Гипомагниемия: потенциальная недооцененная причина персистирующего дефицита витамина D при хронической болезни почек

Оригинал: Clinical Kidney Journal, Volume 16, Issue 11, November 2023, Pages 1776–1785, DOI: 10.1093/ckj/sfad123 Опубликовано: 01 июня 2023 г.

Авторы: Патрисия Матиас (Patrícia Matias), Гонсало Авила (Gonçalo Ávila), Ана Карина Феррейра (Ana Carina Ferreira), Иво Ларанджинья (Ivo Laranjinha), Анибал Феррейра (Aníbal Ferreira)

Аннотация

Магний и витамин D играют важную роль для большинства клеток организма. Эти нутриенты скоординировано действуют для поддержания физиологических функций различных органов, и нарушение их баланса может привести к нарушению данных функций и к различным хроническим заболеваниям. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) изменен метаболизм как магния, так и витамина D. В некоторых исследованиях показано, что магний может играть определенную роль в синтезе и метаболизме витамина D, и что добавки магния существенно снижают резистентность к терапии витамином D в некоторых клинических ситуациях. В недавних наблюдательных исследованиях также показано, что потребление магния оказывает значимое влияние на статус витамина D и, в частности, на риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Это обуславливает важность адекватного уровня магния для достижения оптимального эффекта добавок витамина D у пациентов с ХБП. В данном обзоре мы обсудим физиологию и метаболизм магния и витамина D при ХБП, потенциальные метаболические взаимодействия между ними и их клиническую значимость, а также возможную роль добавок магния для обеспечения надлежащего уровня витамина D.

Графическая аннотация

Введение

Дефицит витамина D приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых [1]. Многие эпидемиологические исследования показывают, что низкий уровень витамина D также может быть связан со смертностью от всех причин [2, 3] и с некоторыми хроническими заболеваниями, не связанными со костной системой, такими как сахарный диабет 2 типа [4], сердечно-сосудистые заболевания [5, 6] и некоторые типы злокачественных новообразований [7]. Несмотря на обогащение пищевых продуктов и применение добавок в нескольких странах, исследования показали, что низкий уровень витамина D все еще является относительно распространенным явлением, при этом значительная часть различий в уровнях 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке крови разных людей остается необъяснимой [8]. Риск дефицита витамина D повышен у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), ожирением, пожилых людей, пациентов с сахарным диабетом, пациентов после гастрэктомии и имеющих синдромы мальабсорбции [8].

Магний (Mg) является вторым по распространенности внутриклеточным катионом и, по-видимому, играет определенную роль в синтезе и метаболизме паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина D [9, 10]. Ранее проведенные исследования на животных моделях показали, что активность трех основных ферментов (25-гидроксилаза; 1α-гидроксилаза; 24-гидроксилаза), которые определяют уровни 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2 D] [9–11], может быть зависимой от Mg, то есть дефицит Mg может привести к снижению уровня 1,25(OH)2 D. Также в исследованиях у человека была продемонстрирована потенциальная связь между Mg и витамин D-связывающим белком (VDBP) [12] (рисунок 1). Кроме того, давно известна связь между дефицитом Mg и «магний-зависимым рахитом, устойчивым к витамину D» [9].

Рисунок 1. Потенциальное влияние магния на метаболизм витамина D — магний участвует как в активации, так и в инактивации витамина D

Сокращения: Mg — магний; 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D (биологически активная форма); 1,24,25(OH)3D — 1,24,25-тригидроксивитамин D; 24,25(OH)2D — 24,25-дигидроксивитамин D; 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D; УФ-B — ультрафиолетовое излучение спектра B; VDBP — витамин D-связывающий белок

В этой статье рассматривается гомеостаз Mg, причины гипомагниемии, измененный метаболизм Mg и витамина D при ХБП, возможную роль Mg в метаболизме витамина D, то, как дефицит Mg может повлиять на ответ на терапию витамином D, и потенциальную роль добавок Mg в восстановлении уровня витамина D.

Физиология гомеостаза магния

В тонкой кишке всасывается всего ∼ 30 % от общего количества Mg, поступающего с пищей, однако при дефиците может наблюдаться более высокая абсорбция, осуществляемая либо насыщаемой транспортной системой, либо путем пассивной диффузии [13]. В кишечнике протекают два процесса, ответственные за всасывание Mg. Первым является активный транспорт, который зависит от каналов с транзиторным рецепторным потенциалом меластатина (TRPM), TRPM6 и TRPM7, которые относятся к семейству каналов с длинным транзиторным рецепторным потенциалом и также играют центральную роль в транспорте кальция (Ca) в кишечнике. Вторым и наиболее важным является пассивный процесс, протекающий парацеллюлярным путем [13].

Регуляция экскреции Mg главным образом осуществляется почками, в которых 80 % от общего количества Mg в плазме крови фильтруется в клубочках. Отфильтрованный Mg реабсорбируется почечными канальцами: 10–25 % в проксимальных канальцах, 60–70 % в толстой части восходящего колена петли Генле (TAL) и 5 % в дистальных канальцах. Транспорт Mg в TAL в основном происходит пассивно (перемещение из просвета в интерстиций) по парацеллюлярным каналам ввиду трансэпителиального градиента, генерируемого апикальным котранспортером NaK2Cl. Селективность парацеллюлярного пути определяется клаудинами, которые образуют катион-селективный плотный контакт, через который осуществляется парацеллюлярный транспорт Mg [14, 15]. Три белка клаудина, клаудин-14, клаудин-16 и клаудин-19, образуют катион-селективный парацеллюлярный путь для Ca и Mg. Клаудин‐16 и клаудин‐19 образуют поры, а клаудин‐14 ингибирует селективность катионов этой поры [16, 17].

Транспорт Mg в канальцах модулируется объемом внеклеточной жидкости и чувствительными к кальцию рецепторами (CaSR), расположенными в базальном полюсе клеток канальцев TAL, которые чувствительны к Ca и Mg в сыворотке крови [18]. Активация CaSR ингибирует котранспортер NaK2Cl, уменьшая положительный трансэпителиальный градиент и пассивную реабсорбцию Ca и Mg, что приводит к увеличению потерь Ca и Mg с мочой [14, 15]. CaSR также ингибирует фосфорилирование клаудинов (нефосфорилированные клаудины не экспрессируются в плотных соединениях), снижая проницаемость плотного контакта для Ca и Mg [18].

Небольшой процент Mg реабсорбируется в дистальных канальцах посредством активного транспорта по апикальному пути TRPM6/TRPM7. Что касается активного механизма транспорта Mg, каналы TRPM6 и TRPM7 расположены в апикальной мембране клеток в TAL петли Генле. Однако некоторые данные свидетельствуют об участии натрий-зависимого механизма обмена, в котором участвуют Na+/K+-АТФазный насос участвует и низкие концентрации Na+ [13].

Гипомагниемия стимулирует транспорт Mg в петле Генле. Напротив, гипермагниемия, а также гиперкальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия и метаболический ацидоз ингибируют данный транспорт, как показано на рисунке 2. Кроме того, на всасывание Mg в кишечнике также может влиять Са и наоборот. Описано, что высокие концентрации Ca в кишечнике снижают абсорбцию Mg [18]. Кроме того, витамин D может влиять на всасывание Mg в кишечнике. Высокие дозы 1,25(OH)2 D увеличивают всасывание Mg [19].

Рисунок 2. Всасывание магния в кишечнике и почках. 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D

Mg играет важную роль в продукции аденозинтрифосфата (АТФ), синтезе ДНК/РНК и метаболизме глюкозы. Mg также является кофактором для сотен метаболических реакций во всем организме. Например, Mg необходим для регуляции артериального давления, возбудимости миокарда и нервно-мышечной проводимости [14]. Mg также влияет на иммунорегуляцию организма и играет критическую роль в естественном и адаптивном иммунитете, частично вследствие влияния на активность метаболитов витамина D [14, 20]. Иммунные клетки, такие как макрофаги, содержат все механизмы, необходимые для синтеза и ответа на активный витамин D, 1,25(OH)2 D, и эти функции усиливаются при стимуляции иммунной системы. 1,25(OH)2 D стимулирует врожденный (макрофагальный) иммунитет, усиливая уничтожение бактерий, а также модулирует адаптивный (лимфоцитарный) иммунитет для минимизации воспаления и аутоиммунных реакций [20]. Тесная связь Mg и витамина D и необходимость оптимального статуса Mg для синтеза, транспортировки и активации витамина D позволяют предположить, что более высокая частота инфекционных заболеваний, связанных с дефицитом витамина D, может быть по меньшей мере частично обусловлена дефицитом Mg. Хотя большинство исследований, касающихся прямой связи между низким уровнем Mg и плохой функцией иммунной системы, получены на животных моделях, исследования на людях показали, что дефицит Mg, по-видимому, сопровождается повышением частоты инфекционных заболеваний, особенно у пожилых людей [21]. Транспортер Mg 1 (MAGT1) представляет собой эволюционно закрепившийся специфический кофактор транспорта ионов Mg2+, который обнаруживается у всех животных, и было показано, что он участвует в мультиферментном комплексе, отвечающем за ферментативное связывание N-гликанов с пептидным субстратом. В недавних исследованиях показано, что у людей, не имеющих функционального MAGT1, наблюдается избирательный дефицит как иммунных, так и неиммунных гликопротеинов, а также было обнаружено несколько критических дефектов гликозилирования в важных белках иммунного ответа и в экспрессии генов, участвующих в иммунитете, в частности CD28 [22].

Рекомендуемая суточная норма потребления (РСНП) для мужчин составляет 5–6 мг/кг массы тела, а для женщин — 4–5 мг/кг массы тела [23]. Потребление Mg с пищей является недостаточным у большинства взрослых, поскольку большая часть Mg теряется во время обработки пищевых продуктов [24]. Хотя на питьевую воду приходится 10 % суточного потребления Mg, продукты питания (шпинат, орехи и семена) остаются самым богатым источником Mg [24].

Определение гипомагниемии и ее причин

В организме взрослого человека содержится ∼ 24 г Mg, главным образом (99 %) в костях, мышцах и мягких тканях. Концентрация Mg в сыворотке не коррелирует с пулами в тканях, за исключением интерстициальной жидкости и костной ткани. Лишь 1 % от общего содержания Mg в организме присутствует во внеклеточных жидкостях, и только 0,3 % от общего содержания Mg в организме содержится в сыворотке крови, поэтому концентрации Mg в сыворотке являются плохими предикторами содержания Mg во внутриклеточном пространстве и в организме в целом [24].

То, что считается «нормальным уровнем», на самом деле может быть несколько пониженным, представляя собой легкий дефицит Mg, наблюдающийся в популяции здоровых людей [25]. Кроме того, есть люди, в частности, с легким хроническим дефицитом Mg, у которых уровни Mg в сыворотке крови находятся в пределах референтного диапазона, но у которых все еще может быть дефицит общего Mg в организме [25]. Таким образом, «нормальный» уровень Mg в сыворотке (1,5–2,5 мЭкв/л) может наблюдаться при дефиците Mg от средней до тяжелой степени [25, 26], который известен как нормомагниемическое истощение магния. В таблице 1 представлены нормальные значения уровня Mg у человека, а также их отклонения.

Таблица 1. Нормальные уровни магния и витамина D в сыворотке крови и их отклонения

[a] - Национальная медицинская академия;
[b] - Национальный фонд остеопороза; Международный фонд остеопороза; Американское гериатрическое общество; Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек.

В литературе концентрация Mg в сыворотке крови < 0,61 ммоль/л (1,5 мЭкв/л) рассматривается как гипомагниемия [26]. Гипомагниемия часто встречается у госпитализированных пациентов, распространенность составляет от 9 % до 65 %. Особенно высокая частота гипомагниемии наблюдается в отделениях интенсивной терапии [27]. Перераспределение Mg между компартментами при тяжелых заболеваниях, таких как острый панкреатит, может быть еще одной причиной острой гипомагниемии [26]. Кроме того, отмечена статистически значимо повышенная частота гипомагниемии у пациентов в послеоперационном периоде, особенно после операции на пищеводе [28]. Эти тяжелобольные пациенты, вероятно, потребляют недостаточное количество Mg с пищей.

Применение некоторых препаратов сопровождается повышенным риском развития острой гипомагниемии. Основными причинами медикаментозной гипомагниемии являются: (i) стимулирование перемещения Mg в клетки (терапия инсулином, эпинефрин, сальбутамол, тербуталин, римитерол, теофиллин, метформин и быстрая коррекция метаболического ацидоза с помощью введения щелочных растворов); (ii) увеличение потерь Mg в желудочно-кишечном тракте (злоупотребление слабительными средствами, применение антибиотиков, противоопухолевых средств, метформина, ингибиторов протонной помпы и патиромера); и (iii) увеличение экскреции Mg с мочой (противоопухолевые средства, такие как карбоплатин, цисплатин, цетуксимаб и панитумумаб, ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих, ингибиторы кальциневрина, аминогликозиды, амфотерицин B, пентамидин, фоскарнет, дигоксин и длительное применение петлевых и тиазидных диуретиков) [29]. Поэтому рекомендуется оценка статуса Mg, особенно у пациентов в критическом состоянии и/или получающих эти препараты.

Гипомагниемия также связана с тяжелым состоянием и хроническими заболеваниями, такими как злокачественные опухоли, цирроз печени или цереброваскулярные заболевания [24]. Дефицит Mg может возникнуть из-за снижения потребления, вызванного плохим питанием, снижения абсорбции и увеличения желудочно-кишечных потерь, таких как хроническая диарея, мальабсорбция или резекция/шунтирование кишечника [12, 26]. Потребление алкоголя является еще одной частой причиной гипомагниемии, поскольку этанол угнетает всасывание и увеличивает выведение Mg [26]. Гипомагниемия также может быть вызвана повышенной экскрецией Mg при некоторых заболеваниях, таких как неконтролируемый сахарный диабет, нарушения со стороны почечных канальцев, гиперкальциемия, гипертиреоз, гиперальдостеронизм или при чрезмерной лактации [26]. При обнаружении гипомагниемии следует установить и по возможности устранить ее основную причину.

Кроме того, существует несколько наследственных форм почечной гипомагниемии. Синдром Гительмана представляет собой аутосомно-рецессивную сольтеряющую почечную тубулопатию, которая характеризуется гипомагниемией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом, который приводит к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Распространенность оценивается в ∼25 случаев на миллион и, соответственно, распространенность гетерозигот составляет ∼ 1 % в популяциях европеоидной расы, что делает данный синродм одним из наиболее частых наследственных заболеваний почечных канальцев [30]. Другими менее частыми наследственными причинами гипомагниемии почек являются семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом, семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией, аутосомно-доминантная гипомагниемия с гипокальциурией и аутосомно-рецессивная гипомагниемия [30].

Интересно, что прием больших доз витамина D также может вызвать серьезное истощение Mg [31], поскольку, как уже упоминалось, Mg, по-видимому, действует как кофактор в нескольких ферментах метаболизма витамина D, что приводит к потреблению значимого количества Mg для поддержания биологической активности (рисунок 1).

Метаболизм магния и витамина D при хронической болезни почек

Почки играют жизненно важную роль в гомеостазе Mg: регуляция и экскреция Mg определяются фильтрацией и реабсорбцией. Обмен Mg в почках в значительной степени зависит от его концентрации в плазме крови: при гипермагниемии фракционная экскреция Mg высокая, а при гипомагниемии — низкая [32]. Поскольку почечная экскреция Mg является в высокой степени адаптивной, давно известно, что нарушение функции почек является частой предпосылкой развития гипермагниемии. Однако при умеренной ХБП увеличение фракционной экскреции Mg компенсирует снижении функции почек, так что уровни Mg в сыворотке крови поддерживаются в пределах нормального диапазона. Интересно, что, по-видимому, существуют различия между пациентами с сахарным диабетом и без него. При исследовании пациентов с сахарным диабетом и без него (с клиренсом креатинина > 30 мл/мин), не получавших диуретиков, уровни общего и ионизированного Mg в сыворотке крови были статистически значимо ниже у пациентов сахарным диабетом, хотя концентрации по-прежнему находились в пределах нормального диапазона в обеих группах [33].

По мере того, как функция почек прогрессирует до 4-й и 5-й стадий ХБП, экскреция Mg имеет тенденцию к снижению и не может более компенсироваться увеличением фракционной экскреции Mg [32]. Впервые это становится заметным, когда клиренс креатинина снижается до уровня < 30 мл/мин и особенно до < 10–15 мл/мин [33]. Таким образом, явная гипермагниемия часто наблюдается у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин [32, 34].

Несколько механизмов способствуют снижению продукции 1,25(OH)2D у пациентов с ХБП. Первоначально считалось, что снижение массы почек ограничивает количество 1α-гидроксилазы, доступной для синтеза 1,25(OH)2D. Однако снижение СКФ может также ограничивать доставку 25(OH)D к ферменту 1α-гидроксилазе, тем самым ограничивая способность почек продуцировать 1,25(OH)2D. Это происходит потому, что циркулирующий 25(OH)D связывается с VDBP, фильтруется в клубочках и абсорбируется в проксимальном канальце с помощью рецептор-опосредованного механизма с участием мегалина. Данный механизм опосредует эндоцитоз 25(OH)D, связанного с его белком-носителем, VDBP, и, таким образом, регулирует доставку 25(OH)D к 1α-гидроксилазе в митохондриях. Это становится проблематичным при ХБП, поскольку уровни циркулирующего 25(OH)D часто низки у пациентов с ХБП, особенно у пациентов с протеинурией, у которых 25(OH)D, связанный с VDBP, выводится с мочой. ХБП также сопровождается снижением экспрессии мегалина в почках, что может еще больше усугубить этот процесс [35, 36]. Всасывание в кишечнике витамина D, поступающего с пищей или добавками, также может быть снижена у пациентов с ХБП, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных исследований на животных с уремией [37].

Дополнительным и, возможно, основным фактором, способствующим снижению уровней 1,25(OH)2D при ХБП, является прогрессирующее повышение уровней FGF23, которое наблюдается на ранних стадиях ХБП. FGF23 непосредственно угнетает активность и экспрессию 1α-гидроксилазы, и, следовательно, это является важным фактором, который способствует снижению способности поврежденной почки поддерживать продукцию 1,25(OH)2D. Кроме того, известно, что FGF23 повышает экспрессию 24-гидроксилазы, которая является ферментом, ответственным за разрушение 1,25(OH)2D. Наконец, накопление «уремических токсинов» может ограничивать продукцию и эффекты 1,25(OH)2D при ХБП [35, 36].

Взаимосвязь между метаболизмом магния и витамина D

В нормальных физиологических условиях 25(OH)D образуется главным образом в результате эндогенного синтеза при воздействии солнечного света на кожу, поскольку лишь немногие природные продукты содержат витамин D, за исключением специального обогащения или добавок. Витамин D3 или D2 транспортируется в печень в связанном с VDBP виде и превращается в 25(OH)D с помощью 25-гидроксилазы, а затем транспортируется в почки также в связанном с VDBP виде и превращается в 1,25(OH)2D с помощью 1α-гидроксилазы. Как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D могут быть превращены 24-гидроксилазой в 24,25-дигидроксивитамин D или 1,24,25-тригидроксивитамин D соответственно [1].

Таким образом, уровни 1,25(OH)2D в основном определяются VDBP, активностью 25-гидроксилазы, 1α-гидроксилазы и 24-гидроксилазы, что недавно было подтверждено полногеномными исследованиями ассоциаций [38]. Нормальные уровни витамина D представлены в таблице 1.

Как уже упоминалось, несколько стадий метаболизма витамина D, по-видимому, зависят от Mg в качестве кофактора, например, связывание витамина D с VDBP, синтез 25(OH)D, синтез 1,25(OH)2 D, синтез 25-гидроксилазы и экспрессия рецептора витамина D (VDR) для реализации клеточных эффектов [39]. Дефицит Mg также может снизить синтез и секрецию ПТГ, а также уменьшить количество доступных VDR в клетках-мишенях (рисунок 1) [40]. В некоторых исследованиях показано, что статус Mg влияет на концентрации ферментов цитохрома P450 (CYP) [41]. Ферменты CYP включают не только ферменты, активирующие витамин D [т. е. 25-гидроксилазу (например, CYP2R1) и 1α-гидроксилазу (CYP27B1)], но и ферменты, инактивирующие витамин D [т. е. 24-гидроксилазу (CYP24A1 и CYP3A4)]. Эти ферменты проявляют сходные свойства, включая потребность в ионах Mg, молекулярном кислороде и источнике восстановленных пиридиновых нуклеотидов [41].

С другой стороны описано, что 1,25(OH)2 D может стимулировать всасывание Mg в кишечнике, повышая экспрессию VDR в кишечнике [19]. Однако большая часть Mg также всасывается независимо от витамина D и VDR. Клаудины 2 и 12, которые участвуют в парацеллюлярном транспорте Ca, регулируются 1,25(OH)2 D [16]. Исследования на животных показали, что низкий и высокий уровень диетического Mg влияет на баланс Ca, оказывая действие на почки (увеличение реабсорбции и элиминации соответственно). Механизмы, ответственные за это явление, неизвестны, но некоторые авторы предполагают, что регуляторная роль CaSR может объяснить это взаимодействие между Mg и Ca и влияние Mg на метаболизм витамина D [12]. Таким образом, Mg, по-видимому, является важным кофактором для синтеза витаминов, а активированный витамин D, в свою очередь, может увеличить всасывание Mg в кишечнике, и таким образом формировать петлю обратной связи для поддержания гомеостаза.

Влияние добавок витамина D на циркулирующие уровни Mg было исследовано у 126 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема витамина D (холекальциферол) (2000 МЕ/сут) в течение 6 месяцев наблюдалось статистически значимое повышение уровня Mg [42]. Также проведено долгосрочное исследование (5 лет) добавок холекальциферола у 97 пациентов, находящихся на гемодиализе, и показано, что уровни Mg в сыворотке статистически значимо увеличились во время исследования, и что это было положительно связано с уровнем 25(OH)D. В этом исследовании у всех пациентов, получавших в течение длительного периода добавки холекальциферола в зависимости от исходных уровней 25(OH)D, у которых уровни 25(OH)D не увеличились, был сахарный диабет и гипомагниемия (Mg < 0,61 ммоль/л) [43].

В результате анализа сведений Национальной программы проверки здоровья и питания получены эпидемиологические данные об этом взаимодействии между 25(OH)D и Mg [44]. Согласно классификации Института медицины, циркулирующий 25(ОН)D, общепринятый показатель статуса витамина D, находился в диапазоне дефицита (< 12 нг/мл) у 12 % участников и в диапазоне недостаточности (от 12 до 20 нг/мл) у 30 % [44]. Среднее общее потребление Mg (с продуктами питания и дополнительное) с поправкой на калорийность было явно ниже RDA [23]. Высокое потребление Mg сопровождалось снижением риска дефицита или недостаточности витамина D [44]. Данные также указывали на обратно пропорциональную связь между циркулирующим 25(OH)D и смертностью, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний, среди пациентов с потреблением Mg выше среднего уровня. Авторы пришли к выводу, что более высокое потребление Mg было связано с меньшим дефицитом 25(OH)D и что связь между низким уровнем 25(OH)D и смертностью может наблюдаться только у пациентов с более высоким потреблением Mg [44]. Однако в этом исследовании оценивали только потребление Mg, но уровни Mg в сыворотке крови не определяли, и нельзя было напрямую подтвердить дефицит Mg у пациентов с низким потреблением. Дальнейшие исследования витамина D, вероятно, должны будут учитывать уровни Mg и потребление Mg.

Потенциальные данные в пользу того, что коррекция дефицита магния может восстановить уровень витамина D

Гипомагниемия связана с развитием рахита, резистентного к витамину D [45, 46]. Для пациентов с Mg-зависимым рахитом, резистентным к витамину D, характеризующимся снижением уровня 1,25(OH)2D и нарушением ответа паращитовидного гормона, внутримышечная инфузия одного только витамина D ≤ 600 000 МЕ не приводила к каким-либо улучшениям биохимических показателей дефицита витамина D. Однако добавка Mg существенно снижала резистентность к лечению витамином D [46], поскольку уровни 1,25(OH)2D в сыворотке крови значительно повышались при добавлении Mg и витамина D по сравнению с применением только витамина D или только Mg [45]. Рахит, который считается вторичным по отношению к резистентности к витамину D, может купироваться при введении Mg [1].

Высокие уровни Mg приводят к повышению концентрации 1,25(OH)2D, увеличивая уровни катаболитов 25-гидроксилазы и витамина D, а также способствуя транспортировке витамина D в ткани-мишени (например, в костную ткань) посредством VDBP. Однако следует отметить, что, хотя потребление Mg связано с более высоким уровнем витамина D [42], добавка Mg сама по себе не может полностью устранить дефицит витамина D [45]. Аналогичным образом, уровни 1,25(OH)2D в сыворотке крови у пациентов с критическим дефицитом Mg не изменялись после 5–13 дней только парентеральной терапии Mg [12]. В совокупности эти исследования показывают, что Mg и витамин D могут взаимодействовать, влияя на уровень витамина D, однако необходимы дополнительные исследования.

Кроме того, дефицит Mg чаще встречается у женщин, пациентов с ожирением, ХБП и у пациентов с более высоким уровнем ПТГ, и все эти ситуации также чаще встречаются у лиц с высоким риском недостаточности витамина D [45]. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между уровнями витамина D и Mg, особенно у пожилых людей и пациентов с остеопорозом, что может оказать значительное влияние на здоровье человека.

Перекрестное исследование, проведенное в общей популяции США (NHANES 2001–2006), показало, что потребление одного только Mg или его взаимодействие с витамином D может способствовать повышению уровня витамина D [44]. Это исследование показало, что связь между 25(OH)D в сыворотке крови и риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, рака толстой кишки, также может быть модифицирована изменением уровня потребления Mg [44]. Финское когортное исследование также показало, что низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была связана с более высоким риском смерти, и эта связь была наиболее значимой у мужчин с более низким потреблением Mg [47]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 180 пациентов показано, что прием дополнительного Mg оказывает значительное влияние на метаболизм витамина D в зависимости от статуса витамина D на исходном уровне. Концентрации 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови повышались при дополнительном приеме Mg только в случаях, когда исходные концентрации 25(OH)D составляли < 30 нг/мл, но снижались, если исходные концентрации 25(OH)D были выше (от 30 до 50 нг/мл) [48]. Таким образом, новые данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, для нормальной функции витамина D необходимы соответствующие уровни Mg, особенно у пациентов с дефицитом витамина D, и что применение Mg само по себе может увеличить концентрацию 25(OH)D у пациентов с низким уровнем. Два небольших клинических исследования у пациентов с дефицитом Mg [12, 49] показали, что инфузия одного только Mg приводила к незначительному увеличению 1,25(OH)2D и 25(OH)D [12], тогда как инфузия Mg вместе с пероральным приемом витамина D приводила к статистически значимому увеличению как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D [49]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной взаимосвязи между добавками витамина D и Mg и возможном умеренном влиянии Mg на статус 25(OH)D.

В исследованиях на животных показано, что, хотя добавление витамина D улучшает абсорбцию как Ca, так и Mg, оно также увеличивает экскрецию Mg и уменьшает задержку Mg [50]. У крыс сочетанный дефицит витамина D и Mg нарушает кальцемический ответ на витамин D из-за сниженной кишечной абсорбции Ca, опосредованной витамином D, при дефиците Mg [46, 51].

Возможная роль магния и витамина D в кальцификации костей и других тканей

Частота снижения костной массы и повышенного риска переломов костей увеличивается с возрастом, а также у пациентов с ХБП. Это состояние часто связано с низким объемом костной ткани и вызвано дисбалансом резорбции и образованием новой костной ткани. Снижение потребления Ca, нарушение всасывания Ca в результате старения, ХБП или дефицит витамина D (что часто наблюдается у пожилых пациентов и пациентов с ХБП) могут привести к увеличению секреции ПТГ с целью повышения уровня Ca в сыворотке крови. Поскольку активная форма витамина D необходима для оптимального всасывания Ca, у пациентов с ХБП могут наблюдаться стойкие высокие уровни ПТГ [52].

Вторичный гиперпаратиреоз ускоряет потерю костной массы, увеличивает ломкость костей и ухудшает нервно-мышечную функцию, что увеличивает риск падений [52]. Многие гены, реагирующие на витамин D, экспрессируются в остеобластах, формирующих костную ткань, и остеокластах, ее резорбирующих, включая ген семейства лигандов фактора некроза опухоли RANKL, который участвует в остеокластогенезе и модулируется 1,25(OH)2D [53]. У пациентов с остеопорозом наблюдается более выраженный дефицит Mg при сопутствующем дефиците витамина D по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D [54]. Интересно, что исследование, проведенное среди пациентов с остеопорозом, показало гораздо более высокие показатели распространенности дефицита или недостаточности Mg у лиц с недостаточным уровнем 25(OH)D, чем при нормальном уровне 25(OH)D в сыворотке крови [55].

В нескольких исследованиях показано, что Mg ингибирует кальцификацию сосудов (КС) [56, 57]. Исследования in vitro показывают, что дополнительное введение Mg снижает индуцированную фосфатами кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов за счет ингибирования остеогенной трансдифференцировки, опосредованной сигнальным путем Wnt/β-катенина [58]. Дефицит Mg может ускорять КС и атеросклероз, тем самым приводя к сердечно-сосудистым заболеваниям [57]. У крыс с уремией добавление Mg предотвращает кальцификацию аорты и улучшает минеральный обмен и функцию почек [59]. Теоретически Mg может быть полезен для предотвращения прогрессирования кальцификации коронарных артерий (ККА), которая является предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с ХБП. В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что уровень Mg в циркулирующей крови обратно пропорционален выраженности ККА [57]. Также в рандомизированном исследовании показано, что пероральный прием оксида Mg замедляет прогрессирование ККА у пациентов с ХБП 3–4 стадии [60]. Еще в одном интересном исследовании, включавшем 142 069 пациентов на гемодиализе, продемонстрировано, что Mg может изменять риск смертности, связанный с гиперфосфатемией, поскольку более высокие уровни Mg снижали, а более низкие уровни Mg повышали смертность, связанную с гиперфосфатемией [61].

В исследовании с использованием модели на животных также было показано потенциальное взаимодействие между витамином D и Mg [62]. Это исследование показало, что сочетание Mg с терапией активным витамином D (кальцитриолом) может уменьшать выраженность гиперкальциемии и при этом подавлять уровень ПТГ, защищая, как минимум мере частично, сосуды от отложения кальция и фосфатов. Эти результаты демонстрируют, что кальцитриол может увеличивать КС при определенных обстоятельствах, и этот эффект ослабляется в присутствии повышенного уровня Mg. Важно отметить, что индуцированное кальцитриолом снижение экспрессии белка TRPM7 в сосудах было как минимум частично нивелировано совместным введением Mg [62]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что преимущество комбинированного лечения, вероятно, включает (i) предотвращение снижения экспрессии TRPM7 и (ii) увеличение относительного поступления и доступности Mg (снижение соотношения Ca/Mg) в микроокружении, чувствительном к КС.

Заключение

Поскольку потребление Mg часто является недостаточным, и известно, что несколько других факторов также снижают доступность Mg (например, использование диуретиков, сахарный диабет, хроническое потребление алкоголя, стрессовые факторы), в будущем следует уделять больше внимания возможным последствиям недостатка или дефицита Mg в общей популяции. Дефицит витамина D также является растущей глобальной проблемой, особенно у пациентов с ХБП.

Mg может быть важным фактором, участвующим в метаболизме витамина D. Активность трех основных ферментов, определяющих уровни 25(OH)D, по-видимому, зависит от Mg, а также существует потенциальная взаимосвязь между Mg и VDBP. В клинической практике у пациента с дефицитом 25-(OH)D, несмотря на высокие дозы добавок витамина D, необходимо исключить дефицит магния.

Дальнейшие исследования взаимосвязи между потреблением Mg и статусом витамина D должны включать более подробную оценку индивидуального статуса Mg (например, путем измерения биохимических параметров статуса Mg), более полное исследование различных компонентов оси витамина D и ПТГ, уточнение зависимости «доза-ответ» и проведение рандомизированных контролируемых исследований для проверки того, действительно ли пероральный прием Mg способен улучшить статус витамина D и выживаемость пациентов.

Ключевые положения

1. Гомеостаз Mg поддерживается взаимодействием между кишечником, костной тканью и почками.

2. Mg может быть важным кофактором для синтеза и активации витамина D, а витамин D, в свою очередь, может увеличить всасывание Mg в кишечнике и создать петлю обратной связи для поддержания гомеостаза.

3. Нарушение регуляции уровня Mg или витамина D может быть связано с различными нарушениям, включая нарушения со стороны костной ткани, сердечно-сосудистые нарушения и метаболический синдром.

4. Определенные уровни Mg, по-видимому, необходимы для нормальной функции витамина D, и введение Mg само по себе может увеличить концентрацию 25(OH)D у пациентов с дефицитом 25(OH)D.

5. В клинической практике у пациента с отсутствием ответа на высокие дозы добавок витамина D необходимо исключить дефицит магния.

6. Сочетанное применение Mg и витамина D может быть более эффективным для повышения уровня 25(OH)D по сравнению с применением только витамина D, особенно у пациентов с более низкими концентрациями 25(OH)D, например, у пациентов с ожирением и ХБП.

7. По-прежнему требуется более глубокое понимание того, как добавление Mg может уменьшить риск осложнений, связанных с дефицитом витамина D, и снизить летальность.

Список литературы