирусным штаммом или подтипом, что приводит к вирусным коинфекциям (14). Способность двух или более вирусов инфицировать одного хозяина зависит от ряда факторов, включая иммунные реакции хозяина, что является темой настоящего обзора (15).
Когда одна клетка одновременно инфицирована разными вирусами, вирусная интерференция является наиболее частым результатом. Это происходит, когда один вирус конкурентно подавляет другие коинфицирующие вирусы, влияя на вирусную инфекцию/репликацию, и в результате клетка становится устойчивой ко второму суперинфицирующему вирусу (16). Наиболее распространенная форма врожденной вирусной интерференции опосредована интерферонами (ИФН). Активация ИФН приводит к индукции генов, стимулированных ИФН, что приводит к активации противовирусных путей. Вместе они регулируют активность медиаторов врожденного иммунитета, которые могут неспецифически блокировать репликацию вируса. Вирусная интерференция, не опосредованная ИФН, представляет собой вызванное вирусом состояние резистентности клетки к последующей вирусной инфекции. Такая интерференция может наблюдаться между родственными или неродственными вирусами. В этом случае два вируса конкурируют за метаболиты, сайты репликации или другие факторы организма хозяина, которые поддерживают репликацию вируса.
Вирусная интерференция обычно происходит на определенной стадии цикла репликации вируса, такой как прикрепление, проникновение, репликация генома и высвобождение из клетки. Это явление было описано Muturi и Bara, которые показали, что последовательная коинфекция DENV и вирусом Синдбиса (SINV) клеточной линии беспозвоночных Aedes albopictus (C6/36) приводила к снижению репликации DENV. При этом DENV оказывал антагонистическое действие на репликацию SINV в условиях одновременной коинфекции, указывая на то, что оба вируса препятствуют репликации друг друга (17). Аналогичным образом эффект вирусной интерференции также наблюдался in vivo, где коинфекция домашних уток вирулентным вирусом болезни Ньюкасла (vNDV) и вирусом птичьего гриппа низкой патогенности уменьшала выделение vNDV, несмотря на отсутствие изменений в клинических симптомах при моноинфекции по сравнению с коинфекцией. Коинфекция также снижала передачу vNDV неинфицированным уткам, содержащимся с инокулированными утками (18). Наконец, коинфекция, вызванная вирусом LaCrosse (LACV) и SINV, оказывала антагонистическое действие на оба вируса в клетках почек новорожденного хомячка, в результате чего на стадии репликации возникала вирусная интерференция для обоих вирусов (19).
И наоборот, вирусные коинфекции также могут привести к усиленной репликации вируса. Это было продемонстрировано в исследовании с коинфекцией клеток комаров C6/36 вирусом LACV и SINV, которая приводила к усилению репликации SINV (19). Кроме того, Goto и соавт. (20) продемонстрировали, что первоначальная инфекция вирусом парагриппа человека 2 способствовала репликации IAV и модулировала патологические исходы в клетках Vero, но не наоборот, указывая на то, что последовательность вирусных инфекций влияет на исход заболевания. Помимо усиления репликации или элиминации вируса, может наблюдаться явление, при котором вирус сохраняется в инфицированных клетках в течение длительных периодов времени и передается новому восприимчивому хозяину, а также отсутствует влияние на репликацию соответствующих вирусов. Данное явление известно как аккомодация вируса (21). Проведенные ранее исследования показали, что персистирующие вирусы, выделенные из клеточных линий млекопитающих или комаров, могут препятствовать росту аналогов дикого типа (22–25). Таким образом, персистирующие вирусы обладают сниженной способностью убивать инфицированные вирусом клетки из-за их невозможности отключать механизмы, протекающие в клетках хозяина. Коинфекция, вызванная несколькими вирусами у членистоногих, являющихся носителями DENV и денсовируса одновременно, является примером активной персистирующей инфекции (вирусная аккомодация), без признаков неблагоприятного исхода (26). Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе вирусной аккомодации, остаются неясными.
Острые вирусные коинфекции
В ряде исследований ранее изучались взаимодействия между вирусами, вызывающими хронические инфекции. Например, хорошо изучены коинфекции, вызванные вирусом гепатита В и вирусом гепатита C, из-за их значительного влияния на прогрессирование заболевания печени и результаты лечения (27–30). Также достаточно хорошо изучены хронические коинфекции, вызванные другими вирусами, такими как цитомегаловирус, ВПЧ или вирусы гепатита у людей, живущих с ВИЧ, и показаны сложные взаимодействия, которые могут влиять на тяжесть заболевания и подходы к ведению пациентов (7, 31–33).
С другой стороны, явление острой вирусной коинфекции остается относительно неисследованным. Хотя острые вирусные инфекции, вызванные, например, вирусами гриппа или респираторно-синцитиальным вирусом, хорошо изучены по отдельности, их коинфекции с другими вирусами, вызывающими острые инфекции, особенно при инфицировании различных и несвязанных органов и анатомических областей, изучены недостаточно. Этот пробел в знаниях затрудняет понимание того, как коинфекции могут изменять течение заболевания, влиять на иммунный ответ или результаты лечения. В данной статье обсуждаются публикации и данные по острым вирусным коинфекциям у людей и животных, поражающих одни и те же или разные органы.
Коинфицирующие вирусы, поражающие одни и те же анатомические области
Большинство острых вирусных коинфекций происходят при инфицировании одним и тем же путем и/или поражают одни и те же органы. Исследование, проведенное во время пандемии IAV H1N1 в 2009 году, показало, что 13 % госпитализированных пациентов были одновременно инфицированы другим респираторным вирусом. У пациентов с коинфекцией IAV и сезонным коронавирусом человека наблюдалось более тяжелое поражение дыхательных путей по сравнению с пациентами, инфицированными только IAV (3). И наоборот, у пациентов с коинфекцией IAV и RV было более легкое течение заболевания, несмотря на сопоставимые титры IAV в группах с моноинфекцией и коинфекцией (3). В проведенном в Африке исследовании описаны коинфекции дыхательных путей, вызванных вирусами кори и гриппа, при этом у пациентов развивались такие осложнения, как пневмония и энтерит (34).
Совместная циркуляция нескольких подтипов и сублиний вирусов гриппа может привести к коинфекциям, вызванным IAV и вирусом гриппа B (IBV), такие случаи были зарегистрированы в рамках программ эпиднадзора (35–37). Хотя это явление встречается редко, в исследовании эпиднадзора частота коинфекции, вызванной гриппом А и В, составила 1,6 % (10 из 609 пациентов), и коинфекции в этих случаях не была связана с тяжелым исходом заболевания, сопутствующими заболеваниями или статусом вакцинации (35). Аналогичным образом в другом исследовании частота выявления коинфекции, вызванной гриппом А и В, составила 0,6 % (1 из 159 пациентов) (37). При IAV, IBV и гриппе C перекрестная реактивность CD8+ Т-клеток, которые распознают консервативный эпитоп PB1413, может объяснить более легкое течение коинфекции IAV и IBV (38).
Появление в последние годы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV2), вызывающего коронавирусную болезнь (COVID-19), также привело к увеличению числа коинфекций, вызванных несколькими респираторными вирусами, особенно вирусами гриппа (39–42). Кроме того, нередки коинфекции, вызванные вирусами, переносимыми членистоногими (арбовирусы), которые обычно имеют широкий тканевой тропизм (43), ввиду совместного распространения этих вирусов и способности векторов (например, комаров) переносить несколько видов вирусов одновременно. DENV является одним из наиболее значимых с медицинской точки зрения флавивирусов на сегодняшний день (44), а комары рода Aedes являются его основным вектором. Кроме того, другие арбовирусы, такие как чикунгунья (CHIKV) и Зика (ZIKV), являются эндемичными для регионов, где также присутствует DENV, и часто имеют одни и те же векторы. Тем не менее, оценки бремени и распространенности арбовирусных коинфекций остаются заниженными, поскольку симптомы у таких пациентов сходны с таковыми моноинфекций. Хотя имеется много публикаций о коинфекциях DENV-CHIKV и DENV-ZIKV у людей (45–47), исходы этих коинфекций остаются недостаточно изученными. Однако исследование с участием экспериментально коинфицированных макак-резусов с ZIKV и DENV-2 показало, что оба вируса реплицировались, не усугубляя симптомы ни одной из инфекций (48).
Коинфицирующие вирусы, поражающие разные анатомические области
Острые вирусные коинфекции, поражающие разные органы или области первичной инфекции, часто связаны с разными путями передачи, а их частота недооценивается из-за частично совпадающих или более легких клинических симптомов по сравнению с инфекциями, вызванными другим коинфицирующим вирусом. Недавняя повторная глобальная вспышка вируса оспы обезьян (MPV) в 2022 году привела к коинфекциям SARS-CoV2 у пациентов, инфицированных MPV (49). MPV распространяется при тесном контакте с инфицированным человеком, через контаминированные предметы или инфицированными животными, тогда как SARS-CoV2 передается воздушно-капельным путем (50, 51). Мета-анализ El-Qushayri и соавт. (49) показал, что, хотя все три случая коинфекций потребовали госпитализации, ни в одном из них не было тяжелых исходов, и все пациенты были выписаны после полного выздоровления. Эти результаты показывают, что коинфекция SARS-CoV2 и MPV не приводит к более тяжелым исходам, хотя у всех пациентов в этом исследовании были множественные сопутствующие заболевания, которые, как известно, являются значимыми факторами риска тяжелых осложнений COVID-19 (49, 52).
Как упоминалось выше, коинфекции, вызванные респираторными вирусами (1, 2, 53), или коинфекции арбовирус-арбовирус (45–47, 54, 55) относительно хорошо задокументированы и изучены. Однако существуют ограниченные данные о том, как коинфекции, вызванные респираторными вирусами и арбовирусами, влияют на основные иммунные реакции и, следовательно, на исход заболевания. Большая часть имеющихся на сегодняшний день сведений касается коинфекции гриппа и DENV. Сезонные эпидемии IAV и DENV регулярно протекают одновременно в тропических и субтропических регионах, например, в Бразилии (56, 57). На протяжении всей пандемии H1N1 2009 года встречались случаи коинфекций грипп+DENV, которые идентифицированы как фактор риска развития тяжелого заболевания. Кроме того, арбовирусная коинфекция может усиливать нейротропизм респираторных патогенов, таких как IAV, путем воздействия на иммунные механизмы в центральной нервной системе (ЦНС) (58). Также было обнаружено, что как не обладающие нейротропностью, так и нейротропные штаммы вируса гриппа могут проникать в головной мозг при отсутствии коинфекции, приводя к развитию нейровоспаления и нарушению целостности ГЭБ (59). После пандемии COVID-19 частота коинфекции SARS-CoV2 и DENV росла (11, 60, 61), причем у пациентов с коинфекцией чаще наблюдалось респираторное заболевание средней и тяжелой степени тяжести по сравнению с пациентами, инфицированными только SARS-CoV2. Показано, что пациентам с коинфекцией чаще требуется госпитализация, перевод в отделение интенсивной терапии и искусственная вентиляция легких (61).
Хотя DENV обычно не является нейротропным, его географическое распределение частично совпадает с другими нейротропными арбовирусами, поэтому вероятность часто встречающихся коинфекций гриппа и арбовируса относительно высока. Учитывая, что клинические проявления инфицирования вызывающими энцефалит арбовирусами могут быть легкими, вовсе отсутствовать или совпадать с таковыми у респираторных вирусов, неудивительно, что имеется очень мало публикаций о коинфекциях, вызванных респираторными вирусами и вызывающими энцефалит арбовирусами. Недавнее исследование на мышах показало, что коинфекции вызывающим энцефалит арбовирусом леса Семлики (SFV) и IAV приводили к более тяжелым исходам заболевания по сравнению с моноинфекциями (рис. 1) (62), подчеркивая важность изучения иммунных ответов, лежащих в основе острых коинфекций, вызванных неродственными вирусами, инфицирующими различные анатомические области, влияя на тяжесть и течение заболевания.
Рисунок 1. Пример исследований острой коинфекции, вызванной неродственными вирусами, вирусом леса Семлики (SFV) и вирусом гриппа А (IAV), поражающими два основных органа: легкие и головной мозг. Исходы коинфекций различны для разных иммунных показателей (ряды) и зависят от последовательности и времени инфицирования (столбцы). Вирусы вводили последовательно: (A) SFV, затем IAV, (B) IAV, затем SFV, или (C) оба вируса одновременно. Стрелки вверх указывают на увеличение; стрелки вниз указывают на уменьшение; знаки равенства указывают на отсутствие изменений.
Сроки и последовательность коинфицирования влияют на противовирусный иммунитет и иммунопатологию
Существующий иммунитет к ранее встречавшимся патогенам может модифицировать ответ против других новых патогенов, что называется «гетерологичным иммунитетом», и может наблюдаться как для родственных, так и для неродственных вирусов (63, 64). Гетерологичный иммунный ответ может привести к формированию защитного иммунитета или, наоборот, — к иммунопатологии (65–68). Оптимальный иммунный ответ имеет решающее значение для эффективного контроля патогенов при гетерологичных инфекциях. Однако вирусные коинфекции могут изменять ответы Т-клеток памяти, что приводит к снижению защиты и усилению иммунопатологии при реинфицировании (69). Далее обсуждается влияние времени и последовательности коинфекции на противовирусный иммунитет.
Последовательность коинфицирования влияет на иммунный ответ и тяжесть заболевания
Было показано, что предшествующий контакт с IAV облегчает тяжесть инфекции, вызванной RV (70). Эксперимент с вирусной коинфекцией на мышиной модели продемонстрировал, что инфицирование RV с последующей инфицированием IAV-PR8 в средней дозе через 2 дня отсрочивала развитие заболевания и снижала его тяжесть по сравнению с мышами, инфицированными RV и IAV-PR8 одновременно. И наоборот, когда мышам вводили RV через 2 дня после инфицирования IAV-PR8, вирусная коинфекция усугубляла заболевание IAV-PR8 (71). Аналогичным образом в исследовании коинфекций, при которых вирусы поражают разные органы, авторы продемонстрировали, что предшествующее инфицирование SFV отрицательно влияла на иммунный ответ при последующем инфицировании вирусом гриппа (рис. 1A). Иммунный ответ на IAV были в значительной степени угнетен, что привело к изменению миграции Т-клеток, при этом IAV-специфические CD8+ Т-клетки были обнаружены в головном мозге у коинфицированных SFV→IAV мышей в сочетании со сниженным количеством этих IAV-специфических CD8+ Т-клеток в легких. Последовательная коинфекция SFV→IAV также приводила к более выраженному воспалению в легких, увеличению вирусной нагрузки, а также к усугублению патологических изменений в легких. Это было связано с нарушением ответов IAV-специфичных CD8+ T-клеток в легких вследствие субоптимальной активации и пролиферации CD8+ T-клеток в дренирующих лимфатических узлах, а также угнетением функции антигенпрезентирующих клеток (APC) (рис. 1A) (62).
И наоборот, предшествующая инфекция IAV приводила к более легкому течению арбовирусного энцефалита у мышей (рис. 1B). Инфекция IAV, предшествующая инфекции SFV, приводила к более легкому последующему заболеванию SFV вследствие системной индукции ИФН типа I, что приводило к снижению титров инфекционного SFV и снижению уровней цитокинов и хемокинов в ЦНС (72), чего не наблюдается при обратном порядке инфицирования (рис. 1B). Schmid и соавт. (73) продемонстрировали, что инфицирование вирусом гриппа с последующим введением DENV через 2 дня ухудшает иммунный ответ хозяина, вследствие чего иммунной системе не удается контролировать титры DENV, что приводит к тяжелому повреждению легких у мышей. Этот эффект опосредуется нарушением ответов мРНК хозяина в легких и снижением рекрутинга моноцитов, что способствовало развитию патологических процессов. Однако инфицирование мышей DENV с последующим введением IAV (DENV→H1N1) не приводило к такому тяжелому заболеванию, как инфицирование в последовательности DENV→H1N1 (73). В совокупности эти исследования показали, что последовательность вирусного коинфицирования может оказывать значимое влияние на величину и характер иммунных ответов и, следовательно, на исход заболевания.
Сроки вирусных коинфекций
Одновременная коинфекция, вызванная вирусом эктромелии (ECTV), также известным как вирус оспы мышей, и вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), у мышей приводила к снижению вирусной нагрузки ECTV и более легкому течению индуцированного ECTV заболевания по сравнению с моноинфекциями, вызванными обоими иммунизирующими вирусами (74). Предполагается, что эта защита опосредована индукцией ИФН типа I под действием LCMV, подавляющей механизмы ECTV, посредством которых данный вирус угнетает выработку ИФН типа I. Однако это приводило к угнетению LCMV-специфических CD8+ Т-клеточных ответов и формированию менее защитного фенотипа эффекторной памяти с дефицитом ФНО (75, 76). В предыдущих исследованиях вируса гриппа и герпеса мышей сообщалось, что коинфекция приводила к облегчению респираторных симптомов инфекции, вызванной вирусом гриппа (77).
В другом исследовании коинфекции на мышах продемонстрировано, что одновременное острое инфицирование LCMV и вирусом Пичинде (PICV) (LCMV + PICV) приводило к снижению защитного иммунитета и повышению иммунопатологии по сравнению с моновирусными инфекциями, когда мышам повторно вводили соответствующие иммунизирующие вирусы (введение LCMV на фоне инфекции LCMV + PICV, введение PICV на фоне инфекции LCMV + PICV) (69). Авторы продемонстрировали, что иммунный ответ на PICV доминировал при коинфекциях LCMV + PICV, что приводило к снижению количества LCMV-специфических CD8+ Т-клеток, что впоследствии приводило к замедлению вирусного клиренса LCMV после повторного введения хронического LCMV. Аналогичным образом иммунопатология наблюдалась у мышей с коинфекцией LCMV + PICV при повторном воздействии PICV из-за незащитных перекрестно-реактивных CD8+ Т-клеток памяти (69).
Одновременное воздействие пептидов двух разных вирусов создает конкурентную среду для APC при презентации антигенов каждого вируса. Меньшее количество APC приводит к усилению конкуренции среди Т-клеток за доступ к участкам связывания APC, что ведет к качественным и количественным изменениям иммунного ответа и формированию иммунопатологии (69, 78). Исследования показали, что последовательное коинфицирование SARS-CoV2 и IAV, а также инфицирование в обратной последовательности, увеличивает тяжесть заболевания у мышей (40, 42). Это можно проиллюстрировать на примере исследования Achdout и соавт. (42), в котором было обнаружено, что предшествующее инфицирование IAV PR8 с последующим инфицированием SARS-CoV2 через 2 дня приводило к летальному исходу у мышей. Однако увеличение времени между вторичным инфицированием SARS-CoV2 уменьшало тяжесть заболевания и, следовательно, летальность (42). Наконец, в еще одном исследовании показано, что одновременное коинфицирование SFV + IAV не приводило к повышению или снижению тяжести заболевания по сравнению с контрольными группами с вирусными моноинфекциями (рис. 1C) (79).
Обнаружено, что воспаление и в целом иммунный ответ в головном мозге при одновременной коинфекции были сопоставимы с таковыми при моноинфекции SFV, потенциально из-за сходных титров SFV при обоих типах инфекции. Для сравнения, несмотря на усиленную репликацию IAV в легких при инфекции SFV + IAV, не обнаружено ухудшения повреждения легких при SFV + IAV по сравнению с моноинфекцией IAV. Однако выраженность IAV-специфического ответа CD8+ T-клеток в легких была ниже по сравнению с моноинфекцией IAV (рис. 1C). Эти наблюдения более высокого вирусного титра IAV в легких и более низкого количества IAV-специфических CD8+ Т-клеток в легких одновременно коинфицированных мышей отражают данные предыдущего исследования коинфекции (62), за исключением более тяжелого поражения легких, наблюдаемого при последовательном коинфицировании SFV→IAV (рис. 1A и C). Таким образом, сделан вывод, что время вирусной коинфекции имеет решающее значение для определения иммунных ответов и исходов заболевания, что подтверждается отсутствием ухудшения поражения легких при одновременном инфицировании SFV и IAV (79).
В целом, эти исследования свидетельствуют о том, что тонкий баланс между защитным противовирусным иммунитетом и иммунопатологией определяется временем и последовательностью вирусных коинфекций, а также гетерологичным иммунитетом, вирусными эпитопами и факторами хозяина. Учитывая сложную взаимосвязь между вирусными инфекциями и иммунной системой, иммунитет к вирусным коинфекциям остается важной областью исследований для разработки эффективных методов лечения и вакцин.
Влияние на вакцинацию
Подобно вирусным коинфекциям, эффективность вакцинации зависит от таких факторов, как возраст, имеющийся иммунитет, стадии иммунологического созревания, способ введения и график вакцинации, который может определять интерференцию (80). Проведенное в Нигерии исследование показало, что у детей, которые получили вакцины против оспы, кори и желтой лихорадки одновременно в разные анатомические области, вырабатывался адекватный иммунный ответ на все три вакцины. Однако, когда эти же иммунизированные дети получили дополнительную вакцину против дифтерии, коклюша и столбняка, наблюдалось снижение показателей сероконверсии в отношении кори (81), что свидетельствует об интерференции вакцин. Аналогичным образом рандомизированное исследование, проведенное Nascimento Silva и соавт., показало, что порядок вакцинации имеет значение. Они обнаружили, что у пациентов, которым вакцины против желтой лихорадки (YFV) и вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) были введены одновременно в разные анатомические области сформировался более слабый иммунный ответ на все патогены, о чем свидетельствуют более низкие показатели сероконверсии антител IgG (90 % для краснухи, 70 % для желтой лихорадки и 61 % для эпидемического паротита). Для сравнения, пациенты, получившие вакцину MMR с последующим введением YFV через 30 дней, имели более высокий уровень сероконверсии IgG (97 % для краснухи, 87 % для желтой лихорадки и 71 % для эпидемического паротита) (82).
Как и в случае с многими коинфекциями, которые могут не приводить к неблагоприятным исходам, в исследованиях вакцинации не получено данных в пользу интерференции (81, 83–86). Однако это не означает, что иммунологические механизмы коинфекций или вакцинаций хорошо изучены. Некоторые вакцины в настоящее время все еще требуют сезонных обновлений для адаптации и борьбы с быстро меняющимися вирусами. В будущих стратегиях вакцинации может быть рассмотрен вопрос о введении вакцин против разных вирусов в разные руки, поскольку было отмечено, что инъекция вакцин против гриппа и SARS-CoV2 в одно и то же место (руку) приводило к небольшому угнетающему влиянию на кратность увеличения уровней антител к SARS-CoV2 (87). Также для эффективной защиты от разных вирусов можно рассмотреть применение универсальной вакцины с использованием мозаичной вакцинации (88), мультимеризации антигена (89, 90), или комбинирования антигенов (91) нескольких вирусов. Из-за сложного взаимодействия окружающей среды и иммунной системы иммунитет к вирусным коинфекциям по-прежнему является приоритетным направлением исследований.
Заключение
В совокупности рассмотренные в данном обзоре исследования показывают, что вирусные коинфекции имеют значимые биологические и эпидемиологические последствия. Это особенно актуально для лиц из групп повышенного риска, включая детей, пожилых людей, беременных женщин, лиц с сопутствующими заболеваниями и представителей коренных народов, которые в большей степени подвержены риску тяжелых вирусных инфекций (70, 92–97). Таким образом, понимание эффектов коинфекций является новой и перспективной областью в иммунологии и вирусологии. Знания, полученные в результате таких исследований, будут актуальными и жизненно важными для улучшения диагностики, разработки вакцин и противовирусной терапии.
Список литературы
1. Ozaras R, Cirpin R, Duran A, et al. Influenza and COVID-19 coinfection: report of six cases and review of the literature. J Med Virol 2020;92:2657–65. https://doi.org/10.1002/jmv.26125
2. Stefanska I, Romanowska M, Donevski S, et al. Co-infections with influenza and other respiratory viruses. Adv Exp Med Biol 2013;756:291–301.
3. Esper FP, Spahlinger T, Zhou L. Rate and influence of respiratory virus co-infection on pandemic (H1N1) influenza disease. J Infect 2011;63:260–6. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2011.04.004
4. Chamberlain RW, Sudia WD. Dual infections of Eastern and Western equine encephalitis viruses in Culex tarsalis. J Infect Dis 1957;101:233–6. https://doi.org/10.1093/infdis/101.3.233
5. Göertz GP, Vogels CBF, Geertsema C, et al. Mosquito co-infection with Zika and chikungunya virus allows simultaneous transmission without affecting vector competence of Aedes aegypti. PLoS Negl Trop Dis 2017;11:e0005654. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005654
6. Kotepui M, Kotepui KU, Milanez GDJ, et al. Prevalence of and risk factors for severe malaria caused by Plasmodium and
dengue virus co-infection: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty 2020;9:134. https://doi.org/10.1186/s40249-020-00741-z
7. Maier I, Wu GY. Hepatitis C and HIV co-infection: a review. World J Gastroenterol 2002;8:577–9. https://doi.org/10.3748/wjg.v8.i4.577
8. Perdigão ACB, Ramalho ILC, Guedes MIF, et al. Coinfection with influenza A(H1N1)pdm09 and dengue virus in fatal cases. Mem Inst Oswaldo Cruz 2016;111:588–91.
9. Perez MA, Gordon A, Sanchez F, et al. Severe co-infections of dengue and pandemic influenza A H1N1 viruses. Pediatr Infect Dis J 2010;29:1052–5. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181e6c69b
10. Masyeni S, Santoso MS, Widyaningsih PD, et al. Serological cross-reaction and coinfection of dengue and COVID-19 in Asia: experience from Indonesia. Int J Infect Dis 2021;102:152–4. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.10.043
11. Bicudo N, Bicudo E, Costa JD, et al. Co-infection of SARS-CoV-2 and dengue virus: a clinical challenge. Braz J Infect Dis 2020;24:452–4. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2020.07.008
12. Edwards RA, Rohwer F. Viral metagenomics. Nat Rev Microbiol 2005;3:504–10. https://doi.org/10.1038/nrmicro1163
13. Lawrence CM, Menon S, Eilers BJ, et al. Structural and functional studies of archaeal viruses. J Biol Chem 2009;284:12599–603. https://doi.org/10.1074/jbc.R800078200
14. Díaz-Muñoz SL, Koskella B. Chapter four—bacteria-phage interactions in natural environments. In: Sariaslani S, Gadd GM (ed.), Advances in Applied Microbiology. Academic Press Amsterdam, Netherlands. 2014, 135–83. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128002599000044
15. Kumar N, Sharma S, Barua S, et al. Virological and immunological outcomes of coinfections. Clin Microbiol Rev 2018;31:1. https://doi.org/10.1128/cmr.00111-17
16. Salas-Benito JS, De Nova-Ocampo M. Viral interference and persistence in mosquito-borne flaviviruses. J Immunol Res 2015;2015:873404. https://doi.org/10.1155/2015/873404
17. Muturi EJ, Bara J. Sindbis virus interferes with dengue 4 virus replication and its potential transmission by Aedes albopictus. Parasit Vectors 2015;8:65. https://doi.org/10.1186/s13071-015-0667-y
18. Pantin-Jackwood M, Costa-Hurtado M, Miller PJ, et al. Experimental co-infections of domestic ducks with a virulent Newcastle disease virus and low or highly pathogenic avian influenza viruses. Vet Microbiol 2015;177:7–17.
19. Bara JJ, Muturi EJ. Effect of mixed infections of Sindbis and La Crosse viruses on replication of each virus in vitro. Acta Trop 2014;130:71–5. https://doi.org/10.1016/j.actatropica.2013.10.016
20. Goto H, Ihira H, Morishita K, et al. Enhanced growth of influenza A virus by coinfection with human parainfluenza virus type 2. Med Microbiol Immunol (Berl) 2016;205:209–18. https://doi.org/10.1007/s00430-015-0441-y
21. Salas-Benito JS, De Nova-Ocampo M. Viral interference and persistence in mosquito-borne flaviviruses. J Immunol Res 2015;2015:e873404873404. https://doi.org/10.1155/2015/873404.
22. Norkin LC. Persistent infections of green monkey kidney cells initiated with temperature-sensitive mutants of simian virus 40. Virology 1980;107:375–88. https://doi.org/10.1016/0042-6822(80)90305-0
23. Elliott RM, Wilkie ML. Persistent infection of Aedes albopictus C6/36 cells by Bunyamwera virus. Virology 1986;150:21–32.
https://doi.org/10.1016/0042-6822(86)90262-x
24. Frielle DW, Huang DD, Youngner JS. Persistent infection with influenza A virus: evolution of virus mutants. Virology 1984;138:103–17. https://doi.org/10.1016/0042-6822(84)90151-x
25. Shenk TE, Koshelnyk KA, Stollar V. Temperature-sensitive virus from Aedes albopictus cells chronically infected with Sindbis virus. J Virol 1974;13:439–47. https://doi.org/10.1128/JVI.13.2.439-447.1974
26. Kanthong N, Khemnu N, Sriurairatana S, et al. Mosquito cells accommodate balanced, persistent co-infections with a densovirus and Dengue virus. Dev Comp Immunol 2008;32:1063–75. https://doi.org/10.1016/j.dci.2008.02.008
27. Bellecave P, Gouttenoire J, Gajer M, et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology 2009;50:46–55. https://doi.org/10.1002/hep.22951
28. Chu CJ, Lee SD. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:512–20. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2008.05384.x
29. Shih YF, Liu CJ. Hepatitis C virus and hepatitis B virus co-infection. Viruses 2020;12:741. https://doi.org/10.3390/v12070741
30. Sagnelli E, Coppola N, Messina V, et al. HBV superinfection in hepatitis C virus chronic carriers, viral interaction, and clinical course: HBV superinfection in hepatitis C virus chronic carriers, viral interaction, and clinical course. Hepatology 2002;36:1285–91. https://doi.org/10.1053/jhep.2002.36509
31. Soriano V, Vispo E, Labarga P, et al. Viral hepatitis and HIV co-infection. Antiviral Res 2010;85:303–15. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.021
32. Badial RM, Dias MC, Stuqui B, et al. Detection and genotyping of human papillomavirus (HPV) in HIV-infected women and its relationship with HPV/HIV co-infection. Medicine (Baltim) 2018;97:e9545.
33. Adland E, Klenerman P, Goulder P, et al. Ongoing burden of disease and mortality from HIV/CMV coinfection in Africa in the antiretroviral therapy era. Front Microbiol 2015;6:1016. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01016
34. Cohen AL, McMorrow M, Walaza S, et al. Potential impact of co-infections and co-morbidities prevalent in Africa on influenza severity and frequency: a systematic review. PLoS One 2015;10:e0128580. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128580
35. Pérez-garcía F, Vásquez V, de Egea V, et al. Influenza A and B co-infection: a case-control study and review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35:941–6. https://doi.org/10.1007/s10096-016-2620-1
36. Almajhdi FN, Ali G. Report on influenza A and B viruses: their coinfection in a saudi leukemia patient. Biomed Res Int 2013;2013:290609. https://doi.org/10.1155/2013/290609
37. Tramuto F, Maida CM, Magliozzo F, et al. Occurrence of a case of influenza A(H1N1)pdm09 and B co-infection during the epidemic season 2012-2013. Infect Genet Evol 2014;23:95–8. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2014.01.032
38. Koutsakos M, Illing PT, Nguyen THO, et al. Human CD8 + T cell cross-reactivity across influenza A, B and C viruses. Nat Immunol 2019;20:613–25. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0320-6
39. Swets MC, Russell CD, Harrison EM, et al; ISARIC4C Investigators. SARS-CoV-2 co-infection with influenza viruses, respiratory syncytial virus, or adenoviruses. Lancet 2022;399:1463–4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00383-X
40. Kim EH, Nguyen TQ, Casel MAB, et al. Coinfection with SARS-CoV-2 and influenza A virus increases disease severity and impairs neutralizing antibody and CD4+ T cell responses. J Virol 2022;96:e0187321. https://doi.org/10.1128/jvi.01873-21
41. Bai L, Zhao Y, Dong J, et al. Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity. Cell Res 2021;31:395–403. https://doi.org/10.1038/s41422-021-00473-1
42. Achdout H, Vitner EB, Politi B, et al. Increased lethality in influenza and SARS-CoV-2 coinfection is prevented by influenza immunity but not SARS-CoV-2 immunity. Nat Commun 2021;12:5819. https://doi.org/10.1038/s41467-021-26113-1
43. Miner JJ, Diamond MS. Zika virus pathogenesis and tissue tropism. Cell Host Microbe 2017;21:134–42. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.01.004
44. Dengue—Global situation [Internet]. [cited 8 Sept 2024]. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/
item/2024-DON518
45. Furuya-Kanamori L, Liang S, Milinovich G, et al. Co-distribution and co-infection of chikungunya and dengue viruses. BMC Infect Dis 2016;16:84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4776349/ (3 May 2020, date last accessed).
46. Estofolete CF, Terzian ACB, Colombo TE, et al. Co-infection between Zika and different Dengue serotypes during DENV outbreak in Brazil. J Infect Public Health 2019;12:178–81. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2018.09.007
47. Roth A, Mercier A, Lepers C, et al. Concurrent outbreaks of dengue, chikungunya and Zika virus infections—an unprecedented epidemic wave of mosquito-borne viruses in the Pacific 2012–2014. Euro Surveill 2014;19:20929.
48. Valiant WG, Mattapallil MJ, Higgs S, et al. Simultaneous coinfection of Macaques with Zika and dengue viruses does not enhance acute plasma viremia but leads to activation of monocyte subsets and biphasic release of pro-inflammatory cytokines. Sci Rep 2019;9:7877.
49. El-Qushayri AE, Reda A, Shah J. COVID-19 and monkeypox co-infection: a rapid systematic review. Front Immunol 2022;13:1094346. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1094346
50. Karia R, Gupta I, Khandait H, et al. COVID-19 and its modes of transmission. SN Compr Clin Med 2020;2:1798–801. https://doi.org/10.1007/s42399-020-00498-4
51. Kaler J, Hussain A, Flores G, et al. Monkeypox: a comprehensive review of transmission, pathogenesis, and manifestation. Cureus 2022;14: e26531.
52. Størdal K, Ruiz PLD, Greve-Isdahl M, et al. Risk factors for SARS-CoV-2 infection and hospitalisation in children and adolescents in Norway: a nationwide population-based study. BMJ Open 2022;12:e056549. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-056549
53. Klein EY, Monteforte B, Gupta A, et al. The frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta‐analysis. Influenza Other Respir Viruses. 2016;10:394–403. https://doi.org/10.1111/irv.12398
54. Caron M, Paupy C, Grard G, et al. Recent introduction and rapid dissemination of chikungunya virus and dengue virus serotype 2 associated with human and mosquito coinfections in Gabon, Central Africa. Clin Infect Dis 2012;55:e45–53. https://doi.org/10.1093/cid/cis530
55. Waggoner JJ, Gresh L, Vargas MJ, et al. Viremia and clinical presentation in nicaraguan patients infected with zika virus, chikungunya virus, and dengue virus. Clin Infect Dis 2016;63:1584–90. https://doi.org/10.1093/cid/ciw589
56. Teixeira MG, Siqueira JB, Ferreira GLC, et al. Epidemiological trends of dengue disease in Brazil (2000-2010): a systematic literature search and analysis. PLoS Negl Trop Dis 2013;7:e2520. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002520
57. Alonso WJ, Viboud C, Simonsen L, et al. Seasonality of influenza in Brazil: a traveling wave from the Amazon to the subtropics. Am J Epidemiol 2007;165:1434–42. https://doi.org/10.1093/aje/kwm012
58. Das T, Jaffar-Bandjee MC, Hoarau JJ, et al. Chikungunya fever: CNS infection and pathologies of a re-emerging arbovirus. Prog Neurobiol 2010;91:121–9. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2009.12.006
59. Hosseini S, Wilk E, Michaelsen-Preusse K, et al. Long-term neuroinflammation induced by influenza A virus infection and the impact on hippocampal neuron morphology and function. J Neurosci 2018;38:3060–80. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1740-17.2018
60. Prapty CNBS, Rahmat R, Araf Y, et al. SARS-CoV-2 and dengue virus co-infection: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment, and management. Rev Med Virol 2023;33:e2340.
61. Agudelo-Rojas OL, Rebellón-Sánchez DE, Llanos Torres J, et al. Co-infection between dengue virus and SARS-CoV-2 in Cali, Colombia. Am J Trop Med Hyg 2023;109:536–41. https://doi.org/10.4269/ajtmh.22-0717
62. Foo IJH, Chua BY, Clemens EB, et al. Prior infection with unrelated neurotropic virus exacerbates influenza disease and impairs lung T cell responses. Nat Commun 2024;15:2619. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46822-7
63. Sharma S, Thomas PG. The two faces of heterologous immunity: protection or immunopathology. J Leukoc Biol 2014;95:405–16. https://doi.org/10.1189/jlb.0713386
64. Brehm KE, Kumar N, Thulke HH, et al. High potency vaccines induce protection against heterologous challenge with foot-and-mouth disease virus. Vaccine 2008;26:1681–7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.01.038
65. Chen HD, Fraire AE, Joris I, et al. Specific history of heterologous virus infections determines anti-viral immunity and immunopathology in the lung. Am J Pathol 2003;163:1341–55. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63493-1
66. Cornberg M, Kenney LL, Chen AT, et al. Clonal exhaustion as a mechanism to protect against severe immunopathology and death from an overwhelming CD8 T cell response. Front Immunol. 2013;4:475. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2013.00475/full (27 July 2020, date last accessed).
67. Page KR, Scott AL, Manabe YC. The expanding realm of heterologous immunity: friend or foe? Cell Microbiol 2006;8:185–96. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2005.00653.x
68. Furman D, Jojic V, Sharma S, et al. Cytomegalovirus infectionenhances the immune response to influenza. Sci Transl Med 2015;7:281ra43. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa2293
69. Kenney LL, Cornberg M, Chen AT, et al. Increased immune response variability during simultaneous viral coinfection leads to unpredictability in CD8 T cell immunity and pathogenesis. J Virol 2015;89:10786–801.
70. Aberle JH, Aberle SW, Pracher E, et al. Single versus dual respiratory virus infections in hospitalized infants: impact on clinical course of disease and interferon-γ response. Pediatr Infect Dis J 2005;24:605–10. https://doi.org/10.1097/01.inf.0000168741.59747.2d
71. Gonzalez AJ, Ijezie EC, Balemba OB, et al. Attenuation of influenza A virus disease severity by viral coinfection in a mouse model. J Virol 2018;92:1. https://doi.org/10.1128/jvi.00881-18
72. Foo IJH, Chua BY, Chang SY, et al. Prior influenza virus infection alleviates an arbovirus encephalitis by reducing viral titer, inflammation, and cellular infiltrates in the central nervous system. J Virol 2025;99:e02108–24.
73. Schmid MA, González KN, Shah S, et al. Influenza and dengue virus co-infection impairs monocyte recruitment to the lung, increases dengue virus titers, and exacerbates pneumonia. Eur J Immunol 2017;47:527–39. https://doi.org/10.1002/eji.201646675
74. McAfee MS, Huynh TP, Johnson JL, et al. Interaction between unrelated viruses during in vivo co-infection to limit pathology and immunity. Virology 2015;484:153–62. https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.05.021
75. Wherry EJ, Teichgräber V, Becker TC, et al. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets. Nat Immunol 2003;4:225–34. https://doi.org/10.1038/ni889
76. Bachmann MF, Wolint P, Schwarz K, et al. Recall proliferation potential of memory CD8+ T cells and antiviral protection. J Immunol 2005;175:4677–85. https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.7.4677
77. Ančicová L, Wágnerová M, Janulíková J, et al. Simultaneous infection with gammaherpes and influenza viruses enhances the host immune defense. Acta Virol 2015;59:369–79. https://doi.org/10.4149/av_2015_04_369
78. Kedl RM, Rees WA, Hildeman DA, et al. T cells compete for access to antigen-bearing antigen-presenting cells. J Exp Med 2000;192:1105–13. https://doi.org/10.1084/jem.192.8.1105
79. Foo IJH, Cabug A, Gilberson B, et al. Simultaneous co-infection with influenza virus and an arbovirus impedes influenza-specific but not Semliki Forest virus-specific responses. Immunol Cell Biol 2025;103:383–400. https://doi.org/10.1111/imcb.70003
80. Vidor E. The nature and consequences of intra- and inter vaccine interference. J Comp Pathol 2007;137:S62–6. https://doi.org/10.1016/j.jcpa.2007.04.014
81. Ruben FL, Smith EA, Foster SO, et al. Simultaneous administration of smallpox, measles, yellow fever, and diphtheria–pertussis–tetanus antigens to Nigerian children. Bull World Health Organ 1973;48:175–81.
82. Nascimento Silva JR, Camacho LAB, Siqueira MM, et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles, mumps and rubella. Vaccine 2011;29:6327–34.
83. Adu FD, Omotade OO, Oyedele OI, et al. Field trial of combined yellow fever and measles vaccines among children in Nigeria. East Afr Med J 1996;73:579–82.
84. Stefano I, Sato HK, Pannuti CS, et al. Recent immunization against measles does not interfere with the sero-response to yellow fever vaccine. Vaccine 1999;17:1042–6. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(98)00320-x
85. Gil A, González A, Dal-Ré R, et al. Interference assessment of yellow fever vaccine with the immune response to a single-dose inactivated hepatitis A vaccine (1440 EL.U.). A controlled study in adults. Vaccine 1996;14:1028–30.
86. Yvonnet B, Coursaget P, Deubel V, et al. Simultaneous administration of hepatitis B and yellow fever vaccines. J Med Virol 1986;19:307–11. https://doi.org/10.1002/jmv.1890190403
87. Lee WS, Selva KJ, Audsley J, et al. Randomized trial of same-versus opposite-arm coadministration of inactivated influenza and SARS-CoV-2 mRNA vaccines. JCI Insight 2025;10:e187075. https://doi.org/10.1172/jci. insight.187075
88. McLeod DV, Wahl LM, Mideo N. Mosaic vaccination: How distributing different vaccines across a population could improve epidemic control. Evol Lett 2021;5:458–71. https://doi.org/10.1002/evl3.252
89. Boyoglu-Barnum S, Ellis D, Gillespie RA, et al. Quadrivalent influenza nanoparticle vaccines induce broad protection. Nature 2021;592:623–8. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03365-x
90. Cohen AA, Yang Z, Gnanapragasam PNP, et al. Construction, characterization, and immunization of nanoparticles that display a diverse array of influenza HA trimers. PLoS One 2021;16:e0247963. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247963
91. Mallajosyula V, Chakraborty S, Sola E, et al. Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses. Science 2024;386:1389–95. https://doi.org/10.1126/science.adi2396
92. Zhang G, Hu Y, Wang H, et al. High incidence of multiple viral infections identified in upper respiratory tract infected children under three years of age in Shanghai, China. PLoS One 2012;7:e44568. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044568
93. Martin ET, Kuypers J, Wald A, et al. Multiple versus single virus respiratory infections: viral load and clinical disease severity in hospitalized children. Influenza Other Respir Viruses. 2012;6:71–7. https://doi.org/10.1111/j.1750-2659.2011.00265.x
94. Flint SM, Davis JS, Su JY, et al. Disproportionate impact of pandemic (H1N1) 2009 influenza on Indigenous people in the Top End of Australia’s Northern Territory. Med J Aust 2010;192:617–22. https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.2010.tb03654.x
95. Kelly H, Mercer GN, Cheng AC. Quantifying the risk of pandemic influenza in pregnancy and Indigenous people in Australia in 2009. Euro Surveillance 2009;14:19441.
96. Zambrano LD, Ellington S, Strid P, et al; CDC COVID-19 Response Pregnancy and Infant Linked Outcomes Team. Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status—United States, January 22–October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1641–7. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6944e3
97. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al; 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus Hospitalizations Investigation Team. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009;361:1935–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0906695