Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания: обзор

Alissa E. M. Vitamin D and cardiovascular diseases: A narrative review //Journal of Family Medicine and Primary Care. – 2024. DOI: 10.4103/jfmpc.jfmpc_1481_23

Автор статьи: Eman Mokbel Alissa

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и дефицита витамина D увеличивается во всем мире. Несмотря на вероятные биологические механизмы роли витамина D в кардиопротекции, причинно-следственная связь между ССЗ и дефицитом витамина D до сих пор не установлена. Растет интерес к витамину D в качестве потенциальной терапевтической мишени для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако польза добавок витамина D в отношении исходов сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время неясна. В некоторых исследованиях была показана связь между гиповитаминозом D и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как в других исследованиях такая связь не обнаружена. В настоящей статье представлен всесторонний описательный обзор исследований потенциального влияния гиповитаминоза D на сердечно-сосудистые заболевания. Также оценивается потенциальная роль добавок витамина D в лечении ССЗ. Особое внимание уделяется исследованиям, в которых получены научные доказательства высокого уровня.

Введение

Важность витамина D в укреплении здоровья костей установлена почти столетие назад, в первую очередь благодаря его эффективности в лечении рахита у младенцев и детей младшего возраста [1]. Однако в начале 1920-х годов было обнаружено, что введение витамина D может сопровождаться кальцификацией мягких тканей у некоторых детей, указывая на то, что положительное влияние витамина D на здоровье костей может иметь неблагоприятные последствия для сердечно-сосудистой системы [1]. Хорошо известной концепцией является двухфазное влияние витамина D на кальцификацию тканей. Однако произошла смена парадигмы после наблюдения того, что ультрафиолетовое излучение спектра B посредством образования витамина D может защитить от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2].

Поддержание оптимального уровня витамина D в сыворотке крови считается критически важным не только для гомеостаза кальция, но и для снижения сердечно-сосудистого риска и достижения оптимального контроля артериального давления. Хотя точные механизмы не были полностью установлены, в некоторых исследованиях показана связь между гиповитаминозом D и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как в других исследованиях такая связь не обнаружена.

ССЗ, включая инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, остаются ведущей причиной смерти во всем мире, несмотря на значительный прогресс в стратегиях первичной профилактики и лечения [3]. Несмотря на улучшения в лечении традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, остаточный риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с нетрадиционными факторами, по оценкам имеется примерно у 50 % лиц, получающих полное лечение [4]. Нарушения нутритивного статуса, особенно в отношении витамина D, могут быть способствующим фактором. Низкие уровни 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] становятся очень распространенными среди населения в целом, и потому растет интерес к витамину D в качестве потенциальной терапевтической цели для снижения сердечно-сосудистого риска [5]. Как и при сердечно-сосудистых заболеваниях, распространенность дефицита витамина D значительно варьируется в зависимости от пола, возраста, широты, этнической принадлежности и культурных особенностей [6].

Проспективные когортные исследования подтверждают предположение о том, что сниженный уровень витамина D независимо связан с сердечно-сосудистым риском. Однако данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) о положительном влиянии витамина D на сердечно-сосудистый риск по-прежнему отсутствуют. Тем не менее, существуют пробелы в знаниях относительно понимания роли витамина D в профилактике ССЗ. В настоящей статье представлен всесторонний описательный обзор исследований потенциального влияния гиповитаминоза D на сердечно-сосудистые заболевания. Результаты экспериментальных исследований, когортных исследований и РКИ используются для обсуждения последствий дефицита витамина D. Также оценивается потенциальная роль добавок витамина D в лечении ССЗ, при этом особое внимание уделяется исследованиям, в которых получены научные доказательства высокого уровня. Целью данного обзора является предоставление ценной справочной информации для исследователей, клиницистов и законодателей, занимающихся проблемами сердечно-сосудистых заболеваний, с целью улучшения результатов лечения пациентов и смягчения последствий заболеваний, связанных с атеросклерозом.

Вводная информация

Витамин D играет решающую роль в регулировании метаболизма кальция и фосфатов и поддержании оптимального уровня этих электролитов в крови. При низких концентрациях ионизированного кальция в сыворотке паратиреоидный гормон (ПТГ) активирует синтез 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D] в почках, в то время как высокие уровни кальция в плазме угнетают выработку ПТГ и 1-α-гидроксилирование 25(OH)D в почках [7]. Помимо хорошо известного влияния на внеклеточный гомеостаз кальция и костный метаболизм, витамин D привлек внимание своим плейотропным действием в отношении скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой систем. Витамин D влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток скелетных мышц, облегчает транспорт кальция и фосфатов через клеточные мембраны скелетных мышц, угнетает экспрессию миостатина (отрицательный регулятор мышечной массы), повышает экспрессию фоллистатина и инсулиноподобного фактора роста 2, индуцирует миогенные факторы транскрипции, регулирует дифференцировку мышечных клеток, индуцируя остановку клеточного цикла, предотвращает мышечную дегенерацию и снижает выраженность миалгии [8].

В отношении сердечно-сосудистой системы было обнаружено, что витамин D снижает уровень провоспалительных цитокинов, металлопротеиназ и натрийуретических пептидов, одновременно повышая экспрессию матриксного Gla-белка, противовоспалительных цитокинов и ингибиторов металлопротеиназ [9,10]. Остеопороз и сердечно-сосудистая патология имеют общие патогенетические звенья, включая остеопротегерин и лиганд активатора рецептора ядерного фактора κB, участвующий в активации остеокластов и кальцификации сосудов при атеросклерозе. Кроме того, костный морфогенетический белок, участвующий в дифференциации остеобластов и формировании атеросклеротических поражений, а также возрастной дефицит эстрогена способствуют связи между сердечно-сосудистыми и костными заболеваниями [11].

Признание этих параллелей между заболеваниями сердечно-сосудистой и костной систем и понимание того, как эффекты лекарственных средств согласуются с ними, могут потребовать от клиницистов учитывать косвенные последствия схем лекарственной терапии при принятии решения о терапевтических подходах к пациентам как с остеопорозом, так и атеросклеротическими заболеваниями.

Метаболизм витамина D

Витамин D представляет собой прогормон, получаемый как из внутренних, так и из внешних источников. Достаточные уровни витамина D могут быть достигнуты посредством потребления с пищей, применения добавок витамина D и/или воздействия на кожу ультрафиолетового излучения спектра B от солнца. Витамин D существует в двух формах: D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол). Витамин D3 вырабатывается в эпидермисе человека под воздействием ультрафиолетового излучения спектра B или может быть получен из жирной рыбы или пищевых добавок. Витамин D2 образуется в растениях в результате облучения эргостерола [7]. Процесс метаболизма витамина D в организме человека показан на рисунке 1. Биологически активная форма витамина D представляет собой 1,25(OH)2D, но наиболее надежным показателем статуса витамина D у лиц без заболевания почек является 25(OH)D. Эта форма имеет более длительный биологический период полувыведения и более высокую концентрацию, чем 1,25(OH)2D, что отражает общий уровень витамина D как из внутренних, так и из внешних источников [12].

Рисунок 1. Синтез и метаболизм витамина D.

Эндогенный синтез витамина D происходит в основном под воздействием солнечного света, который индуцирует продукцию превитамина D3. Далее в печени происходит гидроксилирование одним из четырех ферментов цитохрома P450 (наиболее важный — CYP2R1) с образованием 25-гидроксивитамина D, формы, обычно рассматриваемой как циркулирующий биомаркер статуса витамина D. Последующее превращение под действием 1α-гидроксилазы (другой фермент цитохрома P450; CYP27B1) в физиологически активную форму, 1α,25-дигидроксивитамин D или кальцитриол, происходит в основном в почках. 1,25(OH)2D оказывает действие на целевые рецепторы в клетках костной ткани, иммунных клетках, а также в клетках печени. Сокращения: CYP — цитохром P450; УФ-B — ультрафиолетовое излучение спектра B; hν — фотохимическая реакция. Использовано с разрешения [13]

Витамин D в виде активированной формы 1,25(OH)2D оказывает биологическое действие, связываясь с рецептором витамина D (VDR). VDR экспрессируются в большинстве тканей и клеток человека, а витамин D влияет на гены, которые регулируют различные основные клеточные функции, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангиогенез [14]. В сердечно-сосудистой системе VDR были обнаружены в эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах. Присутствие ферментативного механизма, необходимого для продукции соответствующего лиганда для рецептора, подчеркивает роль витамина D в регулировании сердечно-сосудистой системы [15].

Классификация гиповитаминоза D

Продолжаются споры относительно определения дефицита витамина D (или гиповитаминоза D), оптимального уровня 25(OH)D в сыворотке крови и пищевой потребности в витамине D [16]. Согласно Клиническому практическому руководству общества эндокринологов, дефицит витамина D характеризуется уровнем 25(OH)D ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл), при этом недостаточность определяется в диапазоне от 52,5 до 72,5 нмоль/л [17]. Однако Международный фонд остеопороза устанавливает порог дефицита при уровне 25(OH)D ниже 25 нмоль/л, а недостаточности — ниже 50 нмоль/л, и рекомендует целевой уровень 75 нмоль/л [18]. Институт медицины классифицирует значения ниже 30 нмоль/л как дефицит, 30–49,99 нмоль/л — как недостаточность, 50–125 нмоль/л как достаточный уровень, а выше 125 нмоль/л — как потенциально вредный уровень [19].

Отсутствие консенсуса в сочетании с характерными колебаниями, связанными с сезоном, рационом питания и приемом добавок, усложняет оценку взаимосвязи между статусом витамина D и сердечно-сосудистыми заболеваниями [5]. Вариабельность тестов, используемых для измерения уровня 25(OH)D в сыворотке крови, еще больше усугубляет отсутствие согласованности между рекомендациями [20]. Кроме того, концентрации местных метаболитов витамина D в артериальной стенке могут отличаться от циркулирующих уровней, поскольку в гладкомышечных клетках сосудов, эндотелиальных клетках, макрофагах и дендритных клетках имеется активный фермент CYP27B1, что позволяет данным клеткам продуцировать 1,25(OH)2D из 25(OH)D [21,22].

Витамин D и воспаление

Убедительные доказательства подтверждают роль воспаления в развитии заболеваний коронарных артерий [23]. Витамин D оказывает сердечно-сосудистые защитные эффекты посредством различных механизмов, включая противовоспалительные свойства, ингибирование пролиферации в гладкомышечных клетках сосудов, подавление проатерогенных Т-лимфоцитов, сохранение функции эндотелия и защиту от конечных продуктов гликирования [24]. Кроме того, витамин D проявляет антиатерогенные свойства, препятствуя образованию пенистых клеток, снижая поглощение холестерина макрофагами и облегчая транспорт холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) [25]. Кроме того, витамин D действует как антиоксидант, уменьшая выраженность окислительного стресса в эндотелиальных клетках [26].

Дефицит витамина D нарушает функции эндотелия сосудов, влияя на жесткость сосудов, окислительный стресс, провоспалительные реакции, агрегацию тромбоцитов, синтез оксида азота и повышение уровня кальция в коронарных артериях [27]. У лиц с дефицитом витамина D повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов усиливает окислительный стресс и способствует высвобождению незрелых и активированных тромбоцитов из костного мозга, что сопровождается увеличением среднего объема тромбоцитов — фактора, связанного с артериальными и венозными заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца (ИБС), венозная тромбоэмболия и инсульт [21,28].

Недостаточность витамина D может способствовать атеросклерозу и образованию тромбов посредством различных механизмов, таких как ингибирование путей простагландина и циклооксигеназы, повышение уровня противовоспалительных цитокинов, снижение цитокин-индуцированной экспрессии молекул адгезии, снижение уровня матриксной металлопротеиназы-9 и снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [15]. Связь между сниженным уровнем 25(OH)D и эндотелиальной дисфункцией частично опосредуется ядерным фактором κB, провоспалительным фактором транскрипции, уровень которого выше у пациентов с дефицитом 25(OH)D по сравнению с пациентами с нормальным статусом витамина D (p < 0,05). Ингибирование этого фактора при пероральном приеме салсалата улучшило поток-опосредованную дилатацию в большей степени у субъектов с более низкими уровнями 25(OH)D [29].

Витамин D не только непосредственно влияет на клетки эндотелия или гладких мышц сосудов, но также играет определенную роль в иммунной или воспалительной модуляции, способствуя развитию дисбаланса в сосудистом гомеостазе, снижению податливости стенок артерий и развитию или прогрессированию атеросклероза [30]. Некоторые исследования предполагают обратную связь между витамином D и ранним атеросклерозом, независимо от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [31,32]. Кроме того, в некоторых РКИ описано потенциальное улучшение эндотелиальной функции при добавлении витамина D, хотя не во всех исследованиях наблюдалось данное явление [33,34].

Экспериментальные данные о влиянии витамина D на ССЗ

Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о двухфазном влиянии витамина D на сердечно-сосудистый риск. Таким образом, как супрафизиологические дозы исходного вещества витамина D, так и повышенные уровни 1,25(OH)2D3 оказывают значимое влияние: (i) существенное увеличение уровня кальция и фосфатов в стенке аорты, (ii) ускорение миграции клеток и стимуляция превращения сократительных сосудистых гладкомышечных клеток в остеобластоподобный фенотип, (iii) запуск кальцификации сосудов, разрушения эластичных волокон и повышение жесткости стенок артерий и (iv) индукция гипертрофии левого желудочка [35,36]. На фоне введения витамина D у мышей, не имеющих VDR, также наблюдаются некоторые проявления преждевременного старения, включая эктопическую кальцификацию и сокращенную продолжительность жизни, что соответствует представлению о двухфазном влиянии витамина D на сердечно-сосудистые заболевания [37].

Дефицит витамина D и сердечно-сосудистые события

В нескольких экологических исследованиях обнаружена повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в регионах с более низким уровнем ультрафиолетового излучения спектра B и в зимний сезон [10]. Исследования с более низким исходным уровнем применения витамина D показали значительно повышенный риск смертности [38]. Наблюдательные исследования демонстрируют обратную корреляцию между уровнем витамина D в сыворотке крови и клинически значимыми сердечно-сосудистыми событиями [39]. Примечательно, что в исследованиях Framingham Offspring Study и Health Professionals Follow-up Study обнаружена статистически значимая обратная связь между уровнем 25(OH)D и сердечно-сосудистыми событиями. Однако наблюдалась нелинейная зависимость между уровнем 25(OH)D и ССЗ с плато в диапазоне от 20 до 30 нг/мл (50 и 75 нмоль/л) с потенциальным небольшим повышением риска при более высоких уровнях витамина D [39,40]. В Третьей Национальной программе проверки здоровья и питания (NHANES-III) не было обнаружено существенной связи между уровнем 25(OH)D и смертностью от ССЗ, но у пациентов с самым низким квартилем общий уровень смертности был выше на 26 %. Интересно, что как низкий (< 20 нг/мл [< 50 нмоль/л]), так и высокий (> 50 нг/мл [> 125 нмоль/л]) уровни витамина D были связаны с более высокой общей смертностью [39]. Хотя связь между уровнями витамина D в плазме крови и сердечно-сосудистым риском считалась линейной, может существовать биологический диапазон (от 20 до 30 нг/мл или от 50 до 75 нмоль/л), ниже которого могут развиваться проатеросклеротические изменения. Кроме того, очень высокие уровни также могут сопровождаться повышенным сердечно-сосудистым риском [41].

Многочисленные долгосрочные исследования подтверждают связь между низким уровнем витамина D и повышением частоты нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [42,43]. Дефицит витамина D (определяемый как уровни в сыворотке крови < 30 нг/мл [< 75 нмоль/л]) сопровождался различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая артериальную гипертензию и ИБС, и стал надежным независимым предиктором смертности от всех причин [43]. У мужчин с низким уровнем витамина D (уровень в сыворотке крови < 15 нг/мл [< 37,5 нмоль/л]) наблюдалась повышенная частота острого инфаркта миокарда, даже после корректировки на известные сердечно-сосудистые факторы риска в исследовании Health Professionals Follow-up Study [41]. Популяционное многоцентровое исследование показало, что почти у всех пациентов с острым инфарктом миокарда уровень витамина D составлял < 30 нг/мл (< 75 нмоль/мл) [44]. Национальная программа проверки здоровья и питания (NHANES) показала, что у лиц с уровнем витамина D < 10 нг/мл (< 25 нмоль/л) наблюдались значительно более высокие средние значения частоты сердечных сокращений, систолического артериального давления и двойного произведения по сравнению с лицами с уровнем витамина D 25–35 нг/мл (62,5–87 нмоль/л) или более [45]. Статус витамина D служил прогностическим индикатором существенных постинфарктных нежелательных явлений, таких как госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рецидивирующий острый инфаркт миокарда, смерть или рестеноз после чрескожного коронарного вмешательства, что указывает на повышенный риск для пациентов с более низким уровнем витамина D [46]. Однако в некоторых долгосрочных исследованиях не обнаружено статистически значимой связи между низким уровнем витамина D и повышенной сердечно-сосудистой смертностью и заболеваемостью [42,43,47].

Хотя данные наблюдений указывают на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с низким уровнем витамина D, этому могут способствовать такие факторы, как ожирение и поведенческие аспекты (например, недостаточное воздействие солнечного света из-за трудностей с перемещением и физической активностью на открытом воздухе у пациентов с хроническими заболеваниями). Кроме того, нельзя окончательно исключить вмешивающиеся факторы, такие как более старший возраст, расовая принадлежность, пигментация кожи, а также уровень ренина, ПТГ, кальция и фосфора.

Витамин D и сердечно-сосудистые факторы риска

Дефицит витамина D может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний посредством различных механизмов, включая развитие дисбаланса электролитов, дисфункцию β-клеток поджелудочной железы и активацию ренин-ангиотензиновой системы [43]. Тяжелый дефицит витамина D нарушает адаптивные иммунные реакции, создавая воспалительную среду, которая способствует развитию дисфункции сосудов и резистентности к инсулину [29]. На рисунке 2 обобщены гипотетические механизмы, лежащие в основе взаимосвязей между дефицитом витамина D и различными факторами риска ССЗ.

Рисунок 2. Гипотетические механизмы, лежащие в основе взаимосвязей между дефицитом витамина D и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как резистентность к инсулину, артериальная гипертензия и сахарный диабет.

Сокращения: 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D; 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; СД — сахарный диабет, АГ — артериальная гипертензия; ИЛ-2 — интерлейкин-2; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ИЛ-12 — интерлейкин-12, ИР — инсулинорезистентность; ЛПНП — липопротеин низкой плотности; ПТГ — паратиреоидный гормон; ТГ — триглицериды; ФНО-α — фактор некроза опухоли-α; ФНО-β — фактор некроза опухоли-β

Среди сердечно-сосудистых факторов риска показана четкая связь ожирения с низким уровнем витамина D. Эта связь может быть обусловлена секвестрацией липофильного гормона в жировой ткани и/или сложным взаимодействием между адипоцитами и витамином D [48]. Многочисленные одномоментные исследования показывают, что повышенные уровни 25(OH)D связаны с благоприятным липидным профилем [49]. При всесторонней долгосрочной оценке уровней витамина D и липидов в крови в реальных условиях были обнаружены статистически значимые связи между изменением уровня 25(OH)D и содержанием липидов, за исключением уровней Х-ЛПВП [50]. Однако результаты по витамину D и липидам в крови противоречивы и могут быть искажены причинно-следственной связью между уровнем витамина D и ожирением. Исследование с двунаправленной менделевской рандомизацией рассматривало ожирение как причинный фактор риска дефицита витамина D, объясняя около одной трети случаев дефицита витамина D [51].

Проведенные в Дании наблюдательные исследования и мета-анализ продемонстрировали постепенное увеличение частоты инсультов при уменьшении квартилей уровня 25(OH)D [52]. Дефицит витамина D является значимым фактором риска развития резистентности к инсулину, что может привести к неблагоприятным клиническим исходам, связанным с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, о чем свидетельствуют результаты исследований, показывающие снижение чувствительности к инсулину у пациентов с дефицитом витамина D по сравнению с пациентами без дефицита [53]. Была предложена гипотеза о том, что резистентность к инсулину и дефицит витамина D являются признаками сходных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений [54]. Систематический обзор и мета-анализ, включающие только проспективные исследования, установили обратную связь между циркулирующим уровнем 25(OH)D и сахарным диабетом 2 типа [55]. Более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови были связаны с метаболическим синдромом и его компонентами, в частности, с концентрацией Х-ЛПВП [56]. И наоборот, одномоментный анализ данных NHANES-III показал, что низкий уровень витамина D связан с более высоким артериальным давлением [57]. Повышенный риск ССЗ с дефицитом витамина D наблюдался у участников с артериальной гипертензией, но не у участников без артериальной гипертензии в исследовании Framingham Offspring Study [58]. Несмотря на наблюдательные данные, свидетельствующие о роли витамина D в реализации факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, результаты интервенционных исследований были непоследовательными или неубедительными, как обсуждается в следующем разделе. Важно отметить, что расхождение между результатами обсервационных исследований и неубедительными результатами интервенционных клинических исследований может быть связано с оптимальным уровнем витамина D, который является результатом, а не причиной хорошего состояния здоровья.

Обеспеченность витамином D и исходы сердечно-сосудистых заболеваний

Показано, что краткосрочный прием добавок витамина D после острого инфаркта миокарда приводил к снижению уровней молекул клеточной адгезии сосудов, С-реактивного белка и интерлейкина-6. Это подтверждает идею о том, что витамин D обладает кардиопротективным и противовоспалительным эффектом на сосудистую систему [59]. Так, сигнальный путь витамина D играет решающую кардиопротективную роль после инфаркта миокарда посредством противовоспалительных, антифиброзных и антиапоптотических эффектов [60]. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциала применения витамина D для предотвращения ремоделирования сердца после инфаркта миокарда. Положительные эффекты добавок витамина D часто наблюдаются у пациентов с очень низким уровнем 25(OH)D, и именно такие пациенты, по-видимому, имеют наибольший риск ССЗ [43]. Тем не менее, в настоящее время неясно, является ли влияние витамина D значимым для здоровых людей или только у пациентов с хроническими заболеваниями и дефицитом витамина D. Таким образом, пока не определено, дают ли добавки витамина D какую-либо пользу для здорового населения.

В некоторых проспективных исследованиях изучают влияние добавок витамина D на сердечно-сосудистые события. Анализ результатов исследований Nurses’ Health Study и Framingham Offspring Study показал, что более высокое ежедневное потребление витамина D сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [61]. В нескольких клинических исследованиях, включая исследования VitD-CHF, Vindicate, PRIMO и OPERA, показано статистически значимое улучшение сердечной функции у пациентов с сердечной недостаточностью после приема добавок витамина D [62,63,64,65]. Исследование RECORD показало, что добавки витамина D могут защитить от сердечной недостаточности пожилых людей, но не от инфаркта миокарда или инсульта, хотя и при применении всего 800 МЕ витамина D в день [66]. Однако применение комбинации низких доз витамина D (400 МЕ) и кальция (1000 мг) ежедневно в среднем в течение 7 лет не снижало риск ИБС, инсульта или злокачественных новообразований, несмотря на небольшое увеличение уровня 25(OH)D в сыворотке крови [67]. Исследование Copenhagen City Heart Study, в ходе которого проводили наблюдение за 10 170 пациентами в среднем в течение 29 лет, продемонстрировало, что более низкие уровни витамина D были связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [68]. Долгосрочное последующее наблюдение, большой размер выборки и низкая частота применения добавок витамина D в этом исследовании могут усилить связь между уровнем витамина D и сердечно-сосудистыми исходами. Данные исследования Whitehall были объединены в мета-регрессии с 12 проспективными исследованиями с 4632 случаями смерти вследствие сосудистых заболеваний и 18 проспективными исследованиями с 11 734 случаями смерти от всех причин. Результаты показали, что у пациентов с уровнем 25(OH)D в самом высоком квартиле по сравнению с пациентами с уровнем в самом низком квартиле смертность от сосудистых заболеваний и общая смертность были на 21 % и 28 % ниже [69]. Однако отсутствие специфичности в отношении связи 25(OH)D с какими-либо конкретными причинами смерти вызывает сомнения в причинно-следственной связи этих корреляций.

Данные мета-анализа свидетельствуют о том, что прием витамина D в комбинации с кальцием, но не одного витамина D, снижает смертность от всех причин [70]. Кроме того, в обзоре Кокрейновской библиотеки сделан вывод о том, что прием витамина D снижает смертность от всех причин по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства, но не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую смертность (отношение рисков 0,98, 95 % ДИ 0,90–1,07; n = 47 267). В отличие от добавок витамина D3, витамин D2, альфакальцидол и кальцитриол не оказывали статистически значимого благоприятного влияния в отношении смертности [71].

Вопреки результатам вышеуказанных исследований, несколько РКИ не смогли доказать причинно-следственную связь между восполнением витамина D и снижением сердечно-сосудистых факторов риска и частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Это может быть связано с небольшим размером выборки или несоответствующим дизайном исследования, поскольку большинство исследований изначально были разработаны для клинических конечных точек, отличных от сердечно-сосудистых событий. В некоторых случаях применяли разные дозировки или разные препараты витамина D, а также с различной продолжительностью приема добавок, и не всегда измеряли уровень 25(OH)D в сыворотке крови на исходном уровне и/или при последующем наблюдении. В исследованиях на детях и родителях в штате Андхра-Прадеш не обнаружено четких доказательств связи между уровнями витамина D в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями [72]. Результаты анализа Инициативы по охране здоровья женщин (Women’s Health Initiative) позволяют предположить, что добавки витамина D не влияют на сердечно-сосудистые явления, кальцификацию коронарных артерий или смертность [73,74,75]. Хотя это исследование не было направлено на сердечно-сосудистые конечные точки, применение добавок кальция, возможно, нейтрализовало преимущества витамина D, а доза витамина D могла быть слишком низкой [73]. В рандомизированном контролируемом исследовании D-Health добавки витамина D снижали частоту серьезных сердечно-сосудистых событий только у пациентов, которые принимали статины или другие сердечно-сосудистые препараты на исходном уровне [76]. Несмотря на различные определения исходов, как в исследовании по оценке витамина D, так и в исследовании витамина D и омега-3 жирных кислот (VITAL) было показано, что добавки витамина D не влияли на сердечно-сосудистые заболевания [77,78]. При этом были зарегистрированы нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при ежедневных дозах витамина D 4000 МЕ в исследовании EVITA (влияние витамина D на смертность при сердечной недостаточности).[79]

В мета-анализе влияния добавок витамина D на снижение артериального давления не обнаружено позитивного эффекта в различных подгруппах пациентов и дана рекомендация против использования добавок витамина D для лечения артериальной гипертензии [80]. В другом мета-анализе влияния добавок витамина D на липидные профили показан благоприятный эффект у пациентов с гиперхолестеринемией и недостаточностью витамина D, у которых был высокий сердечно-сосудистый риск [81]. Кроме того, добавки витамина D часто принимали одновременно с добавками кальция, что затрудняло интерпретацию результатов РКИ, тем более что прием препаратов кальция может быть связан с повышенным сердечно-сосудистым риском [82].

Будущие перспективы

Хотя наше понимание дефицита витамина D и его последствий быстро развивается, еще многое предстоит изучить. Можно предположить, что любое значимое влияние витамина D на исходы сердечно-сосудистых заболеваний может проявляться в первую очередь в тех случаях, когда исходные уровни циркулирующего 25(OH)D находятся в диапазоне дефицита. Необходимы исследования зависимости ответа от дозы потенциально нежелательных эффектов витамина D в отношении сердечно-сосудистой системы. В настоящее время нет четкого консенсуса между наблюдательными и интервенционными исследованиями ввиду значительной гетерогенности в дозах витамина D, концентрациях на исходном уровне, продолжительности терапии и препаратах, а также различий в абсорбции и метаболизме между пациентами, генетических различий в VDR, самостоятельном использовании добавок витамина D, систематических ошибок вследствие других сопутствующих заболеваний, проблем, связанных с дизайном исследования, и различий в определениях гиповитаминоза D. [83]

Многочисленные вмешивающиеся факторы могут влиять на связь между низким уровнем витамина D и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такие как возраст, индекс массы тела, предшествующее применение лекарственных средств, пищевые привычки, воздействие солнечного света, уровень физической активности, латентность эффекта витамина D, различные этнические группы, аутокринная и паракринная системы витамина D, сопутствующая гиперфосфатемия и уровни ПТГ, ненадлежащее время наблюдения или отсутствие контрольной группы с нормальным уровнем витамина D [44]. Нерешенные вопросы включают отсутствие стандартизации анализа 25(OH)D, субъективность оценки статуса витамина D исключительно с помощью опросников по рациону питания, воспроизводимость результатов на клеточных или животных моделях у людей и определение оптимальной дозы для получения сердечно-сосудистых эффектов. В будущих исследованиях также следует уделять особое внимание биодоступности, а не общему уровню 25(OH)D.

Даже мета-анализы клинических исследований могут быть неубедительными, в частности, по причине ограниченной выборки и низкого уровня статистической значимости. Систематические ошибки, связанные с отбором участников, сопоставимостью исследуемых групп и выбором исходов, представляющих интерес, могут приводить к получению несопоставимых результатов. Поскольку более низкие дозы добавок витамина D2 и более короткие периоды вмешательства сопровождались более высокой смертностью [38], необходимость применения добавок витамина D исключительно в случаях дефицита для с целью получения кардиопротективных эффектов остается неясной. Эффективность различных типов витамина D или аналогов витамина D — еще один вопрос без ответа. Стратегии на основе пищевых продуктов для повышения статуса витамина D в популяции могут потенциально снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, если будет продемонстрирована причинно-следственная связь между низким статусом витамина D и сердечно-сосудистой патологией [84]. Кроме того, необходимо продемонстрировать безопасность и эффективность применения добавок витамина D для снижения риска сердечно-сосудистых событий, учитывая при этом различные группы пациентов, дозировки и продолжительность лечения.

Несмотря на вероятные биологические механизмы роли витамина D в кардиопротекции, причинно-следственная связь между ССЗ и дефицитом витамина D до сих пор не установлена. Крайне необходимы хорошо спланированные и имеющие достаточную мощность проспективные РКИ в отношении применения добавок витамина D с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве основных конечных точек. Такие исследования могли бы подтвердить многообещающие результаты наблюдательных исследований, рассматривая такие показатели, как эндотелиальная функция, жесткость стенок артерий и проведение чрескожной коронарной ангиопластики. Необходимы руководства для внедрения обязательного генотипирования вариантов VDR при обследовании пациентов с ССЗ [85].

Выводы

Несмотря на постоянно развивающиеся терапевтические стратегии, ССЗ остаются ведущей причиной смерти. Результаты долгосрочных исследований указывают на то, что дефицит витамина D независимо способствует более высокому сердечно-сосудистому риску, коррелируя с повышенной вероятностью сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Тем не менее, установление причинно-следственной связи этих связей является сложной задачей, поскольку низкий уровень витамина D может просто выступать в качестве косвенного показателя низкой физической нагрузки и ограниченного воздействия солнечного света. Непосредственное влияние витамина D на сердечно-сосудистые исходы и эффективность добавок витамина D у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями — это вопросы, требующие дополнительного изучения. Неизвестные факторы и взаимодействия с другими звеньями эндокринной системы, вероятно, играют роль в биологии витамина D, что подчеркивает необходимость проведения дополнительных клинических исследований. Такие исследования должны быть направлены на выяснение того, являются ли низкие концентрации витамина D маркерами других процессов, указывают ли они на генетическую предрасположенность к заболеванию или имеют причинно-следственную связь с риском. Расширение наших знаний о влиянии витамина D на сердечно-сосудистые заболевания может помочь облегчить бремя сердечно-сосудистых заболеваний и улучшить общее состояние здоровья сердечно-сосудистой системы.

Список литературы

• 1.Jahreis G, Hesse V. Vitamin D-induced tissue calcinosis and arteriosclerosis changes. I: A contribution to the 60 year history of vitamin D research with special reference to childhood. Pädiatr Grenzgeb. 1990;29:203–11.
• 2.Scragg R. Seasonality of cardiovascular disease mortality and the possible protective effect of ultra-violet radiation. Int J Epidemiol. 1981;10:337–41. doi: 10.1093/ije/10.4.337.
• 3.World Health Organization. World Health Statistics 2023. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2023.
• 4.Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, Assmann G, Brown WV, Ceska R, et al. The residual risk reduction initiative: A call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res. 2008;5:319–35. doi: 10.3132/dvdr.2008.046.
• 5.Santos HO, Martins CEC, Forbes SC, Delpino FM. A scoping review of vitamin D for nonskeletal health: A framework for evidence-based clinical practice. Clin Ther. 2023;45:e127–50. doi: 10.1016/j.clinthera.2023.03.016.
• 6.Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int. 2009;20:1807–20. doi: 10.1007/s00198-009-0954-6.
• 7.Bikle DD. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al., editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc; 2021.

• 8.Koundourakis N, Avgoustinaki P, Malliaraki N, Margioris A. Muscular effects of vitamin D in young athletes and non-athletes and in the elderly. Hormones. 2016;15:471–88. doi: 10.14310/horm.2002.1705.
• 9.Zittermann A, Schleithoff S, Koerfer R. Vitamin D and vascular calcification. Curr Opin Lipidol. 2007;18:41–6. doi: 10.1097/MOL.0b013e328011c6fc.
• 10.Zittermann A, Gummert J. Sun, vitamin D, and cardiovascular disease. J Photochem Photobiol B. 2010;101:124–9. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2010.01.006.
• 11.Sobieszczańska M, Jonkisz J, Tabin M, Laszki-Szcząchor K. Osteoporosis: Genetic determinants and relationship with cardiovascular disease. Adv Clin Exp Med. 2013;22:119–24.
• 12.Norman AW. From vitamin D to hormone D: Fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008;88:491S–9S. doi: 10.1093/ajcn/88.2.491S.
• 13.Keane JT, Elangovan H, Stokes RA, Gunton JE. Vitamin D and the liver–Correlation or cause? Nutrients. 2018;10:496. doi: 10.3390/nu10040496.
• 14.Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266–81. doi: 10.1056/NEJMra070553.
• 15.Lavie CJ, Lee JH, Milani RV. Vitamin D and cardiovascular disease will it live up to its hype? J Am Coll Cardiol. 2011;58:1547–56. doi: 10.1016/j.jacc.2011.07.008.
• 16.Brouwer-Brolsma EM, Bischoff-Ferrari HA, Bouillon R, Feskens EJ, Gallagher CJ, Hypponen E, et al. Vitamin D: Do we get enough?A discussion between vitamin D experts in order to make a step towards the harmonisation of dietary reference intakes for vitamin D across Europe. Osteoporos Int. 2013;24:1567–77. doi: 10.1007/s00198-012-2231-3.
• 17.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911–30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
• 18.Dawson-Hughes B. Racial/ethnic considerations in making recommendations for vitamin D for adult and elderly men and women. Am J Clin Nutr. 2004;80:1763S–6S. doi: 10.1093/ajcn/80.6.1763S.
• 19.Institute of Medicine. Dietary References Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press; 2011.
• 20.Sempos CT, Heijboer AC, Bikle DD, Bollerslev J, Bouillon R, Brannon PM, et al. Vitamin D assays and the definition of hypovitaminosis D: Results from the First International Conference on Controversies in Vitamin D. Br J Clin Pharmacol. 2018;84:2194–207. doi: 10.1111/bcp.13652.
• 21.Razzaque MS. The dualistic role of vitamin D in vascular calcifications. Kidney Int. 2011;79:708–14. doi: 10.1038/ki.2010.432.
• 22.Nagy L, Szanto A, Szatmari I, Széles L. Nuclear hormone receptors enable macrophages and dendritic cells to sense their lipid environment and shape their immune response. Physiol Rev. 2012;92:739–89. doi: 10.1152/physrev.00004.2011.
• 23.Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685–95. doi: 10.1056/NEJMra043430.
• 24.Guillot X, Semerano L, Saidenberg-Kermanac'h N, Falgarone G, Boissier M. Vitamin D and inflammation. Joint Bone Spine. 2010;77:552–7. doi: 10.1016/j.jbspin.2010.09.018.
• 25.Oh J, Weng S, Felton SK, Bhandare S, Riek A, Butler B, et al. 1,25(OH)2 vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2009;120:687–98. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.856070.
• 26.Renke G, Starling-Soares B, Baesso T, Petronio R, Aguiar D, Paes R. Effects of vitamin D on cardiovascular risk and oxidative stress. Nutrients. 2023;15:769. doi: 10.3390/nu15030769.
• 27.Bressendorff I, Brandi L, Schou M, Nygaard B, Frandsen NE, Rasmussen K, et al. The effect of high dose cholecalciferol on arterial stiffness and peripheral and central blood pressure in healthy humans: A randomized controlled trial. PLoS One. 2016;11:e0160905. doi: 10.1371/journal.pone.0160905.
• 28.Cure M, Cure E, Yuce S, Yazici T, Karakoyun I, Efe H. Mean platelet volume and vitamin D level. Ann Lab Med. 2014;34:98–103. doi: 10.3343/alm.2014.34.2.98.
• 29.Jablonski KL, Chonchol M, Pierce GL, Walker AE, Seals DR. 25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with inflammation-linked vascular endothelial dysfunction in middle-aged and older adults. Hypertension. 2011;57:63–9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.160929.
• 30.Kim DH, Meza CA, Clarke H, Kim JS, Hickner RC. Vitamin D and endothelial function. Nutrients. 2020;12:575. doi: 10.3390/nu12020575.
• 31.Lee JH, O’Keefe JH, Bell D, Hensrud DD, Holick MF. Vitamin D deficiency: An important, common, and easily treatable cardiovascular risk factor? J Am Coll Cardiol. 2008;52:1949–56. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.050.
• 32.Oz F, Cizgici AY, Oflaz H, Elitok A, Karaayvaz EB, Mercanoglu F, et al. Impact of vitamin D insufficiency on the epicardial coronary flow velocity and endothelial function. Coron Artery Dis. 2013;24:392–7. doi: 10.1097/MCA.0b013e328362b2c8.
• 33.Gepner AD, Ramamurthy R, Krueger DC, Korcarz CE, Binkley N, Stein JH. A prospective randomized controlled trial of the effects of vitamin D supplementation on cardiovascular disease risk. PLoS One. 2012;7:e36617. doi: 10.1371/journal.pone.0036617.
• 34.Witham MD, Dove FJ, Sugden JA, Doney AS, Struthers AD. The effect of vitamin D replacement on markers of vascular health in stroke patients—A randomised controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22:864–70. doi: 10.1016/j.numecd.2010.11.001.
• 35.Price PA, Buckley JR, Williamson MK. The amino bisphosphonate ibandronate prevents vitamin D toxicity and inhibits vitamin D-induced calcification of arteries, cartilage, lungs and kidneys in rats. J Nutr. 2001;131:2910–5. doi: 10.1093/jn/131.11.2910.
• 36.Rebsamen MC, Sun J, Norman AW, Liao JK. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 induces vascular smooth muscle cell migration via activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Circ Res. 2002;91:17–24. doi: 10.1161/01.res.0000025269.60668.0f.
• 37.Tuohimaa P. Vitamin D and aging. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009;114:78–84. doi: 10.1016/j.jsbmb.2008.12.020.
• 38.Chowdhury R, Kunutsor S, Vitezova A, Oliver-Williams C, Chowdhury S, Kiefte-de-Jong JC, et al. Vitamin D and risk of cause specific death: Systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BMJ. 2014;348:g1903. doi: 10.1136/bmj.g1903.
• 39.Heath AK, Kim IY, Hodge AM, English DR, Muller DC. Vitamin D status and mortality: A systematic review of observational studies. Int J Environ Res Public Health. 2019;16:383. doi: 10.3390/ijerph16030383.
• 40.Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, Barbarawi O, Dhillon H, Swaid B, et al. Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than 83 000 individuals in 21 randomized clinical trials: A meta-analysis. JAMA Cardiol. 2019;4:765–76. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870.
• 41.Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: A prospective study. Arch Intern Med. 2008;168:1174–80. doi: 10.1001/archinte.168.11.1174.
• 42.Jaiswal V, Ishak A, Peng Ang S, Babu Pokhrel N, Shama N, Lnu K, et al. Hypovitaminosis D and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol Heart Vasc. 2022;40:101019. doi: 10.1016/j.ijcha.2022.101019.
• 43.Mirhosseini N, Rainsbury J, Kimball SM. Vitamin D supplementation, serum 25(OH) D concentrations and cardiovascular disease risk factors: A systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2018;5:87. doi: 10.3389/fcvm.2018.00087.
• 44.Lee JH, Gadi R, Spertus JA, Tang F, O’Keefe JH. Prevalence of vitamin D deficiency in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2011;107:1636–8. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.01.048.
• 45.Scragg RK, Camargo CA, Jr, Simpson RU. Relation of serum 25-hydroxyvitamin D to heart rate and cardiac work (From the National Health and Nutrition Examinations Surveys) Am J Cardiol. 2010;105:122–8. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.08.661.
• 46.Ng LL, Sandhu JK, Squire IB, Davies JE, Jones DJ. Vitamin D and prognosis in acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2013;168:2341–6. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.01.030.
• 47.Trost S, Tesfaye N, Harindhanavudhi T. The interplay between bone and heart health as reflected in medication effects: A narrative review. Womens Health (Lond) 2023;19:17455057231165549. doi: 10.1177/17455057231165549.
• 48.Vanlint S. Vitamin D and obesity. Nutrients. 2013;5:949–56. doi: 10.3390/nu5030949.
• 49.Jorde R, Grimnes G. Vitamin D and metabolic health with special reference to the effect of vitamin D on serum lipids. Prog Lipid Res. 2011;50:303–12. doi: 10.1016/j.plipres.2011.05.001.
• 50.Li Y, Tong CH, Rowland CM, Radcliff J, Bare LA, McPhaul MJ, et al. Association of changes in lipid levels with changes in vitamin D levels in a real-world setting. Sci Rep. 2021;11:21536. doi: 10.1038/s41598-021-01064-1.
• 51.Vimaleswaran KS, Berry DJ, Lu C, Tikkanen E, Pilz S, Hiraki LT, et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: Bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts. PLoS Med. 2013;10:e1001383. doi: 10.1371/journal.pmed.1001383.
• 52.Brøndum-Jacobsen P, Nordestgaard B, Schnohr P, Benn M. 25-Hydroxyvitamin D and symptomatic ischemic stroke: An original study and meta-analysis. Ann Neurol. 2013;73:38–47. doi: 10.1002/ana.23738.
• 53.Szymczak-Pajor I, Śliwińska A. Analysis of association between vitamin D deficiency and insulin resistance. Nutrients. 2019;11:794. doi: 10.3390/nu11040794.
• 54.Rendina D, De Filippo G, Muscariello R, De Palma D, Fiengo A, De Pascale F, et al. Vitamin D and cardiometabolic disorders. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014;21:251–6. doi: 10.1007/s40292-014-0060-5.
• 55.Forouhi NG, Ye Z, Rickard AP, Khaw KT, Luben R, Langenberg C, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: Results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of Prospective studies. Diabetologia. 2012;55:2173–82. doi: 10.1007/s00125-012-2544-y.
• 56.Maki KC, Rubin MR, Wong LG, McManus JF, Jensen CD, Marshall JW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D is independently associated with high density lipoprotein cholesterol and the metabolic syndrome in men and women. J Clin Lipid. 2009;3:289–96. doi: 10.1016/j.jacl.2009.07.003.
• 57.Tamez H, Kalim S, Thadhani R. Does vitamin D modulate blood pressure? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:204–9. doi: 10.1097/MNH.0b013e32835d919b.
• 58.Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008;117:503–11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127.
• 59.Arnson Y, Itzhaky D, Mosseri M, Barak V, Tzur B, Agmon-Levin N, et al. Vitamin D inflammatory cytokines and coronary events: A comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45:236–47. doi: 10.1007/s12016-013-8356-0.
• 60.Bae S, Singh S, Yu H, Lee J, Cho B, Kang P. Vitamin D signaling pathway plays an important role in the development of heart failure after myocardial infarction. J Appl Physiol (1985) 2013;114:979–87. doi: 10.1152/japplphysiol.01506.2012.
• 61.Sun Q, Shi L, Rimm EB, Giovannucci EL, Hu FB, Manson JE, et al. Vitamin D intake and risk of cardiovascular disease in US men and women. Am J Clin Nutr. 2011;94:534–42. doi: 10.3945/ajcn.110.008763.
• 62.Schroten NF, Ruifrok WP, Kleijn L, Dokter MM, Silljé HH, Lambers Heerspink HJ, et al. Short-term vitamin D3 supplementation lowers plasma renin activity in patients with stable chronic heart failure: An open-label, blinded end point randomized prospective trial (VitD-CHF trial) Am Heart J. 2013;166:357–64. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.009.
• 63.Witte KK, Byrom R, Gierula J, Paton MF, Jamil HA, Lowry JE, et al. Effects of vitamin D on cardiac function in patients with chronic HF: The VINDICATE study. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2593–603. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.508.
• 64.Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y, Chang Y, Wenger J, Tamez H, et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: The PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012;307:674–84. doi: 10.1001/jama.2012.120.
• 65.Wang AY, Fang F, Chan J, Wen YY, Qing S, Chan IH, et al. Effect of paricalcitol on left ventricular mass and function in CKD-the OPERA trial. J Am Soc Nephrol. 2014;25:175–86. doi: 10.1681/ASN.2013010103.
• 66.Ford JA, MacLennan GS, Avenell A, Bolland M, Grey A, Witham M, RECORD Trial Group Cardiovascular disease and vitamin D supplementation: Trial analysis, systematic review, and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2014;100:746–55. doi: 10.3945/ajcn.113.082602.
• 67.Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ, McPherson GC, McDonald AM, Pant PR, et al. Long-term follow-up for mortality and cancer in a randomized placebo-controlled trial of vitamin D3 and/or calcium (RECORD Trial) J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:614–22. doi: 10.1210/jc.2011-1309.
• 68.Brondum-Jacobsen P, Benn M, Jensen G, Nordestgaard B. 25-hydroxyvitamin D levels and risk of ischemic heart disease, myocardial infarction, and early death: Population-based study and meta-analyses of 18 and 17 studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2794–802. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.248039.
• 69.Tomson J, Emberson J, Hill M, Gordon A, Armitage J, Shipley M, et al. Vitamin D and risk of death from vascular and non-vascular causes in the Whitehall study and meta-analyses of 12,000 deaths. Eur Heart J. 2013;34:1365–74. doi: 10.1093/eurheartj/ehs426.
• 70.Rejnmark L, Avenell A, Masud T, Anderson F, Meyer HE, Sanders KM, et al. Vitamin D with calcium reduces mortality: Patient level pooled analysis of 70,528 patients from eight major vitamin D trials. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2670–81. doi: 10.1210/jc.2011-3328.
• 71.Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Wetterslev J, Simonetti RG, et al. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. doi: 10.1002/14651858.CD007470.pub3. doi:10.1002/14651858.CD007470.pub3.
• 72.Baker CP, Kulkarni B, Radhakrishna KV, Charyulu MS, Gregson J, Matsuzaki M, et al. Is the association between vitamin D and CVD risk confounded by obesity?Evidence from the Andhra Pradesh children and parents study (APCAPS) PLoS One. 2015;10:e0129468. doi: 10.1371/journal.pone.0129468.
• 73.Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan NC, Greenland P, et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation. 2007;115:846–54. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.673491.
• 74.LaCroix AZ, Kotchen J, Anderson G, Brzyski R, Cauley JA, Cummings SR, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: The Women's Health Initiative calcium-vitamin D randomized controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:559–67. doi: 10.1093/gerona/glp006.
• 75.Manson JE, Allison MA, Carr JJ, Langer RD, Cochrane BB, Hendrix SL, et al. Calcium/vitamin D supplementation and coronary artery calcification in the Women's Health Initiative. Menopause. 2010;17:683–91. doi: 10.1097/gme.0b013e3181d683b5.
• 76.Van der Schueren BJ, Verstuyf A, Mathieu C. Straight from D-Heart: Vitamin D status and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2012;23:17–23. doi: 10.1097/MOL.0b013e32834d7357.
• 77.Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the vitamin D assessment study: A randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2017;2:608–16. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0175.
• 78.Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019;380:33–44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944.
• 79.Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Dreier J, Kuhn J, et al. Effect of vitamin D on all-cause mortality in heart failure (EVITA): A 3-year randomized clinical trial with 4000 IU vitamin D daily. Eur Heart J. 2017;38:2279–86. doi: 10.1093/eurheartj/ehx235.
• 80.Beveridge LA, Struthers AD, Khan F, Jorde R, Scragg R, Macdonald HM, et al. Effect of Vitamin D supplementation on blood pressure: A systematic review and meta-analysis incorporating individual patient data. JAMA Intern Med. 2015;175:745–54. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.0237.
• 81.Dibaba DT. Effect of vitamin D supplementation on serum lipid profiles: A systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2019;77:890–902. doi: 10.1093/nutrit/nuz037.
• 82.Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: Reanalysis of the Women's Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ. 2011;342:d2040. doi: 10.1136/bmj.d2040.
• 83.Van de Luijtgaarden KM, Voûte MT, Hoeks SE, Bakker EJ, Chonchol M, Stolker RJ, et al. Vitamin D deficiency may be an independent risk factor for arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2012;44:301–6. doi: 10.1016/j.ejvs.2012.06.017.
• 84.Cashman K. A review of vitamin D status and CVD. Proc Nutr Soc. 2014;73:65–72. doi: 10.1017/S0029665113003595.
• 85.Levin GP, Robinson-Cohen C, de Boer IH, Houston DK, Lohman K, Liu Y, et al. Genetic variants and associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with major clinical outcomes. JAMA. 2012;308:1898–905. doi: 10.1001/jama.2012.17304.