Оригинал: Shingshetty L. et al. Predictors of success after in vitro fertilization // Fertility and Sterility. – 2024. – Т. 121. – №. 5. – С. 742-751. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2024.03.003
Авторы статьи: Laxmi Shingshetty, Natalie J. Cameron, David J. Mclernon, Siladitya Bhattacharya
Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0
Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0
Аннотация
В последние несколько десятилетий во всем мире наблюдается рост применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Чтобы обеспечить оптимальное использование этой технологии, важно, чтобы пациенты и клиницисты имели доступ к инструментам, которые могут обеспечить точные оценки успеха, и понимали вклад ключевых клинических и лабораторных параметров, влияющих на вероятность зачатия после ЭКО. Основное внимание в этом обзоре уделено выявлению ключевых предикторов успеха ЭКО и оценке их влияния на уровни живорождения. Определены 11 предикторов, которые последовательно представлены в доступных в настоящее время моделях прогнозирования, включая возраст, продолжительность бесплодия, этническую принадлежность, индекс массы тела, количество антральных фолликулов, акушерский анамнез, причину бесплодия, параметры спермы, количество собранных ооцитов, морфологию перенесенных эмбрионов и день переноса эмбрионов.
Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), включая его вариант, интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ), первоначально использовали при патологии маточных труб, однако в настоящее время показания для данного метода расширились и включают все случаи длительного стойкого бесплодия [1]. Тем не менее, успех лечения не гарантирован, и шансы на живорождение (ЖР) у пар, проходящих лечение, зависят от ряда факторов или предикторов.
В нескольких исследованиях использовались наблюдательные клинические данные для разработки моделей прогнозирования на основе традиционных статистических методов или машинного обучения (МО) для оценки вероятности зачатия после ЭКО или ИКСИ [2–44]. Эти модели, которые могут помочь в принятии клинических решений, предоставляя оценку индивидуальных шансов на успех, опирались на ряд потенциальных предикторов, а их количество иногда превышало 200, и неясно, являются ли все они одинаково значимыми или вовсе необходимыми.
В систематическом обзоре Van Loendersloot и соавт. [45] в качестве предикторов успеха ЭКО показаны возраст женщины, продолжительность бесплодия, количество ооцитов и базальный уровень фолликулостимулирующего гормона. В последующих публикациях выявлены и другие факторы и выдвинуто предположение, что акцент лишь на нескольких переменных может быть недостаточным для создания точных моделей [46–48]. Также нельзя исключить роль и других потенциально важных факторов со сложными взаимоотношениями с некоторыми известными предикторами. В более позднем систематическом обзоре Ratna и соавт. [49] проведен подробный анализ качества моделей прогнозирования эффективности ЭКО. Целью данной статьи является рассмотрение роли прогностических факторов в оценке шансов на успех после ЭКО.
Материалы и методы
Проведен всесторонний поиск литературы в период с 1978 года по ноябрь 2023 года в базах данных Medline и Embase с использованием комбинации слов в свободном тексте и конкретных ключевых слов, адаптированных к каждой базе данных. Статьи включали в обзор в случаях, когда в них описывалось одно или несколько исследований, оценивающих связь между предикторами и беременностью у женщин с бесплодием, проходящих ЭКО и ИКСИ с использованием свежих или замороженных эмбрионов. Были включены только исследования с разработкой моделей. Публикации, посвященные внешней валидации существующих моделей, были исключены. Данные были извлечены двумя отдельными рецензентами (L.S. и N.J.C.) без языковых ограничений. Полнотекстовые версии были изучены в соответствии с рекомендациями руководства «Предпочтительные источники информации для систематического обзора и мета-анализа» [50].
Результаты
В ходе первоначального поиска было найдено 1810 статей, а процесс отбора публикаций, включенных в настоящий обзор, показан на рисунке 1.
Рисунок 1. Блок-схема отбора предпочтительных источников информации для систематического обзора и мета-анализа.
Общая характеристика включенных исследований
Обнаружено 43 публикации, в которых изучалась связь прогностических факторов с ЖР после ЭКО (дополнительная таблица 1). В 18 исследованиях описана только разработка модели, а в 21 исследовании дополнительно проводился процесс внутренней валидации. В 30 исследованиях использовали методы логистической регрессии для разработки моделей, в 13 исследованиях ��спользовали другие алгоритмы МО. Количество предикторов, включенных в окончательные модели, варьировалось от 2 до 64. В дополнительной таблице 2 приведены тип модели, окончательные предикторы, метод выбора предиктора и коэффициенты модели.
Во всех 43 исследованиях по разработке моделей наиболее часто использовались 11 предикторов. Они включают возраст женщины, продолжительность бесплодия, этническую принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), количество антральных фолликулов (КАФ), предыдущую беременность, причину бесплодия, концентрацию сперматозоидов, параметры спермы, количество собранных ооцитов, морфологию или качество перенесенных эмбрионов и день переноса эмбрионов (ПЭ).
Предикторы
Клинические факторы или факторы, предшествующие лечению
Возраст
Возраст партнерши является ключевым фактором, влияющим на вероятность зачатия после ЭКО из-за его влияния на качественные и количественные характеристики пула ооцитов [51, 52]. Почти все релевантные исследования (42 из 43) включали возраст в качестве одного из предикторов ЖР. Успех экстракорпорального оплодотворения варьируется в разных возрастных группах, но возраст не имеет линейной связи с результатом ЭКО.
В некоторых исследованиях возраст разделяли на категории [49], но только в двух использовались сходные возрастные группы (20–24, 25–29, 30–34, 35–39 и 40–44 года) [3, 14]. В четырех исследованиях оценивали нелинейные связи между возрастом и исходами ЭКО с использованием таких методов, как ограниченные кубические сплайны или полиномиальные преобразования [14, 17, 19, 23], что отражает необходимость учета известных нелинейных связей между исходами и непрерывными предикторами, такими как возраст, для повышения точности прогнозирования [53]. Templeton и соавт. [54] смоделировали взаимосвязь между возрастом и ЖР, используя дробные полиномы. Самый высокий коэффициент живорождения (КЖР) наблюдался у женщин в возрасте 25–30 лет, с устойчивым снижением, начиная с 35 лет. Эта модель продемонстрировала хорошую общую аппроксимацию во всех возрастных группах, за исключением женщин в возрасте < 25 лет. На рисунке 2 показано влияние возраста на КЖР за цикл. Наибольшие шансы на успех наблюдаются у женщин в возрасте от 25 до 30 лет (рисунок 2), с определенным УЖР у молодых и более возрастных женщин, при этом у женщин в возрасте старше 45 лет в исследовании Templeton и соавт. [54] случаев беременности не зарегистрировано (рисунок 2).
Рисунок 2. Влияние возраста на коэффициент живорождения. (По данным Templeton и соавт. [54]. Перепечатано с разрешения издателя.)
Hughes и соавт. [3] сообщили о самой высокой вероятности ЖР у женщин в возрасте от 26 до 30 лет, с устойчивым снижением, начиная с 34 лет. Сходная связь была отмечена в исследовании Jones и соавт. [17], с наибольшей вероятностью ЖР у женщин в возрасте 30 лет и резким снижением, начиная с 35 лет.
В исследовании Liu и соавт. [30] с использованием компьютерных моделей градиентного бустинга LightGBM прогностические факторы были разделены на факторы до первого цикла и факторы после первого цикла. Прогностические факторы были определены на основе важности их признаков и меры влияния каждого предиктора при оценке целевой переменной. Выбор признаков позволяет выбирать небольшое подмножество релевантных признаков из исходных, исключая нерелевантные и избыточные [55]. Выбор признаков может выполняться с использованием неконтролируемых или контролируемых методов, и последние могут включать статистические подходы, деревья решений или рекурсивное исключение признаков. Установлено, что возраст матери является наиболее важным предиктором как до первого цикла ЭКО, так и в последующих циклах. Другая модель МО, созданная с использованием экстремального градиентного бустинга и подходов случайного леса, показала, что возраст женщины является наиболее значимым фактором, влияющим на зачатие при ЭКО [36]. В этом исследовании с использованием значений Shapley Additive exPlanations, которые обеспечивают объективную оценку влияния каждого признака на прогноз модели, показано, что более высокие значения Shapley Additive exPlanations, особенно в старших возрастных группах, были связаны с менее благоприятными исходами ЭКО.
Причина бесплодия
В 21 исследовании описано наличие связи между причиной бесплодия и успешностью ЭКО. Факторами, обычно включаемыми в модели, являются трубные факторы, эндометриоз и овуляторная дисфункция. Необъяснимое бесплодие рассматривалось в качестве референса для сравнения с другими причинами бесплодия [45]. Исследование, проведенное Templeton и соавт. [54], которое включало приблизительно 37 000 циклов ЭКО, не показало каких-либо существенных различий по КЖР у женщин с различными причинами бесплодия (p = 0,48). У пациенток с необъяснимым бесплодием можно ожидать более высокий КЖР (19,7 %) на ПЭ по сравнению с пациентками с трубными факторами (16,5 %, p < 0,001). Исследование на основе национальных данных 121 744 женщин, проходящих первый цикл ЭКО или ИКСИ, показало, что женщины с патологией труб, мужским фактором или комбинацией известных факторов имеют более высокую вероятность не достижения ЖР по сравнению с женщинами с необъяснимым бесплодием [56]. В исследовании Luke и соавт. [20] отмечено значительное увеличение КЖР у пациенток с ановуляторными циклами (скорректированное отношение шансов [сОШ]: 1,45; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 1,33–1,57), мужским фактором (сОШ 1,15; 95 % ДИ 1,08–1,23) и необъяснимым бесплодием (сОШ 1,17; 95 % ДИ 1,08–1,28). Было отмечено, что женщины с уменьшенным резервом яичников имели более низкие показатели успеха с сОШ 0,75 (95 % ДИ 0,73–0,81). Аналогичным образом, McLernon и соавт. [23] оценили циклы ЭКО и ИКСИ у 113 873 женщин и отметили положительную связь между ЖР и ановуляторным и необъяснимым бесплодием (отношение шансов [ОШ] 1,05 и 1,06, соответственно) и отрицательную связь с трубным фактором (ОШ 0,91) и мужским фактором бесплодия (ОШ 0,90).
Продолжительность бесплодия
Продолжительность бесплодия была определена в качестве предиктора в 19 из 43 исследований моделей прогнозирования. Templeton и соавт. [54] определили самую высокую вероятность ЖР у пар с 1–3 годами бесплодия, со значительным снижением после 7 лет. Исследования, проведенные Lintsen и соавт. [14], Roberts и соавт. [15], Nelson и Lawlor [18] и La Marca и соавт. [32] в совокупности отметили сохраняющуюся высокую частоту клинической беременности в течение первых 3 лет со значительным снижением через 6 лет. McLernon и соавт. [23] показали, что вероятность ЖР линейно снижалась с каждым годом бесплодия.
В многомерных наборах данных важность или значимость отдельного признака играет решающую роль для оптимизации эффективности модели случайного леса при анализе высокоразмерных наборов данных. Данные модели случайного леса Mehrjerd и соавт. [42] свидетельствуют о том, что важность продолжительности бесплодия составляет 0,030, что свидетельствует о вкладе на уровне 3 % в общую прогностическую силу модели. Частота клинической беременности достигала максимума в период от 0 до 5 лет и резко снижалась после 5 лет. В другой модели случайного леса Wang и соавт. [40] продолжительность была оценена как пятая наиболее влиятельная переменная в прогнозировании клинической беременности. Частично зависимый график показал, что самые высокие значения КЖР можно ожидать через год, за которым следует постепенное снижение до 5 лет, стабилизация между 5 и 9 годами и последующее дальнейшее снижение [40].
Акушерский анамнез (первичное/вторичное бесплодие)
Акушерский анамнез был включен в 17 (39,5 %) рассмотренных исследований моделей. Templeton и соавт. [54] отметили, что после корректировки на возраст у женщин с предыдущей беременностью был более высокий КЖР, чем у женщин без предыдущей беременности. Эта тенденция была более выраженной у женщин с ЖР и наличием в анамнезе предшествующей беременности, индуцированной ЭКО. Напротив, Lintsen с соавт. [14] обнаружили, что на частоту наступления беременности не влиял акушерский анамнез. В исследовании, опубликованном Nelson and Lawlor [18], сОШ для ЖР у пациенток с по меньшей мере одним предшествующим ЖР, не опосредованным ЭКО, составляло 1,19 (95 % ДИ 1,14–1,24). В парах с предыдущими беременностями, опосредованными ЭКО, приводящими к ЖР, ОШ было выше на 1,58 (95 % ДИ 1,46–1,71). В одном исследовании изучали прогностическую ценность в течение нескольких циклов и отмечено, что ОШ успеха у пар, у которых была одна предыдущая потеря беременности, составляло 1,35 (1,28–1,43) по сравнению с отсутствием предыдущей беременности, а у пар, у которых было одно предыдущее ЖР, он составлял 1,97 (ДИ 1,82–2,14) по сравнению с парами без предшествующей беременности [39]. Таким образом, наличие в анамнезе предыдущих беременностей, независимо от их исхода, связано с увеличением шансов на успех в будущих попытках ЭКО.
Индекс массы тела
Индекс массы тела (ИМТ) является предиктором успеха ЭКО в 32 % (14/43) исследованиях моделей прогнозирования. Zhu и соавт. [57] провели Национальное обследование состояния здоровья и питания в Соединенных Штатах Америки и использовали собранные данные для создания модели логистической регрессии с целью определения прогностической ценности ИМТ для фертильности. В этом исследовании, в котором приняли участие 3623 женщины, наблюдалось снижение фертильности на 3 % с каждым увеличением ИМТ на единицу свыше 19,5 кг/м2. При этом для пациенток с ИМТ < 19,5 кг/м2 риск бесплодия увеличивался на 33 % с каждым снижением ИМТ на единицу. В исследовании Luke и соавт. [20], наибольшие шансы на успех наблюдались в диапазоне ИМТ 18,5–24,9 кг/м2. Используя этот диапазон в качестве референса, сОШ для ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 составило 0,91 (95 % ДИ 0,83–0,96), а затем снижалось до 0,70 (95 % ДИ 0,62–0,83) для ИМТ от 30,0 до 34,9 кг/м2. Другие модели регрессии неизменно демонстрировали сходную связь между ИМТ и исходами в отношении ЖР, демонстрируя статистически значимую отрицательную корреляцию с увеличением ИМТ [11, 22, 28, 33, 35, 38, 43, 44]. Алгоритм случайного леса оценил ИМТ как второй наиболее важный прогностический фактор со значением признака 0,060 (что указывает на 6 % вклад в прогнозирование результата) [40].
Резерв яичников (КАФ и уровень антимюллерового гормона)
С возрастом происходит постепенное снижение количества ооцитов, в первую очередь связанное с атрезией, с резким снижением после 35 лет. Измерение резерва яичников с использованием КАФ или уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови позволяет оценить размер оставшегося фолликулярного пула и реакцию на контролируемую гиперстимуляцию яичников [58]. Семь исследований прогнозирования в окончательных моделях включали уровни АМГ [25, 29, 30, 34, 35, 37, 44], 6 включали КАФ (13/43) [13, 21, 22, 31, 33, 36], а 2 — как уровень АМГ, так и АФК [26, 43] в качестве меры резерва яичников. Было обнаружено, что уровень антимюллерового гормона помогает предсказать реакцию яичников на стимуляцию гонадотропином, но он не является мощным предиктором беременности, поскольку большее влияние оказывают другие факторы, такие как возраст, причина и продолжительность бесплодия [59, 60]. Gomez и соавт. [61] пришли к выводу, что чрезвычайно низкие уровни АМГ не исключают возможности успешного лечения, и решение об отказе от ЭКО не должно основываться исключительно на уровне АМГ.
Silva и соавт. [62] отметили, что КАФ положительно коррелировало с извлеченными ооцитами и отрицательно с возрастом. В этом исследовании пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от количества фолликулов (до 10 фолликулов, 11–22 фолликулов и > 23 фолликулов). Статистически значимых (p = 0,16) связей между пациентками с различным количеством фолликулов и с положительными тестами на беременность обнаружено не было. Однако в многофакторном анализе выявлено граничное значение 27 антральных фолликулов, при превышении которого вероятность успешной беременности выходила на плато.
В исследовании, проведенном Metello и соавт. [26], модель логистической регрессии показала, что у женщин в возрасте < 35 лет уровень АМГ (> 1,2 нг/мл) и КАФ (> 10) коррелировали с 42 % вероятностью ЖР при любом типе бесплодия и 51% у пациенток с мужским фактором бесплодия или овуляторными причинами. Эти значения существенно превышали КЖР, равные 8,5 % и 11,9 %, связанные с уровнями АМГ (< 0,7 нг/мл) и КАФ (< 6) для любой причины и мужского фактора бесплодия и овуляторного бесплодия соответственно. У женщин в возрасте > 39 лет уровень АМГ [1,2 нг/мл) и КАФ (> 10) были связаны с КЖР 25,2 % и 32,7 % для бесплодия по любой причине и мужского фактора бесплодия и овуляторных причин соответственно. Аналогичные значения для пациенток с уровнем АМГ (< 0,7 нг/мл) и КАФ (< 6) составили 5,9 % и 4,2 % соответственно.
Только две модели включали оба показателя резерва яичников — уровень АМГ и КАФ. Хотя Metello и соавт. [26] отметили статистически значимую связь с ЖР, комбинация обоих показателей не оказывала значимого влияния на исход по КЖР, а также отмечено, что уровень АМГ лишь незначительно увеличивал ценность в прогнозировании успеха в отношении 1-летнего кумулятивного показателя ЖР, но его прогностическая точность была ограничена и незначительно увеличивала ценность прогноза, сделанного только на основании возраста женщины.
Модель МО Güvenir и соавт. [21] оценивала вес признаков, полученный с использованием экземпляров ранжирования путем максимизации площади под рабочей характеристической кривой. В этом исследовании показано, что предиктор «КАФ» имел общий вес признака 0,5498 (рисунок 3), и отмечено, что частота беременности значительно снизилась после того, как КАФ уменьшилось до < 10,5. Значение массы признака 0,5498 превышало таковое, например, для возраста женщины и ИМТ, которые имели значения массы признака 0,3957 и 0,1534 соответственно, позволяя предположить, что КАФ оказывает более значимое влияние на результат ЭКО, чем возраст женщины и ИМТ.
Рисунок 3. Ранжирование веса признаков и количество антральных фолликулов. (Из Güvenir и соавт. [21]. Перепечатано с разрешения издателя.)
Gomez и соавт. [61] пришли к выводу, что чрезвычайно низкие уровни АМГ не исключают возможности успешного лечения, и решение об отказе от ЭКО не должно основываться исключительно на уровне АМГ. Silva и соавт. [62], 2014 г., отметили, что КАФ положительно коррелировало с извлеченными ооцитами и отрицательно с возрастом. В этом исследовании пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от количества фолликулов (до 10 фолликулов, 11–22 фолликулов и > 23 фолликулов). Статистически значимых (p = 0,16) связей между пациентками с различным количеством фолликулов и с положительными тестами на беременность обнаружено не было. Однако в многофакторном анализе выявлено граничное значение 27 антральных фолликулов, при превышении которого вероятность успешной беременности выходила на плато.
В исследовании, проведенном Metello и соавт. [26], модель логистической регрессии показала, что у женщин в возрасте < 35 лет уровень АМГ (> 1,2 нг/мл) и КАФ (> 10) коррелировали с 42 % вероятностью ЖР при любом типе бесплодия и 51% у пациенток с мужским фактором или овуляторными причинами бесплодия. Эти значения существенно превышали КЖР, равные 8,5 % и 11,9 %, связанные с уровнями АМГ (< 0,7 нг/мл) и КАФ (< 6) для любой причины и мужского фактора бесплодия и овуляторного бесплодия соответственно. У женщин в возрасте > 39 лет уровень АМГ (1,2 нг/мл) и КАФ (> 10) были связаны с КЖР 25,2 % и 32,7 % для бесплодия по любой причине и мужского фактора бесплодия и овуляторных причин соответственно. Аналогичные значения для пациенток с уровнем АМГ (< 0,7 нг/мл) и КАФ (< 6) составили 5,9 % и 4,2 % соответственно. Модель МО Güvenir и соавт. [21] оценивала вес признаков, полученный с использованием экземпляров ранжирования путем максимизации площади под рабочей характеристической кривой. В этом исследовании показан общий вес признака предиктора «КАФ», равный 0,5498 (рисунок 3), указывая на то, что этот конкретный признак оказывает небольшое положительное влияние на прогнозируемый результат. В другом исследовании [37] с использованием модели прогнозирования на основе метода робастного дерева решений обнаружено, что базальные уровни АМГ имеют более высокую значимость, чем КАФ.
Этническая принадлежность
Последние данные Управления по вопросам оплодотворения и эмбриологии человека [63] в Великобритании показали, что значения КЖР у женщин негроидной расы в возрасте от 30 до 34 лет были примерно на 23 % ниже, чем у пациенток смешанной расы и представителей европеоидной расы (30 %). В последнем отчете Управления по вопросам оплодотворения и эмбриологии человека Великобритании «Этническое разнообразие в лечении бесплодия» подчеркивается тот факт, что распространенность патологии маточных труб составляет 31 % у представителей негроидной расы по сравнению с 18 % в общей популяции, получавшей ЭКО. Кроме того, чернокожие пациентки начинали ЭКО примерно через 2 года, в среднем в возрасте 36,4 года, по сравнению с 34,6 года в других этнических группах [63]. Только две модели ЭКО включали этническую принадлежность в качестве важного предиктора. Первая была описана в исследовании Dhillon и соавт. [22], в котором 24,1 % населения были отнесены к другим расам, кроме европеоидной. Многомерная регрессия показала более низкие шансы на успех у женщин негроидной и монголоидной рас по сравнению с представителями европеоидной расы. В другой модели показаны значения КЖР 31,4 % у женщин европеоидной расы и ЖР 20,7 % у женщин африканской этнической принадлежности [26].
Лабораторные параметры или параметры после лечения
Параметры эмбриона
Приблизительно в половине исследований (48,8 %, 21 из 43) рассматривался один или несколько параметров эмбриона, включая морфологически оцениваемое качество, день переноса, количество перенесенных эмбрионов и использование свежих или замороженных эмбрионов. Разработано несколько систем классификации эмбрионов, в том числе поддерживаемая Обществом вспомогательных репродуктивных технологий динамическая покадровая визуализация и другие подходы. Широко используемая система классификации бластоцист по Гарднеру основана на степени экспансии бластоцист, трофэктодерме и внутренней клеточной массе. Оценка качества эмбрионов неизменно коррелировала с имплантацией, показателями клинической беременности и ЖР [64, 65]. При отсутствии предимплантационного генетического тестирования эмбрионы обычно отбираются для переноса на основе их качества.
В 11 из 21 исследования специально изучали качество эмбрионов с использованием морфокинетических параметров. Модель Hunault, предложенная в 2002 году, оценивала качество эмбриона, используя баллы стадии развития и баллы морфологии [10]. Эта модель классифицировала стадию развития лучших и вторых по качеству эмбрионов вместе с их морфологической классификацией и указывала на то, что лучшими предикторами продолжающейся беременности были стадия развития второго по качеству эмбриона и оценка морфологии лучшего перенесенного эмбриона. Сходные результаты наблюдались в других исследованиях, в которых оценка эмбриона являлась значимым предиктором в анализе прогнозирования [12, 16].
Число собранных ооцитов
13 (30,2 %) из 43 исследований включали количество ооцитов в окончательную модель. Первоначальное исследование van der Gaast и соавт. [66] показало, что оптимальное количество ооцитов для повышения частоты наступления беременности составляло 13, а более высокие значения снижали успех беременности.
Последующее исследование на основе 400 135 циклов ЭКО, проведенных в Великобритании, показало, что медиана количества извлеченных ооцитов составила 9, а также была обнаружена положительная корреляция между вероятностью ЖР и количеством ооцитов. Вероятность ЖР на цикл ЭКО увеличивалась до 15 ооцитов, после чего наблюдалось плато между 15 и 20 ооцитами с последующим постепенным снижением [67].
В модели логистической регрессии Hunault и соавт. [10] количество извлеченных ооцитов было достоверно связано с вероятностью клинической беременности. В недавнем исследовании с использованием данных Американского общества вспомогательных репродуктивных технологий вероятность клинической беременности и ЖР увеличивалась на 8 % с каждым дополнительным оплодотворенным ооцитом до 9 и снижалась на 8 % с каждым дополнительным оплодотворенным ооцитом свыше этого [68]. Тем не менее, в этом исследовании не упоминается риск синдрома гиперстимуляции яичников, а также не учитываются кумулятивные КЖР.
Все эти исследования основаны на циклах лечения, а не на женщинах, что потенциально позволяет включать женщин более одного раза. Большое многоцентровое исследование, проведенное в 15 европейских специализированных учреждениях, включавшее женщин в возрасте от 18 до 45 лет, проходящих циклы стимуляции антагонистами, где каждая пациентка была включена только один раз, показало, что вероятность ЖР увеличивалась до 7 ооцитов и оставалась относительно неизменной до 20 ооцитов. Кроме того, наблюдалось значительное снижение КЖР при использовании свежих эмбрионов. Однако кумулятивные КЖР неуклонно увеличивались с увеличением количества ооцитов, достигая 70 % при извлечении ≥ 25 ооцитов [69].
Параметры спермы
Из 43 проанализированных исследований 10 (23,2 %) включали параметры спермы в качестве предикторов в окончательные модели. В контексте как ЭКО, так и ИКСИ, работа Villani и соавт. [70], 2022 г., подчеркнула влияние подвижности и морфологии сперматозоидов на ЖР. В рамках ЭКО наблюдалась прогностическая значимость как поступательной подвижности (p = 0,012), так и подвижности после капацитации (p = 0,002) в отношении коэффициентов оплодотворения и последующего влияния на КЖР (p = 0,001). Аналогичным образом в циклах лечения ИКСИ морфология сперматозоидов стала решающим фактором, определяющим показатели оплодотворения (p = 0,001, статистическая точность = 90,3 %), и значимым предиктором КЖР (p < 0,001), что подчеркивает ключевую роль характеристик сперматозоидов в успехе вспомогательных репродуктивных методов. Кроме того, Villani и соавт. [70] обнаружили, что подвижность сперматозоидов позволяла прогнозировать оплодотворение, беременность и КЖР при ЭКО, тогда как в циклах лечения ИКСИ морфология сперматозоидов коррелировала с клинической беременностью и КЖР. Меньшее исследование, в котором основное внимание уделялось парам, использующим процедуру тестикулярной экстракции спермы для ИКСИ, показало, что общее количество подвижных сперматозоидов > 10 миллионов являлось предиктором успеха ЭКО и ИКСИ [71]. Однако недавний систематический обзор и мета-анализ, основанный на 17 исследованиях и > 17 000 циклах лечения, не выявил какой-либо связи между морфологией сперматозоидов, возрастом мужчин и частотой беременности. Мета-регрессия выявила отрицательную связь между концентрацией сперматозоидов и клинической беременностью, а более низкая подвижность была связана со снижением частоты беременности. Ограничением данного исследования является значительная неоднородность среди включенных исследований (I = 48 %) [72].
День переноса эмбрионов
День ПЭ учитывался только в двух моделях прогнозирования. Первоначальные исследования Gardner и соавт. [73] продемонстрировали более высокий успех при переносе бластоцисты по сравнению с эмбрионами на стадии дробления, что привело к сдвигу в эмбриологической практике в сторону переноса на стадии бластоцисты. Однако последующие рандомизированные контролируемые исследования показали сопоставимые показатели успеха у эмбрионов на стадии дробления и на стадии бластоцисты, причем эмбрионы на стадии дробления требуют большего количества для достижения аналогичных КЖР [74, 75].
Обсуждение
Основные выводы
Женский возраст был включен в 98 % моделей прогнозирования эффективности ЭКО, включенных в этот обзор, и оказывает наибольшее влияние на вероятность клинической беременности или ЖР. Другие ключевые предикторы, включая продолжительность бесплодия, этническую принадлежность, ИМТ, КАФ, предыдущую беременность, причину бесплодия, параметры спермы, количество собранных ооцитов, морфологию или качество перенесенных эмбрионов и день ПЭ, имели различные уровни влияния на показатели успеха.
Преимущества и ограничения исследования
Это второе исследование, посвященное изучению роли отдельных предикторов в эффективности ЭКО. В исследование включены предикторы, определенные van Loendersloot и соавт. [45], а также другие, и по возможности описано их влияние на показатели успешности ЭКО.
Регрессионные модели количественно определяют связь между предиктором и результатом, предоставляя коэффициенты, которые указывают силу и направление корреляции [76]. Коэффициенты, основанные на моделях случайного леса или градиентного бустинга, предоставляют контрольные показатели на основе вклада отдельных факторов. В данной работе приведены сведения по обоим параметрам, чтобы прокомментировать важность общих предикторов успеха ЭКО.
Агрегировать данные о весе предикторов не удалось, поскольку они были выражены в разных формах во всех включенных исследованиях. Например, некоторые исследования включали возраст в качестве непрерывной переменной, предполагая линейную или нелинейную связь с результатом, в то время как другие классифицировали возраст по группам. Затем значения были представлены в виде ОШ или β-коэффициентов в регрессионных моделях или значений важности признаков в моделях МО.
Другим потенциальным ограничением данного обзора была его относительно узкая сфера применения, то есть роль отдельных предикторов в моделях прогнозирования эффективности ЭКО. Авторы не стремились оценить эффективность моделей ЭКО и их клиническую применимость в повседневной практике. Обзор Ratna и соавт. [49] включал модели ЭКО, сгенерированные с использованием обычных статистических методов. С тех пор появляется все большее число моделей на основе искусственного интеллекта, что подчеркивает необходимость использования специального инструмента для оценки их качества.
Клиническое значение предикторов
Учитывая, что возраст женщины является наиболее значимым предиктором успеха ЭКО [77], медицинские специалисты должны информировать женщин о возрастных рисках и давать им возможность принимать своевременные и обоснованные решения.
Продолжительность бесплодия оказывает умеренное влияние на результаты лечения ЭКО [44, 54, 78]. Это подчеркивает важность оптимального времени для применения ЭКО, избегая при этом рисков чрезмерного лечения. Женщинам негроидной или монголоидной рас следует предлагать лечение раньше, чем соответствующим представителям европеоидной расы, чтобы достичь сопоставимых показателей успеха. Поощрение женщин к достижению нормального уровня ИМТ имеет решающее значение не только для предотвращения осложнений беременности, но и для повышения показателей успеха ЭКО.
Большее количество извлеченных ооцитов улучшает кумулятивные КЖР, но сопровождается повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. Подвижность и концентрация сперматозоидов имеют положительную связь с показателями успеха ЭКО, как и высококачественные эмбрионы, тогда как день ПЭ не оказывает существенного влияния на результат. Эта информация, вероятно, поможет клиникам, стремящимся оптимизировать свои показатели успеха лечения с помощью индивидуальных планов.
Действительно ли нам нужны все предикторы для оценки успеха?
11 предикторов, рассматриваемых в этом обзоре, были выбраны на основе их частоты использования в моделях прогнозирования. Однако отсутствие некоторых из них в модели не обязательно представляет собой серьезную проблему. В связи с этим возникает вопрос об индивидуальной ценности каждого из них. Проведение мета-анализа, который может обеспечить способ их ранжирования, является сложной задачей ввиду различных способов измерения и регистрации этих переменных.
Возраст является ключевым предиктором из-за его прямого негативного влияния на резерв яичников, примером чего является снижение уровня АМГ и АФК, особенно в возрасте старше 35 лет [79]. Это приводит к снижению количества и качества ооцитов, влияя на частоту оплодотворения и количество эмбрионов. Роль этих различных взаимосвязанных переменных еще предстоит изучить.
Из двух тестов резерва яичников лишь ограниченное количество моделей включают измерения и уровня АМГ, и АФК. Хотя в исследовании Metello и соавт. [26] показана статистически значимая связь с результатами в отношении ЖР, совместное использование этих маркеров не приводило к значимому повышению КЖР. Уровни антимюллерового гормона имеют ограниченное значение для прогнозирования 1-летних кумулятивных значений ЖР и обеспечивают минимальную дополнительную выгоду сверх прогноза на основании возраста.
Напротив, некоторые модели, такие как модель, разработанная McLernon и соавт. [23] и прошедшая внешнюю валидацию модель Leijdekkers и соавт. [80], не включали уровни АМГ. Эти модели предполагают, что интеграция показателей резерва яичников, таких как уровень АМГ и АФК, обеспечивает незначительное улучшение прогностической ценности, при этом сопровождается дополнительными затратами и клинической нагрузкой на пациентов. Исследование Nelson и соавт. [81] продемонстрировало определенную связь между уровнями АМГ и результатам по ЖР, независимо от возраста пациентки после лечения. Последующие исследования показали, что концентрации АМГ в сыворотке крови могут служить прогностическими показателями для ЖР у женщин в возрасте > 34 лет.
Продолжительность бесплодия является еще одним ключевым предиктором, легко доступным и оказывающим значимое влияние на вероятность зачатия. Естественная фертильность обычно составляет 20 % за менструальный цикл, при этом примерно 45 %, 65 % и 85 % молодых пар достигают зачатия после 3, 6 и 12 циклов соответственно [82]. Аналогичная закономерность наблюдается для значений КЖР, связанных с процедурами ЭКО [40]. Основная причина этого явления заключается в том, что большинство пар, как правило, достигают зачатия течение первых 12–36 месяцев после начала попыток забеременеть, при этом показатели успеха уменьшаются у остальных пар, которые с меньшей вероятностью отвечают на лечение.
Предшествующая беременность, особенно достигнутая с помощью ЭКО, независимо от того, привела ли она к выкидышу или ЖР, повышает вероятность успеха при последующих процедурах ЭКО [83]. Это явление может быть связано с установленным качеством гамет и продемонстрированной способностью этих женщин успешно выносить беременность до срока.
Значение исследований
Данный обзор выявил отсутствие целенаправленных исследований точных способов количественной оценки индивидуальных эффектов предикторов и количественной оценки того, как некоторые положительные признаки могут быть нивелированы другими менее благоприятными. Крайне важно включить ключевые предикторы при разработке или обновлении модели прогнозирования эффективности ЭКО, а также изучить, как различные предикторы взаимодействуют друг с другом и соотносятся с результатами. Модели машинного обучения предоставляют исследователям возможности изучения данных аспектов, но для обеспечения более широкого применения и повышения точности требуются валидационные исследования. В недавнем обзоре Ratna и соавт. [49] оценивали качество моделей прогнозирования эффективности ЭКО. С тех пор были опубликованы новые модели, в частности, основанные на других контролируемых или неконтролируемых подходах к МО, помимо оценки логистической регрессии. Они нуждаются в дополнительной оценке с точки зрения качества.
Качество прогностических моделей основано на комплексной группе предикторов в наборах клинических данных. На сегодняшний день они включают в основном клинические данные с некоторыми лабораторными показателями. В будущем целесообразно изучить использование более сложных эндокринных показателей, данных визуализирующих и генетических исследований.
Для оптимизации точности прогнозирования существующих моделей могут помочь методы машинного обучения, такие как ансамблевое моделирование, в частности, при агрегировании данных, доступных из статистических моделей, и их компиляции для получения более точных и полезных прогнозов. Комплексный подход может объединять большие наборы данных, частично устранять чрезмерную тренировку модели, уменьшать шум и дисперсию в данных, выявлять сложные взаимодействия между данными и повышать точность прогнозирования. Хотя у таких подходов есть свои достоинства, их недостатки также требуют тщательного рассмотрения. Учитывая присущую им сложн��сть, эти модели менее интерпретируемы, связаны с крутой кривой обучения, а их создание может быть дорогостоящим [84, 85].
Использование моделей
В идеале модели прогнозирования эффективности ЭКО следует использовать в сочетании с моделями, которые могут оценить шансы пары на естественное зачатие. Это помогает оценить чистую пользу от ЭКО и служит основанием для принятия решений об оптимальных сроках проведения ЭКО. Этот прогностический подход отдает приоритет немедленному проведению процедур для нуждающихся пар, учитывая потенциальные преимущества отсрочки лечения для других.
Использование моделей прогнозирования в повседневной практике может помочь надлежащему формированию ожиданий пациентов, как показано в опросе Brew и соавт. [86] с использованием YourIVFSuccess Estimator (инструмент прогнозирования). В исследовании отмечено, что инструмент оказал положительное влияние на ожидания успеха ЭКО со стороны пациентов. До использования инструмента 24 % пациентов не были уверены в своем предполагаемом успехе, но после его использования половина из них скорректировала прогнозы, а 26 % подтвердили свои ожидания.
Заключение
Для оценки результата ЭКО широко используются 11 предикторов, при этом возраст партнерши оказывает наибольшее влияние на шансы на успех.
1. Eskew AM, Jungheim ES. A history of developments to improve in vitro fertil- ization. Mo Med 2017;114:156–9.
2. Nayudu PL, Gook DA, Hepworth G, Lopata A, Johnston WIH. Prediction of outcome in human in vitro fertilization based on follicular and stimulation response variables. Fertil Steril 1989;51:117–25.
3. Hughes EG, King C, Wood EC. A prospective study of prognostic factors in in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1989;51:838–44.
4. Stolwijk AM, Zielhuis GA, Hamilton CJ, Straatman H, Hollanders JM,
Goverde HJ, et al. Prognostic models for the probability of achieving an ongoing pregnancy after in-vitro fertilization and the importance of testing their predictive value. Hum Reprod 1996;11:2298–303.
5. Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization. N Engl J Med 1998;339:573–7.
6. Commenges-Ducos M, Tricaud S, Papaxanthos-Roche A, Dallay D,
Horovitz J, Commenges D. Modelling of the probability of success of the stages of in-vitro fertilization and embryo transfer: stimulation, fertilization and implantation. Hum Reprod 1998;13:78–83.
7. Minaretzis D, Harris D, Alper MM, Mortola JF, Berger MJ, Power D. Multivar- iate analysis of factors predictive of successful live births in in vitro fertiliza- tion (IVF) suggests strategies to improve IVF outcome. J Assist Reprod Genet 1998;15:365–71.
8. Bancsi LF, Huijs AM, den Ouden CT, Broekmans FJ, Looman CW, Blankenstein MA, et al. Basal follicle-stimulating hormone levels are of limited value in predicting ongoing pregnancy rates after in vitro fertilization. Fertil Steril 2000;73:552–7.
9. Stolwijk AM, Wetzels AM, Braat DD. Cumulative probability of achieving an ongoing pregnancy after in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm in- jection according to a woman’s age, subfertility diagnosis and primary or secondary subfertility. Hum Reprod 2000;15:203–9.
10. Hunault CC, Eijkemans MJ, Pieters MH, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC, et al. A prediction model for selecting patients undergoing in vitro fertilization for elective single embryo transfer. Fertil Steril 2002; 77:725–32.
11. Ferlitsch K, Sator MO, Gruber DM, Ru€cklinger E, Gruber CJ, Huber JC. Body mass index, follicle-stimulating hormone and their predictive value in in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet 2004;21:431–6.
12. Ottosen LD, Kesmodel U, Hindkjær J, Ingerslev HJ. Pregnancy prediction models and eSET criteria for IVF patients–do we need more information? J Assist Reprod Genet 2007;24:29–36.
13. Carrera-Rotllan J, Estrada-García L, Sarquella-Ventura J. Prediction of preg- nancy in IVF cycles on the fourth day of ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet 2007;24:387–94.
14. Lintsen AM, Eijkemans MJ, Hunault CC, Bouwmans CA, Hakkaart L, Habbema JD, et al. Predicting ongoing pregnancy chances after IVF and ICSI: a national prospective study. Hum Reprod 2007;22:2455–62.
15. Roberts SA, McGowan L, Mark Hirst W, Vail A, Rutherford A, Lieberman BA, et al. Reducing the incidence of twins from IVF treatments: predictive model- ling from a retrospective cohort. Human Reprod 2011;26:569–75.
16. Banerjee P, Choi B, Shahine LK, Jun SH, O’Leary K, Lathi RB, et al. Deep phe- notyping to predict live birth outcomes in in vitro fertilization. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:13570–5.
17. Jones CA, Christensen AL, Salihu H, Carpenter W, Petrozzino J, Abrams E, et al. Prediction of individual probabilities of livebirth and multiple birth events following in vitro fertilization (IVF): a new outcomes counselling tool for IVF providers and patients using HFEA metrics. J Exp Clin Assist Re- prod 2011;8:3.
Fertil Steril®
18. Nelson SM, Lawlor DA. Predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilisation: a prospective study of 144,018 treatment cycles. PLoS Med 2011;8:e1000386.
19. van Loendersloot LL, van Wely M, Repping S, Bossuyt PM, van der Veen F. Individualized decision-making in IVF: calculating the chances of pregnancy. Hum Reprod 2013;28:2972–80.
20. Luke B, Brown MB, Wantman E, Stern JE, Baker VL, Widra E, et al. A predic- tion model for live birth and multiple births within the first three cycles of as- sisted reproductive technology. Fertil Steril 2014;102:744–52.
21. Gu€venir HA, Misirli G, Dilbaz S, Ozdegirmenci O, Demir B, Dilbaz B. Esti- mating the chance of success in IVF treatment using a ranking algorithm. Med Biol Eng Comput 2015;53:911–20.
22. Dhillon RK, McLernon DJ, Smith PP, Fishel S, Dowell K, Deeks JJ, et al. Pre- dicting the chance of live birth for women undergoing IVF: a novel pretreat- ment counselling tool. Hum Reprod 2016;31:84–92.
23. McLernon DJ, Maheshwari A, Lee AJ, Bhattacharya S. Cumulative live birth rates after one or more complete cycles of IVF: a population-based study of linked cycle data from 178,898 women. Hum Reprod 2016;31:572–81.
24. Vaegter KK, Lakic TG, Olovsson M, Berglund L, Brodin T, Holte J. Which fac- tors are most predictive for live birth after in vitro fertilization and intracyto- plasmic sperm injection (IVF/ICSI) treatments? Analysis of 100 prospectively recorded variables in 8,400 IVF/ICSI single-embryo transfers. Fertil Steril 2017;107:641–8.e2.
25. Lehert P, Chin W, Schertz J, D’Hooghe T, Alviggi C, Humaidan P. Predicting live birth for poor ovarian responders: the PROsPeR concept. Reprod Biomed Online 2018;37:43–52.
26. Metello JL, Tomas C, Ferreira P. Can we predict the IVF/ICSI live birth rate? JBRA Assist Reprod 2019;23:402–7.
27. Vogiatzi P, Pouliakis A, Siristatidis C. An artificial neural network for the pre- diction of assisted reproduction outcome. J Assist Reprod Genet 2019;36: 1441–8.
28. Qiu J, Li P, Dong M, Xin X, Tan J. Personalized prediction of live birth prior to the first in vitro fertilization treatment: a machine learning method. J Transl Med 2019;17:317.
29. Goyal A, Kuchana M, Ayyagari KPR. Machine learning predicts live-birth occurrence before in-vitro fertilization treatment. Sci Rep 2020;10:20925.
30. Liu X, Chen Z, Ji Y. Construction of the machine learning-based live birth pre- diction models for the first in vitro fertilization pregnant women. BMC Preg- nancy Childbirth 2023;23:476.
31. Hassan MR, Al-Insaif S, Hossain MI, Kamruzzaman J. A machine learning approach for prediction of pregnancy outcome following IVF treatment. Neural Comput Appl 2020;32:2283–97.
32. La Marca A, Capuzzo M, Donno V, Mignini Renzini M, Del Giovane C, D’Amico R, et al. The predicted probability of live birth in in vitro fertilization varies during important stages throughout the treatment: analysis of 114,882 first cycles. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2021;50:101878.
33. Gao H, Liu D, Li Y, Wu X, Tan H. Early prediction of live birth for assisted reproductive technology patients: a convenient and practical prediction model. Sci Rep 2021;11:331.
34. Wen JY, Liu CF, Chung MT, Tsai YC. Artificial intelligence model to predict pregnancy and multiple pregnancy risk following in vitro fertilization- embryo transfer (IVF-ET). Taiwan J Obstet Gynecol 2022;61:837–46.
35. Yang H, Liu F, Ma Y, Di M. Clinical pregnancy outcomes prediction in vitro fertilization women based on random forest prediction model: a nested case-control study. Medicine (Baltimore) 2022;101:e32232.
36. CN Barreto N, Castro GZ, Pereira RG, Pereira FAN, Reis FM, Junior WM, et al. Predicting in vitro fertilization success in the Brazilian public health system: a machine learning approach. Med Biol Eng Comput 2022;60:1851–61.
37. Fu K, Li Y, Lv H, Wu W, Song J, Xu J. Development of a model predicting the outcome of in vitro fertilization cycles by a robust decision tree method. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:877518.
38. Zhang Q, Wang X, Zhang Y, Lu H, Yu Y. Nomogram prediction for the pre- diction of clinical pregnancy in freeze-thawed embryo transfer. BMC Preg- nancy Childbirth 2022;22:629.
39. Ratna MB, Bhattacharya S, van Geloven N, McLernon DJ. Predicting cumu- lative live birth for couples beginning their second complete cycle of in vitro fertilization treatment. Hum Reprod 2022;37:2075–86.
40. Wang CW, Kuo CY, Chen CH, Hsieh YH, Su EC. Predicting clinical preg- nancy using clinical features and machine learning algorithms in in vitro fertilization. PLOS ONE 2022;17:e0267554.
41. Wu Y, Yang R, Lin H, Cao C, Jiao X, Zhang Q. A validated model for individ- ualized prediction of live birth in patients with adenomyosis undergoing frozen–thawed embryo transfer. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13: 902083.
42. Mehrjerd A, Rezaei H, Eslami S, Ratna MB, Khadem Ghaebi N. Internal vali- dation and comparison of predictive models to determine success rate of infertility treatments: a retrospective study of 2485 cycles. Sci Rep 2022; 12:7216.
43. Grzegorczyk-Martin V, Roset J, Di Pizio P, Freour T, Barriere P, Pouly JL, et al. Adaptive data-driven models to best predict the likelihood of live birth as the IVF cycle moves on and for each embryo transfer. J Assist Reprod Genet 2022;39:1937–49.
44. Gong X, Zhang Y, Zhu Y, Wang P, Wang Z, Liu C, et al. Development and validation of a live birth prediction model for expected poor ovarian response patients during IVF/ICSI. Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14: 1027805.
45. van Loendersloot LL, van Wely M, Limpens J, Bossuyt PM, Repping S, van der Veen F. Predictive factors in in vitro fertilization (IVF): a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010;16:577–89.
46. Wang AC, Wang Y, Wu FX, Zhu DY. Assessing predictors for the success of GnRH antagonist protocol in reproductive women in IVF/ICSI - in fresh cy- cles. Biomed Rep 2017;7:482–6.
47. Jacobs MB, Klonoff-Cohen H, Agarwal S, Kritz-Silverstein D, Lindsay S, Garzo VG. Predictors of treatment failure in young patients undergoing in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet 2016;33:1001–7.
48. Kim HO, Sung N, Song IO. Predictors of live birth and pregnancy success af- ter in vitro fertilization in infertile women aged 40 and over. Clin Exp Reprod Med 2017;44:111–7.
49. Ratna MB, Bhattacharya S, Abdulrahim B, McLernon DJ. A systematic review of the quality of clinical prediction models in in vitro fertilisation. Hum Re- prod 2020;35:100–16.
50. PRISMA transparent reporting of systematic reviews and meta-analyses. Available at: http://prisma-statement.org. Accessed March 5, 2024.
51. Wu J, Zhang L, Wang X. Maturation and apoptosis of human oocytes in vitro are age-related. Fertil Steril 2000;74:1137–41.
52. Keefe D, Kumar M, Kalmbach K. Oocyte competency is the key to embryo potential. Fertil Steril 2015;103:317–22.
53. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dichotomizing continuous predictors in multiple regression: a bad idea. Stat Med 2006;25:127–41.
54. Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affect outcome of in-vitro fertilisation treatment. Lancet 1996;348:1402–6.
55. Ma W, Zeng Z, Xie J, Wang X, Li L, Yang Y. Comparing the prognosis of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer be- tween unexplained primary infertility patients with repeated artificial insem- ination with homologous semen failure and tubal infertility patients. J Obstet Gynaecol Res 2023;49:1206–13.
56. Bhattacharya S, Maheshwari A, Mollison J. Factors associated with failed treatment: an analysis of 121,744 women embarking on their first IVF cycles. PLOS ONE 2013;8:e82249.
57. Zhu L, Zhou B, Zhu X, Cheng F, Pan Y, Zhou Y, et al. Association between body mass index and female infertility in the United States: data from Na- tional Health and Nutrition Examination Survey 2013–2018. Int J Gen Med 2022;15:1821–31.
58. Maseelall PB, Hernandez-Rey AE, Oh C, Maagdenberg T, McCulloh DH, McGovern PG. Antral follicle count is a significant predictor of livebirth in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2009;91(Suppl 4):1595–7.
59. Loh JS, Maheshwari A. Anti-mullerian hormone–is it a crystal ball for predict- ing ovarian ageing? Hum Reprod 2011;26:2925–32.
60. Reichman DE, Goldschlag D, Rosenwaks Z. Value of antimu€llerian hormone as a prognostic indicator of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2014; 101:1012–28.e1.
61. Gomez R, Schorsch M, Hahn T, Henke A, Hoffmann I, Seufert R, et al. The influence of AMH on IVF success. Arch Gynecol Obstet 2016;293: 667–73.
62. Silva GM da, Diniz AL, Bernardino Neto M, Marcolini TT, Perillo LC, Pires Wde P, et al. Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization: a multivariate analysis. Rev Bras Ginecol Obstet 2014;36:473–9.
63. Human Fertilisation and Embryology Authority annual report and accounts: 2021 to 202 (web accessible). Available at: https://assets.publishing.service. gov.uk/media/64c37ac67aea5b00126a8dbe/hfea-ara-2022-to-2023-web- accessible.pdf.
64. Gardner DK, Lane M, Stevens J, Schlenker T, Schoolcraft WB. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blasto- cyst transfer. Fertil Steril 2000;73:1155–8.
65. Van den Abbeel E, Balaban B, Ziebe S, Lundin K, Cuesta MJ, Klein BM, et al. Association between blastocyst morphology and outcome of single- blastocyst transfer. Reprod Biomed Online 2013;27:353–61.
66. van der Gaast MH, Eijkemans MJ, van der Net JB, de Boer EJ, Burger CW, van Leeuwen FE, et al. Optimum number of oocytes for a successful first IVF treatment cycle. Reprod Biomed Online 2006;13:476–80.
67. Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. Hum Reprod 2011; 26:1768–74.
68. Smeltzer S, Acharya K, Truong T, Pieper C, Muasher S. Clinical pregnancy (CP) and live birth (LB) increase significantly with each additional fertilized oocyte up to nine, and CP and LB decline after that: an analysis of 15,803 first fresh in vitro fertilization cycles from the Society for Assisted Reproduc- tive Technology registry. Fertil Steril 2019;112:520–6.e1.
69. Polyzos NP, Drakopoulos P, Parra J, Pellicer A, Santos-Ribeiro S, Tournaye H, et al. Cumulative live birth rates according to the number of oocytes retrieved after the first ovarian stimulation for in vitro fertilization/intracyto- plasmic sperm injection: a multicenter multinational analysis including 15,000 women. Fertil Steril 2018;110:661–70.e1.
70. Villani MT, Morini D, Spaggiari G, Falbo AI, Melli B, La Sala GB, et al. Are sperm parameters able to predict the success of assisted reproductive tech- nology? A retrospective analysis of over 22,000 assisted reproductive tech- nology cycles. Andrology 2022;10:310–21.
71. Bole R, Yang D, Ziegelmann M, Bleess JL, Miller C, Shenoy CC, et al. Total motile sperm count is associated with ICSI success using sperm obtained by TESE. Fertil Steril 2021;116(Suppl):e24.
72. Del Giudice F, Belladelli F, Chen T, Glover F, Mulloy EA, Kasman AM, et al. The association of impaired semen quality and pregnancy rates in assisted reproduction technology cycles: systematic review and meta-analysis. An- drologia 2022;54:e14409.
73. Gardner DK, Vella P, Lane M, Wagley L, Schlenker T, Schoolcraft WB. Cul- ture and transfer of human blastocysts increases implantation rates and re- duces the need for multiple embryo transfers. Fertil Steril 1998;69:84–8.
74. Coskun S, Hollanders J, Al-Hassan S, Al-Sufyan H, Al-Mayman H, Jaroudi K. Day 5 versus day 3 embryo transfer: a controlled randomized trial. Hum Re- prod 2000;15:1947–52.
75. Garbhini PG, Suardika A, Anantasika A, Adnyana IP, Darmayasa IM, Tondohusodo N, et al. Day-3 vs. day-5 fresh embryo transfer. JBRA Assist Re- prod 2023;27:163–8.
76. Schneider A, Hommel G, Blettner M. Linear regression analysis: part 14 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2010;107: 776–82.
77. Dabbagh Rezaeiyeh R, Mehrara A, Mohammad Ali Pour A, Fallahi J, Forouhari S. Impact of various parameters as predictors of the success rate of in vitro fertilization. Int J Fertil Steril 2022;16:76–84.
78. McLernon DJ, te Velde ER, Steyerberg EW, Mol BW, Bhattacharya S. Clinical prediction models to inform individualized decision-making in subfertile couples: a stratified medicine approach. Hum Reprod 2014;29:1851–8.
79. Sinha S, Sharan A, Sinha S. Anti-mullerian hormone as a marker of ovarian reserve and function. Cureus 2022;14:e29214.
80. Leijdekkers JA, Eijkemans MJC, van Tilborg TC, Oudshoorn SC, McLernon DJ, Bhattacharya S, et al. Predicting the cumulative chance of live birth over multiple complete cycles of in vitro fertilization: an external validation study. Hum Reprod 2018;33:1684–95.
81. Nelson SM, Yates RW, Fleming R. Serum anti-mullerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles impli- cations for individualization of therapy. Hum Reprod 2007;22:2414–21.
82. Schmidt L, Andersen AN. Session 24: ovulation and fecundity. Hum Reprod 2010;25:i37–8.
83. Cameron NJ, Bhattacharya S, Bhattacharya S, McLernon DJ. Cumulative live birth rates following miscarriage in an initial complete cycle of IVF: a retrospective cohort study of 112 549 women. Hum Reprod 2017;32: 2287–97.
84. Campagner A, Ciucci D, Cabitza F. Aggregation models in ensemble learning: a large-scale comparison. Inf Fusion 2023;90:241–52.
85. Sudha C, Suresh D, Nagesh A. Accurate data aggregation created by neural network and data classification processed through machine learning in wire- less sensor networks. Theor Comput Sci 2022;925:25–36.
86. Brew BK, Donnolley N, Fitzgerald O, Molloy D, Chambers GM. Does a public online IVF prediction tool help set patient expectations? A mixed methods evaluation study. Hum Reprod 2023;38:1761–8.