Роль пробиотиков в здоровье женщин

Оригинал: Wu L. Y. et al. The role of probiotics in women's health: An update narrative review //Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2024. – Т. 63. – №. 1. – С. 29-36. DOI: 10.1016/j.tjog.2023.09.018

Авторы: Лин-Инг Ву (Ling-Ying Wu), Цай-Хва Янг (Tsai-Hwa Yang), Ю-Че Оу (Yu-Che Ou), Хао Лин (Hao Lin)

Аннотация

Пробиотики — живые микроорганизмы, обеспечивающие пользу здоровью хозяина при адекватном использовании. Они привлекли значительное внимание в том числе благодаря своей потенциальной роли в поддержании здоровья женщин. В этом обзоре обобщены ключевые клинические данные о положительном влиянии пробиотиков на различные аспекты здоровья женщин. Пробиотики, особенно виды Lactobacillus, поддерживают здоровье влагалища, способствуя формированию сбалансированного микробиома влагалища для предотвращения инфекций и поддержания кислой среды. При гинекологических заболеваниях пробиотики демонстрируют потенциал в профилактике и лечении бактериального вагиноза, вульвовагинального кандидоза и инфекций, передающихся половым путем. Применение добавок с пробиотиками также сопровождается улучшением метаболических параметров и снижения тяжести нарушений менструального цикла у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Во время беременности пробиотики могут быть полезны для снижения риска развития гестационного сахарного диабета, колонизации матери стрептококками группы B, анемии беременных и послеродового мастита. В последние годы внимание привлекла потенциальная роль пробиотиков в профилактике и лечении злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания специфических механизмов и определения оптимальных штаммов Lactobacillus и режимов дозирования для профилактики и терапии злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Таким образом, пробиотики предлагают неинвазивный и экономически эффективный подход для поддержания здоровья женщин и предотвращения акушерских и гинекологических осложнений.

Введение

Человеческий организм является естественным хозяином для множества микробиомов, которые представляют собой сообщества микроорганизмов в разных частях организма. Они включают триллионы микроорганизмов, в том числе бактерии, вирусы, грибы и другие микроорганизмы. Эти микробиомы находятся в различных частях тела, включая кишечник, кожу, полость рта, дыхательные пути, мочеполовые пути и другие участки. Известно, что состав и разнообразие этих микробиомов важны для здоровья человека, а нарушение их баланса связано с различными заболеваниями и состояниями. Пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, обеспечивающие пользу здоровью хозяина при адекватном использовании. Эти микроорганизмы естественным образом содержатся в некоторых продуктах питания, таких как йогурт, кефир, квашеная капуста, кимчи и комбуча, или в пищевых добавках. Пробиотики оказывают эффект за счет восстановления баланса в микробиоте кишечника, формирования колоний полезных бактерий и взаимодействия с иммунными клетками в кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани. Эти эффекты в совокупности улучшают пищеварение, здоровье кожи, функции иммунной системы, а также могут влиять на психическое здоровье посредством модуляции оси «кишечник-головной мозг» [[1], [2], [3], [4]].

Микробиом влагалища в основном состоит из бактерий, наиболее распространенные из которых относятся к роду Lactobacillus. У здоровых женщин репродуктивного возраста бактерии рода Lactobacillus обычно составляют бо́льшую часть вагинальной микробиоты — от 70 до 90 % [5], из них Lactobacillus (L.) crispatus, gasseri, iners, jensenii, reuteri, rhamnosus и fermentum, по-видимому, наиболее полезны для здоровья влагалища. Эти бактерии продуцируют молочную кислоту в богатых эстрогеном эпителиальных клетках влагалища в процессе гликолиза, что помогает поддерживать слегка кислый рН (3,5–4,5) во влагалище, создавая среду, неблагоприятную для патогенных бактерий и других микроорганизмов. Кроме того, бактерии рода Lactobacillus продуцируют перекись водорода (H2O2), бактериоцины и биосурфактанты, которые обладают антимикробной активностью в отношении других видов бактерий (рисунок 1). Однако такие факторы, как антибиотики, гормональные изменения и сексуальная активность, могут нарушить этот тонкий баланс, что приводит к чрезмерному росту патогенных бактерий и развитию таких состояний, как бактериальный вагиноз (БВ) и грибковые инфекции.

Рисунок 1. Бактерии рода Lactobacillus играют решающую роль в поддержании здоровья влагалища с помощью различных механизмов, включая 1) метаболизм гликогена в эпителиальных клетках влагалища для превращения его в молочную кислоту, что приводит к поддержанию кислотного рН (около 3,5–4,5) во влагалище и неблагоприятной среде для роста патогенных бактерий, 2) адгезия бактерий рода Lactobacillus к клеткам эпителия влагалища для выработки антимикробных веществ, таких как перекись водорода, бактериоцины и биосурфактанты, которые угнетают рост патогенных микроорганизмов, 3) укрепление эпителиального барьера влагалища бактериями рода Lactobacillus для стимулирования образования слизи и формирования здоровой биопленки, которая действует как физический барьер для патогенных микроорганизмов и предотвращает их колонизацию и инвазию.

Первое сообщение о том, что пробиотики можно применять непосредственно во влагалище, было опубликовано в 1992 году Reid et al. [6]. В этом исследовании проверяли эффективность вагинальных суппозиториев, содержащих L. acidophilus, в лечении БВ. Они показали, что суппозитории эффективны в отношении восстановления нормальной микрофлоры влагалища и снижения рецидивов БВ. С тех пор несколько других исследований подтвердили эффективность пероральных пробиотиков в колонизации вагинальной среды, возможно, путем миграции некоторых штаммов Lactobacillus из слизистой оболочки прямой кишки и перианальной области непосредственно во влагалище [7,8]. Эти полезные пробиотики колонизируют слизистую оболочку и конкурируют с патогенными микроорганизмами за пространство и ресурсы и помогают поддерживать сбалансированный и здоровый вагинальный микробиом. В этом обзоре обобщены основные клинические данные о положительном влиянии пробиотиков на различные аспекты здоровья женщин.

Клиническая роль пробиотиков при гинекологических заболеваниях

Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз

Бактериальный вагиноз является частой вагинальной инфекцией с распространенностью около 10–20 % в большинстве стран Азии [9]. Он обусловлен дисбалансом микробиоты влагалища и сопровождается значимыми неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как повышенный риск инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), бесплодие, воспалительные заболевания органов малого таза и осложнения беременности [10]. Современный подход к лечению БВ обычно включает антибиотикотерапию. Однако было обнаружено, что пробиотики, содержащие L. crispatus, L. jensenii и L. gasseri, эффективны при лечении БВ [11]. В недавнем мета-анализе было рассмотрено 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием в общей сложности 3176 пациенток. Анализ показал, что монотерапия пробиотиками была статистически значимо более эффективна, чем плацебо (относительный риск 15,20, 95 % ДИ 3,87–59,63). Кроме того, пробиотики, используемые в комбинации с антибиотикотерапией, были более эффективными, чем монотерапия антибиотиками (относительный риск 1,23, 95 % ДИ 1,05–1,43) при лечении БВ. Мета-анализ не выявил статистически значимых различий в эффективности между различными типами пробиотиков или различными препаратами (пероральными и вагинальными) [12].

Вагинальный кандидоз является распространенной грибковой инфекцией влагалища. Он наблюдается хотя бы раз в жизни примерно у 75 % женщин и характеризуется лейкореей, интенсивным зудом, гиперемией вульвы, дизурией и диспареунией [13]. Современный подход к лечению обычно включает противогрибковую терапию. Было обнаружено, что L. gasseri и L. crispatus эффективны в отношении угнетения роста Candida albicans [14]. В недавнем мета-анализе было рассмотрено 23 РКИ с участием в общей сложности 2212 пациенток и показано, что пробиотики эффективны для профилактики рецидива вагинального кандидоза через 6 месяцев, с объединенным относительным риском 0,36 (95 % ДИ 0,21–0,63), что указывает на то, что у женщин, которые использовали пробиотики, на 64 % реже развивался рецидив вагинального кандидоза по сравнению с женщинами, не применявшими пробиотики. Кроме того, эффективность различных типов пробиотиков или различных препаратов была одинаковой [15].

В целом эти мета-анализы дают убедительные доказательства того, что пробиотики могут быть эффективными для снижения рецидивов и ускорения разрешения БВ и вагинального кандидоза.

Генитоуринарный синдром в менопаузе (ГСМ)

Генитоуринарный синдром в менопаузе в основном развивается, когда урогенитальные ткани становятся тонкими, сухими и воспаленными из-за снижения уровня эстрогена, как правило, у женщин в менопаузе. Такие симптомы, как сухость влагалища, жжение, зуд, боль во время полового акта и проблемы со стороны мочевыводящих путей, могут привести к дискомфорту, смущению и нарушениям сексуальной функции. Эти симптомы также могут повлиять на психологическое благополучие женщин и привести к тревоге, депрессии и снижению чувства благополучия. Подход к лечению обычно включает гормональную терапию или изменения образа жизни. В нескольких клинических исследованиях показано, что некоторые штаммы пробиотиков (L. acidophilus) в сочетании со сверхнизкой дозой (0,03 мг) вагинального эстриола (E3) могут уменьшить выраженность симптомов ГСМ. Такое улучшение может быть достигнуто путем восстановления толщины и эластичности тканей влагалища и естественной кислотности влагалища, что может помочь предотвратить чрезмерный рост патогенных бактерий и дрожжевых грибов [[16], [17], [18]] (рисунок 2). Доза Е3 в вышеуказанной комбинированной терапии существенно ниже, чем у обычных препаратов (0,5 мг) и имеет благоприятный профиль эффективности-безопасности при сходной эффективности и отсутствии пролиферации эндометрия или тромбоэмболических явлений даже при длительном применении [19].

Традиционное лечение атрофии влагалища включает начальную терапию в течение 12 дней с однократным ежедневным применением с последующим поддерживающим режимом с двумя-тремя дозами в неделю.

Рисунок 2. Во время менопаузы наряду со снижением уровня эстрогенов снижается выработка гликогена в клетках эпителия влагалища. Это снижение доступности гликогена может отрицательно сказаться на росте и активности бактерий рода Lactobacillus, для которых гликоген является источником питательных веществ. В результате рН влагалища может увеличиваться, в то время как концентрация перекиси водорода, бактериоцинов и биосурфактантов может уменьшаться, а микробиом влагалища может смещаться в сторону менее благоприятного состава (слева). Применение комбинации эстриола (E3) с бактериями рода Lactobacillus может способствовать восстановлению и поддержанию среды влагалища, стимулируя выработку гликогена в качестве источника питательных веществ для бактерий рода Lactobacillus. Это, в свою очередь, способствует росту бактерий рода Lactobacillus и выработке молочной кислоты, что приводит к более кислой и здоровой среде влагалища (справа).

Хламидиоз и гонорея

Хламидийные инфекции вызываются бактерией Chlamydia trachomatis, а время как гонорея — Neisseria gonorrhoeae, и оба патогена могут инфицировать как мужчин, так и женщин. Эти заболевания являются распространенными ИППП во всем мире и часто протекают бессимптомно. Предполагаемая распространенность хламидиоза среди женщин во всем мире составляет приблизительно 3,8 %, а гонореи — 0,9 % [20]. Без соответствующего лечения обе инфекции могут привести к серьезным осложнениям для здоровья, таким как воспалительное заболевание органов малого таза, хроническая тазовая боль, бесплодие и повышенный риск передачи вируса иммунодефицита человека. Эти инфекции обычно лечатся антибиотиками, в то время как пробиотики могут иметь некоторые потенциальные преимущества в снижении риска этих инфекций. В нескольких доклинических исследованиях изучалась роль бактерий рода Lactobacillus в борьбе с этими ИППП. Foschi и соавт. обнаружили, что L. crispatus может продуцировать биосурфктант, который обладает высокой способностью связываться с элементарными тельцами Chlamydia trachomatis (ЭТ) для ингибирования их инфекционности. Биосурфактант разрушает мембрану ЭТ, в результате чего они теряют инфекционность. Изменения в морфологии поверхности ЭТ также делают их более восприимчивыми к механизмам иммунной защиты хозяина [21]. Эта же исследовательская группа также обнаружила, что пробиотики способны ингибировать рост и жизнеспособность N. gonorrhoeae посредством нескольких механизмов, включая формирование кислой среды с рН < 4,0, выработку перекиси водорода и биосурфактантов [22]. В другом доклиническом исследовании ученые разработали вагинальный гель, содержащий L. crispatus, с целью профилактики гонореи. Они обнаружили, что гель способен значительно снижать рост возбудителей гонореи в культуре [23]. В целом эти исследования показывают, что бактерии Lactobacillus играют важную роль в защите от хламидиоза и гонореи.

Хотя эти результаты являются многообещающими, следует подчеркнуть, что данные исследования были доклиническими, и для подтверждения полученных результатов необходимы дальнейшие клинические исследования.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Согласно финскому исследованию женского населения, ВПЧ является наиболее распространенной вирусной инфекцией женского репродуктивного тракта, при этом, по оценкам, 79 % сексуально активных женщин перенесут как минимум одну инфекцию ВПЧ в какой-то момент своей жизни [24]. Однако не у всех женщин с ВПЧ развиваются симптомы или проблемы со здоровьем, связанные с инфекцией. Большинство случаев инфекции ВПЧ являются временными и проходят спонтанно в течение 1–2 лет, не вызывая каких-либо клинических симптомов или осложнений. Однако некоторые инфекции могут сохраняться и прогрессировать до предраковых состояний и в конечном итоге могут привести к инвазивному раку шейки матки за период от нескольких лет до десятилетий [25]. Доклинические исследования показали, что специфические пробиотические штаммы могут ингибировать рост ВПЧ в клеточных культурах за счет снижения экспрессии онкогенов Е6 и Е7 [26]. Кроме того, в клеточных и мышиных моделях эти пробиотики могут снижать инфекционность ВПЧ путем повышения уровня E-кадгерина [27]. Хотя эти данные были многообещающими, они были экспериментальными, которые могут не воспроизводиться в реальных сценариях на практике. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о возможной связи между БВ и ВПЧ-инфекцией, поскольку частота инфицирования ВПЧ высокого риска у женщин с БВ была почти в два раза выше, чем у женщин без БВ [28]. С учетом того, что пробиотики могут быть эффективными в отношении ускорения разрешения БВ, а также данных об активности против ВПЧ, полученных в лабораторных условиях, разумно предположить, что пробиотики играют определенную роль в клиренсе ВПЧ. Исследование, проведенное в 2018 году, было первым, в котором изучалась роль вагинального применения пробиотиков в отношении клиренса ВПЧ. В исследование были включены 117 женщин с аномальной цитологией шейки матки и персистирующей ВПЧ-инфекцией высокого риска, которые были рандомизированы для получения вагинального пробиотика, содержащего L. rhamnosus, в течение 3 или 6 месяцев. Результаты показали, что в группе пациенток, получавших пробиотик в течение 6 месяцев, через 9 месяцев наблюдался более высокий клиренс ВПЧ-инфекции высокого риска по сравнению с более группой более короткого применения (35,3 % в сравнении с 12,7 %) [29]. В другом исследовании с одной группой, в котором участвовали 35 женщин, инфицированных ВПЧ, с использованием перорального L. crispatus, исследователи измерили скорость клиренса ВПЧ-инфекции через 3 месяца, и результаты показали, что у 25 из 35 женщин (71,4 %) достигнута эрадикация вируса [30]. Однако оба исследования не включали группу плацебо, и период последующего наблюдения был недолгим. Наша группа в 2019 г. провела рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 121 женщины для оценки влияния пероральных пробиотиков (L. rhamnosus/reuteri) на клиренс ВПЧ высокого риска. К сожалению, результаты не выявили статистически значимых различий в клиренсе ВПЧ между группами пробиотиков и плацебо (58,1 % в сравнении с 54,2 %) через 15 месяцев [31].

В настоящее время доказательства эффективности пробиотиков в отношении клиренса ВПЧ все еще ограничены и неубедительны. Для подтверждения этих результатов и определения возможных предикторов персистенции вируса необходимы более качественные РКИ.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН)

Причиной ЦИН является хроническая инфекция ВПЧ шейки матки, не во всех случаях ЦИН прогрессирует до рака шейки матки. Фактически, многие случаи ЦИН могут регрессировать спонтанно, особенно у молодых женщин или женщин с поражениями низкой степени злокачественности [32]. Идея об использовании пробиотиков для лечения ЦИН исходит из данных о том, что некоторые штаммы Lactobacillus способны подавлять экспрессию генов ВПЧ и индуцировать апоптоз опухолевых клеток рака шейки матки в доклинических исследованиях [26,27]. Verhoeven и соавт. в 2013 г. впервые провели проспективное контролируемое пилотное исследование для изучения влияния пробиотиков на заживление поражений шейки матки, связанных с ВПЧ. В это исследование были включены 54 женщины с ВПЧ-положительной ЦИН низкой степени злокачественности, диагностированной по цитологическому мазку, которые были рандомизированы для получения пробиотика, содержащего L. rhamnosus/reuteri, или плацебо в течение 6 месяцев. У женщин, получавших пробиотик, через 6 месяцев отмечена более высокая частота (60 %) исчезновения поражений шейки матки по цитологическому мазку по сравнению с получавшими плацебо (31 %) [33]. Однако важно понимать, что цитологический мазок может быть недостаточно информативен для диагностики дисплазии шейки матки, особенно в случаях ЦИН низкой степени злокачественности. Таким образом, клиническая ценность данного исследования может быть ограничена.

Эндометриоз

Эндометриоз — это хроническое воспалительное заболевание, которое может вызывать болезненные менструации и бесплодие, которыми страдают около 10 % женщин в репродуктивном возрасте. Патогенез эндометриоза до сих пор до конца не изучен и считается рассматривается как многофакторный процесс. Ретроградная менструация и целомическая метаплазия в настоящее время являются наиболее признанными патогенетическими гипотезами [34]. До сих пор не существует способов излечения эндометриоза, и лечение обычно включает медикаментозную терапию (прогестины) или хирургическое вмешательство, направленное на контроль симптомов. Исследования показали, что микробиом кишечника и влагалища может участвовать в развитии и прогрессировании эндометриоза, и, таким образом, пробиотики могут быть полезны для модуляции микробиома кишечника/влагалища с целью уменьшения воспаление и выраженности симптомов [35]. В доклинических исследованиях на мышиной модели показано, что L. gasseri может быть потенциальным средством для лечения эндометриоза, а основной механизм действия может включать активацию NK-клеток [36]. Для оценки эффективности применения пробиотиков на основе L. gasseri для снижения менструальной боли у пациенток с эндометриозом было начато рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 66 женщин с эндометриозом, которые были рандомизированы для получения либо пробиотика, либо плацебо в течение 12 недель. Результаты показали, что в группе, получавшей пробиотики, наблюдалось значительное снижение интенсивности менструальных болей и улучшение качества жизни по сравнению с группой плацебо [37]. В более недавнее пилотное исследование были включены 37 женщин с морфологически доказанным эндометриозом, которые были рандомизированы для получения пробиотика, содержащего L. acidophilus/plantarum/fermentum/gasseri, или плацебо в течение 8 недель. Результаты показали, что в группе, получавшей пробиотики, наблюдалось значительное снижение интенсивности менструальных болей и дисменореи по сравнению с группой плацебо [38].

У этих двух исследований есть несколько существенных ограничений, таких как небольшие размеры выборки, отсутствие стандартизации пробиотиков и вариабельность тяжести эндометриоза при интерпретации результатов. Необходимы более крупные и хорошо спланированные клинические исследования для дальнейшего изучения потенциальной роли пробиотиков в лечении эндометриоза.

В таблице 1 приведены обобщенные результаты клинических исследований пробиотиков при гинекологических заболеваниях.

Таблица 1. Клинические исследования пробиотиков при гинекологических заболеваниях

Клиническая роль пробиотиков в репродуктивной эндокринологии и бесплодии

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Синдром поликистозных яичников характеризуется избыточной продукцией андрогенов яичниками, что приводит к широкому спектру симптомов, включая хроническую ановуляцию, кисты в яичниках, акне, гирсутизм, резистентность к инсулину и увеличение массы тела. Данное заболевание также является частой причиной бесплодия у женщин. Патогенез СПКЯ неизвестен, поскольку это сложное мультигенетическое заболевание. Расчетная средняя распространенность СПКЯ во всем мире составляет около 21 % [39]. В настоящее время отсутствуют способы излечения СПКЯ, а терапия сосредоточена на устранении симптомов и/или применении вспомогательных репродуктивных технологий. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что пробиотики могут играть определенную роль в лечении СПКЯ. В недавнем мета-анализе 17 РКИ с участием в общей сложности 1049 пациенток показано, что прием пробиотиков значительно снижает уровень глюкозы в крови натощак, уровень инсулина и резистентность к инсулину у женщин с СПКЯ. Добавление пробиотиков также было связано со статистически значимым снижением уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов. Однако значимых изменений уровня холестерина ЛПВП не наблюдалось. Что касается гормональных профилей, мета-анализ показал, что прием пробиотиков статистически значимо снижает уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона у женщин с СПКЯ, в то время как значимые изменения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) отсутствовали [40]. В целом, данный мета-анализ показал, что прием пробиотиков может быть безопасным и эффективным в улучшении метаболических параметров и гормональных профилей у женщин с СПКЯ.

Бесплодие

Бесплодие является широко распространенной глобальной проблемой здравоохранения, которая затрагивает миллионы людей в репродуктивном возрасте. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что примерно один из шести человек во всем мире столкнется с бесплодием в течение своей жизни [41]. В качестве потенциальных причин бесплодия были определены различные факторы, при этом возраст является одной из наиболее значимых детерминант снижения фертильности, при этом имеются данные о связи дисбиоза микробиоты влагалища с женским бесплодием [42]. Исследования показали, что вагинальная микробиота с высоким содержанием бактерий рода Lactobacillus коррелирует со снижением риска женского бесплодия [43]. Учитывая, что пробиотики способствуют формированию микробиоты влагалища с высоким содержанием бактерий рода Lactobacillus, разумно предположить, что пробиотики могут оказывать положительный эффект при женском бесплодии. Кроме того, в ранее проведенном РКИ получены данные в пользу того, что пероральные пробиотики могут ограничивать пролиферацию Ureaplasma parvum во влагалище у женщин с бесплодием с неустановленными причинами [44]. Известно, что этот микроорганизм связан с бесплодием, мертворождением, хориоамнионитом и заболеваниями у новорожденных. Однако в исследовании не изучались последующие исходы в отношении фертильности и беременности. В недавнем систематическом обзоре, включающем два исследования, в которых изучали лечение пробиотиками женщин, получающих процедуры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при бесплодии, к сожалению, не продемонстрировано увеличения показателя клинической беременности [45]. В контексте мужского бесплодия клинические исследования показали, что пероральные пробиотики могут увеличивать как количество (концентрацию), так и качество (подвижность) сперматозоидов, хотя размер выборки исследований был ограничен [[46], [47], [48]]. Таким образом, необходимы хорошо спланированные, высококачественных РКИ для определения того, следует ли рекомендовать пробиотики для пар, проходящих процедуры ВРТ.

В таблице 2 приведены обобщенные результаты клинических исследований пробиотиков в репродуктивной эндокринологии и при бесплодии.

Таблица 2. Обобщенные результаты клинических исследований пробиотиков в репродуктивной эндокринологии и при бесплодии

Клиническая роль пробиотиков при беременности

Преждевременные роды

Преждевременные роды, определяются как начало регулярных родовых схваток и изменений шейки матки до 37-й недели беременности. Большинство преждевременных родов связаны с инфекцией у матери. Другие причины включают истмико-цервикальную недостаточность, многоплодие, стресс у матери и некоторые заболевания, такие как сахарный диабет и артериальная гипертензия. Однако истинная причина многих случаев преждевременных родов до сих пор не определена. Преждевременные роды являются причиной 60–80% случаев смерти новорожденных, а у выживших могут наблюдаться пожизненные последствия [49]. С учетом наличия противовоспалительных свойств пробиотиков, проявляющихся в половых путях, в многочисленных исследованиях изучали их потенциальную роль в предотвращении преждевременных родов. Однако полученные данные ограничены и неубедительны. Некоторые исследования показали многообещающие результаты, в то время как другие не продемонстрировали значимого эффекта. В недавнем мета-анализе, включающем 21 РКИ с участием в общей сложности 4098 женщин, оценивали и обобщали эффективность применения пробиотиков для снижения риска преждевременных родов у женщин с одноплодной беременностью. В исследованиях использовали пробиотики с различными штаммами и составами. Результаты показали, что использование пробиотиков не влияло на риск преждевременных родов на сроке < 34 недель (относительный риск: 1,03, 95 % ДИ: 0,29–3,64) и < 37 недель (относительный риск: 1,08, 95 % ДИ: 0,71–1,63) [50]. Хотя было обнаружено, что некоторые штаммы пробиотиков обладают противовоспалительными свойствами и могут снижать риск преждевременных родов за счет уменьшения воспаления в области трансплацентарного барьера, имеющиеся клинические данные не подтверждают их пользу для профилактики преждевременных родов.

Гестационный сахарный диабет (ГСД)

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — это тип сахарного диабета, который развивается во втором или третьем триместре беременности и обычно разрешается после родов. Генетические факторы и факторы образа жизни, такие как ожирение, гиподинамия и неправильное питание, могут увеличить риск развития ГСД. В нескольких исследованиях изучали потенциальное применение пробиотиков при гестационном сахарном диабете, но результаты были противоречивыми. В некоторых исследованиях показано, что пробиотики могут оказывать благоприятное влияние на метаболизм глюкозы и резистентность к инсулину у беременных с ГСД, в то время как в других значимого эффекта не обнаружено [51]. Однако в недавнем мета-анализе было обобщено 11 РКИ для изучения влияния пробиотиков на профилактику ГСД и исходы у матерей и новорожденных, и результаты показали, что пробиотики могут оказывать положительное влияние на гликемический контроль и метаболизм липидов [52]. По результатам мета-анализа сделан вывод, что использование специфических пробиотических добавок может быть многообещающей стратегией для профилактики и терапии ГСД. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для устранения ограничений, обусловленных неоднородностью имеющихся данных, и для полного понимания потенциальной роли пробиотиков при данной патологии.

Анемия беременных

Существует несколько причин возникновения анемии во время беременности. Одной из наиболее распространенных является увеличение объема крови во время беременности, что может привести к эффекту разведения и снижению концентрации эритроцитов. Кроме того, анемия может развиться в случае, если запасы железа у матери недостаточны для удовлетворения повышенной потребности в железе во время беременности для поддержки роста и развития плода. Хотя данные о роли пробиотиков в терапии анемии беременных ограничены, недавно появились новые исследования, в которых показано, что некоторые пробиотические штаммы могут улучшать всасывание и утилизацию железа и таким образом потенциально снижать выраженность анемии у беременных женщин. В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 326 здоровых беременных женщин, которые были рандомизированы для получения либо L. plantarum 299v и низкой дозы железа один раз в сутки, либо плацебо и низкой дозы железа один раз в сутки с 10 недели до конца беременности. Результаты показали, что комбинация L. plantarum 299v и низкой дозы железа значительно ослабляла снижение уровня ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем до 28-й недели и 35-й недели и приводила к снижению распространенности дефицита железа (59 % в сравнении с 78 %, p = 0,017) и железодефицитной анемии (7,4 % в сравнении с 21 %, p = 0,023) на 35-й неделе [53]. Авторы исследования пришли к выводу, что прием пробиотиков на ранних сроках беременности был безопасным, снижал истощение запасов железа и улучшал статус железа у здоровых беременных женщин. Тем не менее, для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные РКИ с большими размерами выборки.

Колонизация организма матери стрептококками группы B (GBS)

Колонизация организма матери GBS — это присутствие Streptococcus agalactiae в организме матери во время беременности. Подсчитано, что 10–30 % беременных женщин являются носителями GBS в области влагалища или ректальной области в любой момент времени. В большинстве случаев GBS не вызывает никаких симптомов и не причиняет вреда для матери, но может передаваться новорожденному во время родов и вызывать серьезные инфекции. В доклиническом исследовании показана способность пробиотиков ингибировать рост GBS in vitro, что указывает на их потенциальную роль в профилактике колонизации GBS [54]. Поэтому в нескольких клинических исследованиях была предпринята попытка оценить роль пробиотиков в профилактике колонизации организма матери GBS. В недавнем системном обзоре были проанализированы 5 РКИ с участием суммарно 583 беременных женщин, и было обнаружено, что прием пробиотических добавок, начатый после 30 недель гестации, статистически значимо снижает риск колонизации GBS по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства, с объединенным отношением шансов 0,41 (95 % ДИ 0,21–0,78). Вторичный анализ результатов также показал, что введение пробиотиков было связано с безопасным перинатальным профилем [55]. Авторы пришли к выводу, что добавление пробиотиков может быть эффективной стратегией снижения риска колонизации GBS у беременных женщин.

Невынашивание беременности

Невынашивание беременности, также известное как привычный выкидыш, определяется как три или более последовательных выкидыша до 20-й недели беременности. Выявлены различные причины данной патологии, включая генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, а также плацентарные аномалии. Однако во многих случаях точная причина остается неизвестной. Одной из причин невынашивания беременности является изменение антигенности сперматозоидов, например, изменения человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) [56]. Исследования показали, что экспрессия HLA в сперме снижена у мужчин, чьи партнерши имеют в анамнезе рецидивирующий выкидыш [57], и такое снижение экспрессии HLA сопровождается снижением риска развития антиотцовских цитотоксических антител у партнерш [58]. Снижение экспрессии HLA на сперматозоидах может сделать отцовские антигены менее заметными для материнской иммунной системы и потенциально повысить вероятность иммунного ответа против них или эмбриона, что приведет к повторному выкидышу. Точные механизмы, лежащие в основе снижения экспрессии HLA сперматозоидов, до конца не изучены и могут быть обусловлены неподходящим составом микробиоты у пар с невынашиванием беременности (в сперме и влагалище). В недавнем исследовании in vitro показано, что применение L. rhamnosus может усиливать экспрессию HLA класса I и II на сперматозоидах у пар с невынашиванием беременности. Обработанные сперматозоиды затем культивировали совместно с мононуклеарными клетками периферической крови партнерши в течение 12 дней. Результаты показали увеличение как уровней IgG, так и антиотцовских цитотоксических антител в совместно культивируемом супернатанте [59]. Авторы сделали вывод, что добавка с пробиотиками может быть полезной для пар с невынашиванием беременности с иммунологической причиной. До настоящего времени было проведено только одно пилотное клиническое исследование, изучающее потенциальную роль пробиотиков при невынашивании беременности с участием 20 женщин, у которых было ≥ 3 выкидышей в течение первых 12 недель беременности. Женщинам, включенным в исследование, ежедневно вводили Lactobacillus salivarius в течение не более 6 месяцев. В конце исследования у 15 из них была последующая доношенная беременность, в то время как только у одной был выкидыш [60]. Этот многообещающий результат побуждает исследователей провести более крупное, более тщательное исследование, такое как РКИ, для подтверждения полученных результатов.

Лактационный мастит

Лактационный мастит обычно развивается у кормящих грудью женщин. Это заболевание обычно начинается в первые несколько месяцев после родов, но также возможно в любое время в период лактации. Это может сопровождаться снижением частоты грудного вскармливания, что в свою очередь может привести к некоторым последствиям, таким как повышенный риск детской заболеваемости, негативное влияние на здоровье матери и увеличение расходов на здравоохранение. Имеются некоторые данные о том, что пробиотики могут играть роль в профилактике и лечении мастита у кормящих грудью женщин. Обзор клинических исследований, опубликованный в 2022 году, включал 6 РКИ и показал, что прием пробиотических добавок во время беременности может снизить риск развития мастита (ОШ: 0,49, 95 % ДИ 0,35–0,69) и статистически значимо снижает количество бактерий в молоке женщин с маститом [61]. Хотя данные выглядят многообещающе, для подтверждения этого результата по-прежнему требуются высококачественные многоцентровые клинические исследования, особенно с акцентом на вопросы отбора пробиотических штаммов, интервенционных доз и критериев оценки эффективности.

В таблице 3 приведены обобщенные результаты клинических исследований пробиотиков при акушерской патологии.

Таблица 3. Клинические исследования пробиотиков при акушерской патологии

Будущие направления исследований злокачественных опухолей женской репродуктивной системы

Достижения в области микробиомики и метагеномики позволили исследователям начать выявлять микробные сообщества и/или конкретные виды бактерий, которые могут способствовать развитию патологических состоянияй в женском репродуктивном тракте и, следовательно, способствовать определенным типам злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Например, одномоментное исследование с участием 31 женщины показало, что одновременное присутствие Atopobium и Porphyromonas в нижних и верхних половых путях в сочетании с аномальным рН влагалища (> 4,5) имеет четкую связь с раком эндометрия [62]. В другом исследовании изучали микробиом в образцах ткани яичников и прилегающих здоровых тканей у 25 пациенток с карциномой яичников, и результаты показали значительное снижение количества бактерий рода Lactobacillus и увеличение количества анаэробных бактерий в образцах ткани карциномы яичников по сравнению с образцами прилежащих здоровых тканей [63]. В другом надежном исследовании «случай-контроль» изучали 360 женщин, из которых у 176 был рак яичников, а 184 выступали в качестве контроля. Целью исследования было выявление более низкого содержания (< 50 %) бактерий рода Lactobacillus в микробиоме шейки матки у женщин с раком яичников [64]. Все вышеперечисленные исследования показали, что может существовать потенциальная связь между изменениями в микробиоме половых органов и развитием злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Признание этой связи имеет несколько значимых клинических последствий, включая ее потенциал для раннего выявления и оценки риска, профилактических стратегий, улучшения лечения, прогнозирования и обучения пациентов. Однако причинно-следственная связь четко не установлена, и точные механизмы, связывающие микробный состав влагалища с развитием и прогрессированием злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, до сих пор полностью не выяснены. Понимание причинно-следственной связи и механизма может снизить заболеваемость злокачественными опухолями женской репродуктивной системы и улучшить результаты лечения. Эта тема должна быть основным предметом текущих исследований.

Заключение

Применение пробиотиков — это безопасный, эффективный и естественный способ поддержания женского здоровья. Включение приема пробиотиков в повседневную жизнь женщины в виде добавок или диетических источников может дать многочисленные преимущества для гинекологического и акушерского здоровья, включая профилактику ИППП и лечение вагинальных инфекций, улучшение метаболических и гормональных профилей у женщин с СПКЯ, снижение риска акушерских осложнений, таких как ГСД, колонизация организма матери GBS, анемия беременных и послеродовой мастит, облегчение менструальной боли и симптомов, связанных с эндометриозом, и потенциально снижение рис��а развития некоторых гинекологических злокачественных новообразований. Эта польза, вероятно, связана со способностью пробиотиков восстанавливать и поддерживать здоровый микробиом влагалища, а также модулировать иммунную систему. Для полного понимания механизмов действия пробиотиков необходимы дальнейшие исследования, хотя имеющиеся данные убедительно свидетельствуют в пользу их применения для укрепления здоровья женщин.

Список литературы

[1] Wilkins T, Sequoia J. Probiotics for gastrointestinal conditions: a summary of the evidence. Am Fam Physician 2017;96(3):170e8.
[2] Roudsari MR, Karimi R, Sohrabvandi S, Mortazavian AM. Health effects of probiotics on the skin. Crit Rev Food Sci Nutr 2015;55(9):1219e40.

[3] Frei R, Akdis M, O'Mahony L. Prebiotics, probiotics, synbiotics, and the im- mune system: experimental data and clinical evidence. Curr Opin Gastro- enterol 2015;31(2):153e8.
[4] Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain Axis in health and disease. Gastroenterol Clin N Am 2017;46(1):77e89.
[5] Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SS, McCulle SL, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(Suppl 1):4680e7.
[6] Reid G, Millsap K, Bruce AW. Implantation of Lactobacillus casei var rham- nosus into vagina. Lancet 1994;344(8931):1229.
[7] Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2001;30(1): 49e52.
[8] Strus M, Chmielarczyk A, Kochan P, Adamski P, Chełmicki Z, Chełmicki A, et al. Studies on the effects of probiotic Lactobacillus mixture given orally on vaginal and rectal colonization and on parameters of vaginal health in women with intermediate vaginal flora. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;163(2):210e5.
[9] PeeblesK,VellozaJ,BalkusJE,McClellandRS,BarnabasRV.Highglobalburden and costs of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis 2019;46(5):304e11.
[10] Ding C, Yu Y, Zhou Q. Bacterial vaginosis: effects on reproduction and its therapeutics. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2021;50(9):102174.
[11] Hütt P, Lapp E, Stsepetova J, Smidt I, Taelma H, Borovkova N, et al. Charac- terisation of probiotic properties in human vaginal lactobacilli strains. Microb Ecol Health Dis 2016;27:30484.
[12] Chen R, Li R, Qing W, Zhang Y, Zhou Z, Hou Y, et al. Probiotics are a good choice for the treatment of bacterial vaginosis: a meta-analysis of randomized controlled trial. Reprod Health 2022;19(1):137.
[13] Gonçalves B, Ferreira C, Alves CT, Henriques M, Azeredo J, Silva S. Vulvova- ginal candidiasis: epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol 2016;42(6):905e27.
[14] Matsuda Y, Cho O, Sugita T, Ogishima D, Takeda S. Culture supernatants of Lactobacillus gasseri and L. Crispatus inhibit Candida albicans biofilm for- mation and adhesion to HeLa cells. Mycopathologia 2018;183(4):691e700.
[15] Cooke G, Watson C, Deckx L, Pirotta M, Smith J, van Driel ML. Treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev 2022;1(1):CD009151.
[16] Jaisamrarn U, Triratanachat S, Chaikittisilpa S, Grob P, Prasauskas V, Taechakraichana N. Ultra-low-dose estriol and lactobacilli in the local treat- ment of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2013;16(3):347e55.
[17] Capobianco G, Wenger JM, Meloni GB, Dessole M, Cherchi PL, Dessole S. Triple therapy with Lactobacilli acidophili, estriol plus pelvic floor rehabilitation for symptoms of urogenital aging in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2014;289(3):601e8.
[18] Mueck AO, Ruan X, Prasauskas V, Grob P, Ortmann O. Treatment of vaginal atrophy with estriol and lactobacilli combination: a clinical review. Climac- teric 2018;21(2):140e7.
[19] Simon JA, Maamari RV. Ultra-low-dose vaginal estrogen tablets for the treatment of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2013;16(Suppl 1): 37e43.
[20] Rowley J, Vander Hoorn S, Korenromp E, Low N, Unemo M, Abu-Raddad LJ, et al. Chlamydia, gonorrhoea, trichomoniasis and syphilis: global prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ 2019;97(8):548-62P.
[21] Foschi C, Parolin C, Giordani B, Morselli S, Luppi B, Vitali B, et al. Lactobacillus crispatus BC1 biosurfactant counteracts the infectivity of Chlamydia tracho- matis elementary bodies. Microorganisms 2021;9(5):975.
[22] Foschi C, Salvo M, Cevenini R, Parolin C, Vitali B, Marangoni A. Vaginal lac- tobacilli reduce Neisseria gonorrhoeae viability through multiple strategies: an in vitro study. Front Cell Infect Microbiol 2017;7:502.
[23] N'Guessan Gnaman KC, Bouttier S, Yeo A, Aka Any-Grah AAS, Geiger S, Huang N, et al. Characterization and in vitro evaluation of a vaginal gel con- taining Lactobacillus crispatus for the prevention of gonorrhea. Int J Pharm 2020;588:119733.
[24] Syrja€nen K, Hakama M, Saarikoski S, Va€yrynen M, Yliskoski M, Syrj€anen S, et al. Prevalence, incidence, and estimated life-time risk of cervical human papillomavirus infections in a nonselected Finnish female population. Sex Transm Dis 1990;17(1):15e9.
[25] Castellsague X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cer- vical cancer. Gynecol Oncol 2008;110(3 Suppl 2):S4e7.
[26] Wang KD, Xu DJ, Wang BY, Yan DH, Lv Z, Su JR. Inhibitory effect of vaginal Lactobacillus supernatants on cervical cancer cells. Probiotics Antimicrob Proteins 2018;10(2):236e42.
[27] Li X, Wang H, Du X, Yu W, Jiang J, Geng Y, et al. Lactobacilli inhibit cervical cancer cell migration in vitro and reduce tumor burden in vivo through upregulation of E-cadherin. Oncol Rep 2017;38(3):1561e8.
[28] Dahoud W, Michael CW, Gokozan H, Nakanishi AK, Harbhajanka A. Associa- tion of bacterial vaginosis and human papilloma virus infection with cervical squamous intraepithelial lesions. Am J Clin Pathol 2019;152(2):185e9.
[29] Palma E, Recine N, Domenici L, Giorgini M, Pierangeli A, Panici PB. Long-term Lactobacillus rhamnosus BMX 54 application to restore a balanced vaginal ecosystem: a promising solution against HPV-infection. BMC Infect Dis 2018;18(1):13.
[30] DI Pierro F, Criscuolo AA, Dei Giudici A, Senatori R, Sesti F, Ciotti M, et al. Oral administration of Lactobacillus crispatus M247 to papillomavirus-infected women: results of a preliminary, uncontrolled, open trial. Minerva Obstet Gynecol 2021;73(5):621e31.
[31] Ou YC, Fu HC, Tseng CW, Wu CH, Tsai CC, Lin H. The influence of probiotics on genital high-risk human papilloma virus clearance and quality of cervical smear: a randomized placebo-controlled trial. BMC Wom Health 2019;19(1):103.
[32] Bekos C, Schwameis R, Heinze G, Ga€rner M, Grimm C, Joura E, et al. Influence of age on histologic outcome of cervical intraepithelial neoplasia during observational management: results from large cohort, systematic review, meta-analysis. Sci Rep 2018;8(1):6383.
[33] Verhoeven V, Renard N, Makar A, Van Royen P, Bogers JP, Lardon F, et al. Probiotics enhance the clearance of human papillomavirus-related cervical lesions: a prospective controlled pilot study. Eur J Cancer Prev 2013;22(1): 46e51.
[34] Witz CA. Pathogenesis of endometriosis. Gynecol Obstet Invest 2002;53(Suppl 1):52e62.
[35] Leonardi M, Hicks C, El-Assaad F, El-Omar E, Condous G. Endometriosis and the microbiome: a systematic review. BJOG 2020;127(2):239e49.
[36] Itoh H, Sashihara T, Hosono A, Kaminogawa S, Uchida M. Lactobacillus gasseri OLL2809 inhibits development of ectopic endometrial cell in peritoneal cavity via activation of NK cells in a murine endometriosis model. Cytotechnology 2011;63(2):205e10.
[37] Itoh H, Uchida M, Sashihara T, Ji ZS, Li J, Tang Q, et al. Lactobacillus gasseri OLL2809 is effective especially on the menstrual pain and dysmenorrhea in endometriosis patients: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cytotechnology 2011;63(2):153e61.
[38] Khodaverdi S, Mohammadbeigi R, Khaledi M, Mesdaghinia L, Sharifzadeh F, Nasiripour S, et al. Beneficial effects of oral Lactobacillus on pain severity in women suffering from endometriosis: a pilot placebo-controlled randomized clinical trial. Int J Fertil Steril 2019;13(3):178e83.
[39] Deswal R, Narwal V, Dang A, Pundir CS. The prevalence of polycystic ovary syndrome: a brief systematic review. J Hum Reprod Sci 2020;13(4): 261e71.
[40] Li Y, Tan Y, Xia G, Shuai J. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr 2023;63(4):522e38.
[41] Cox CM, Thoma ME, Tchangalova N, Mburu G, Bornstein MJ, Johnson CL, et al. Infertility prevalence and the methods of estimation from 1990 to 2021: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open 2022;(4):hoac051.
[42] Tomaiuolo R, Veneruso I, Cariati F, D'Argenio V. Microbiota and human reproduction: the case of female infertility. High Throughput 2020;9(2):12.
[43] Hong X, Ma J, Yin J, Fang S, Geng J, Zhao H, et al. The association between vaginal microbiota and female infertility: a systematic review and meta- analysis. Arch Gynecol Obstet 2020;302(3):569e78.
[44] Schenk M, Grumet L, Sternat J, Reinschissler N, Weiss G. Effect of probiotics on vaginal Ureaplasma parvum in women suffering from unexplained infertility. Reprod Biomed Online 2021;43(3):503e14.
[45] Corbett GA, Crosby DA, McAuliffe FM. Probiotic therapy in couples with infertility: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2021;256: 95e100.
[46] Helli B, Kavianpour M, Ghaedi E, Dadfar M, Haghighian HK. Probiotic effects on sperm parameters, oxidative stress index, inflammatory factors and sex hormones in infertile men. Hum Fertil 2022;25(3):499e507.
[47] Maretti C, Cavallini G. The association of a probiotic with a prebiotic (Flortec, Bracco) to improve the quality/quantity of spermatozoa in infertile patients with idiopathic oligoasthenoteratospermia: a pilot study. Andrology 2017;5(3):439e44.
[48] Valcarce DG, Genoves S, Riesco MF, Martorell P, Herraez MP, Ramon D, et al. Probiotic administration improves sperm quality in asthenozoospermic hu- man donors. Benef Microbes 2017;8(2):193e206.
[49] Cao G, Liu J, Liu M. Global, regional, and national incidence and mortality of neonatal preterm birth, 1990-2019. JAMA Pediatr 2022;176(8):787e96.
[50] Jarde A, Lewis-Mikhael AM, Moayyedi P, Stearns JC, Collins SM, Beyene J, et al. Pregnancy outcomes in women taking probiotics or prebiotics: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2018;18(1):14.
[51] Shahriari A, Karimi E, Shahriari M, Aslani N, Khooshideh M, Arab A. The effect of probiotic supplementation on the risk of gestational diabetes mellitus among high-risk pregnant women: a parallel double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Biomed Pharmacother 2021;141:111915.
[52] Mu J, Guo X, Zhou Y, Cao G. The effects of probiotics/synbiotics on glucose and lipid metabolism in women with gestational diabetes mellitus: a meta- analysis of randomized controlled trials. Nutrients 2023;15(6):1375.
[53] Axling U, O€nning G, Martinsson Niskanen T, Larsson N, Hansson SR, Hulthen L. The effect of Lactiplantibacillus plantarum 299v together with a low dose of iron on iron status in healthy pregnant women: a randomized clinical trial. Acta Obstet Gynecol Scand 2021;100(9):1602e10.
[54] Marziali G, Foschi C, Parolin C, Vitali B, Marangoni A. In-vitro effect of vaginal lactobacilli against group B Streptococcus. Microb Pathog 2019;136:103692.
[55] Menichini D, Chiossi G, Monari F, De Seta F, Facchinetti F. Supplementation of probiotics in pregnant women targeting group B Streptococcus colonization: a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2022;14(21):4520.
[56] Liu C, Wang XZ, Sun XB. Assessment of sperm antigen specific T regulatory cells in women with recurrent miscarriage. Early Hum Dev 2013;89(2): 95e100.
[57] Sereshki N, Andalib A, Ghahiri A, Mehrabian F, Sherkat R, Rezaei A. Can the decreased expression of human leukocyte antigen class I and II by sperma- tozoa lead to recurrent spontaneous abortion? Iran J Pathol 2020;15(1): 19e22.
[58] Chaichian S, Shoaee S, Saremi A, Pedar S, Firouzi F. Factors influencing success rate of leukocyte immunization and anti-paternal antibodies in spontaneous recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2007;57(3):169e76.
[59] Rafiee M, Sereshki N, Alipour R, Ahmadipanah V, Pashoutan Sarvar D, Wilkinson D. The effect of probiotics on immunogenicity of spermatozoa in couples suffering from recurrent spontaneous abortion. BMC Immunol 2022;23(1):32.
[60] Fernandez L, Castro I, Arroyo R, Alba C, Beltran D, Rodríguez JM. Application of Ligilactobacillus salivarius CECT5713 to achieve term pregnancies in women with repetitive abortion or infertility of unknown origin by microbiological and immunological modulation of the vaginal ecosystem. Nutrients 2021;13(1):162.
[61] Yu Q, Xu C, Wang M, Zhu J, Yu L, Yang Z, et al. The preventive and therapeutic effects of probiotics on mastitis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2022;17(9):e0274467.
[62] Walther-Antonio MR, Chen J, Multinu F, Hokenstad A, Distad TJ, Cheek EH, et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer. Genome Med 2016;8(1):122.
[63] Zhou B, Sun C, Huang J, Xia M, Guo E, Li N, et al. The biodiversity composition of microbiome in ovarian carcinoma patients. Sci Rep 2019;9(1):1691.
[64] Nene NR, Reisel D, Leimbach A, Franchi D, Jones A, Evans I, et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study. Lancet Oncol 2019;20(8):1171e82.