Гипомагниемия: потенциальная недооцененная причина персистирующего дефицита витамина D при хронической болезни почек

Патрисия Матиас (Patrícia Matias), Гонсало Авила (Gonçalo Ávila), Ана Карина Феррейра (Ana Carina Ferreira), Иво Ларанджинья (Ivo Laranjinha), Анибал Феррейра (Aníbal Ferreira)
Clinical Kidney Journal, Volume 16, Issue 11, November 2023, Pages 1776–1785, https://doi.org/10.1093/ckj/sfad123
Опубликовано: 01 июня 2023 г.

Аннотация

Магний и витамин D играют важную роль для большинства клеток организма. Эти нутриенты скоординировано действуют для поддержания физиологических функций различных органов, и нарушение их баланса может привести к нарушению данных функций и к различным хроническим заболеваниям. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) изменен метаболизм как магния, так и витамина D. В некоторых исследованиях показано, что магний может играть определенную роль в синтезе и метаболизме витамина D, и что добавки магния существенно снижают резистентность к терапии витамином D в некоторых клинических ситуациях. В недавних наблюдательных исследованиях также показано, что потребление магния оказывает значимое влияние на статус витамина D и, в частности, на риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Это обуславливает важность адекватного уровня магния для достижения оптимального эффекта добавок витамина D у пациентов с ХБП. В данном обзоре мы обсудим физиологию и метаболизм магния и витамина D при ХБП, потенциальные метаболические взаимодействия между ними и их клиническую значимость, а также возможную роль добавок магния для обеспечения надлежащего уровня витамина D.

Графическая аннотация

Введение

Дефицит витамина D приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых [1]. Многие эпидемиологические исследования показывают, что низкий уровень витамина D также может быть связан со смертностью от всех причин [2, 3] и с некоторыми хроническими заболеваниями, не связанными со костной системой, такими как сахарный диабет 2 типа [4], сердечно-сосудистые заболевания [5, 6] и некоторые типы злокачественных новообразований [7]. Несмотря на обогащение пищевых продуктов и применение добавок в нескольких странах, исследования показали, что низкий уровень витамина D все еще является относительно распространенным явлением, при этом значительная часть различий в уровнях 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке крови разных людей остается необъяснимой [8]. Риск дефицита витамина D повышен у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), ожирением, пожилых людей, пациентов с сахарным диабетом, пациентов после гастрэктомии и имеющих синдромы мальабсорбции [8].

Магний (Mg) является вторым по распространенности внутриклеточным катионом и, по-видимому, играет определенную роль в синтезе и метаболизме паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина D [9, 10]. Ранее проведенные исследования на животных моделях показали, что активность трех основных ферментов (25-гидроксилаза; 1α-гидроксилаза; 24-гидроксилаза), которые определяют уровни 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2 D] [9–11], может быть зависимой от Mg, то есть дефицит Mg может привести к снижению уровня 1,25(OH)2 D. Также в исследованиях у человека была продемонстрирована потенциальная связь между Mg и витамин D-связывающим белком (VDBP) [12] (рисунок 1). Кроме того, давно известна связь между дефицитом Mg и «магний-зависимым рахитом, устойчивым к витамину D» [9].

Рисунок 1. Потенциальное влияние магния на метаболизм витамина D — магний участвует как в активации, так и в инактивации витамина D

Сокращения: Mg — магний; 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D (биологически активная форма); 1,24,25(OH)3D — 1,24,25-тригидроксивитамин D; 24,25(OH)2D — 24,25-дигидроксивитамин D; 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D; УФ-B — ультрафиолетовое излучение спектра B; VDBP — витамин D-связывающий белок

В этой статье рассматривается гомеостаз Mg, причины гипомагниемии, измененный метаболизм Mg и витамина D при ХБП, возможную роль Mg в метаболизме витамина D, то, как дефицит Mg может повлиять на ответ на терапию витамином D, и потенциальную роль добавок Mg в восстановлении уровня витамина D.

Физиология гомеостаза магния

В тонкой кишке всасывается всего ∼ 30 % от общего количества Mg, поступающего с пищей, однако при дефиците может наблюдаться более высокая абсорбция, осуществляемая либо насыщаемой транспортной системой, либо путем пассивной диффузии [13]. В кишечнике протекают два процесса, ответственные за всасывание Mg. Первым является активный транспорт, который зависит от каналов с транзиторным рецепторным потенциалом меластатина (TRPM), TRPM6 и TRPM7, которые относятся к семейству каналов с длинным транзиторным рецепторным потенциалом и также играют центральную роль в транспорте кальция (Ca) в кишечнике. Вторым и наиболее важным является пассивный процесс, протекающий парацеллюлярным путем [13].

Регуляция экскреции Mg главным образом осуществляется почками, в которых 80 % от общего количества Mg в плазме крови фильтруется в клубочках. Отфильтрованный Mg реабсорбируется почечными канальцами: 10–25 % в проксимальных канальцах, 60–70 % в толстой части восходящего колена петли Генле (TAL) и 5 % в дистальных канальцах. Транспорт Mg в TAL в основном происходит пассивно (перемещение из просвета в интерстиций) по парацеллюлярным каналам ввиду трансэпителиального градиента, генерируемого апикальным котранспортером NaK2Cl. Селективность парацеллюлярного пути определяется клаудинами, которые образуют катион-селективный плотный контакт, через который осуществляется парацеллюлярный транспорт Mg [14, 15]. Три белка клаудина, клаудин-14, клаудин-16 и клаудин-19, образуют катион-селективный парацеллюлярный путь для Ca и Mg. Клаудин‐16 и клаудин‐19 образуют поры, а клаудин‐14 ингибирует селективность катионов этой поры [16, 17].

Транспорт Mg в канальцах модулируется объемом внеклеточной жидкости и чувствительными к кальцию рецепторами (CaSR), расположенными в базальном полюсе клеток канальцев TAL, которые чувствительны к Ca и Mg в сыворотке крови [18]. Активация CaSR ингибирует котранспортер NaK2Cl, уменьшая положительный трансэпителиальный градиент и пассивную реабсорбцию Ca и Mg, что приводит к увеличению потерь Ca и Mg с мочой [14, 15]. CaSR также ингибирует фосфорилирование клаудинов (нефосфорилированные клаудины не экспрессируются в плотных соединениях), снижая проницаемость плотного контакта для Ca и Mg [18].

Небольшой процент Mg реабсорбируется в дистальных канальцах посредством активного транспорта по апикальному пути TRPM6/TRPM7. Что касается активного механизма транспорта Mg, каналы TRPM6 и TRPM7 расположены в апикальной мембране клеток в TAL петли Генле. Однако некоторые данные свидетельствуют об участии натрий-зависимого механизма обмена, в котором участвуют Na+/K+-АТФазный насос участвует и низкие концентрации Na+ [13].

Гипомагниемия стимулирует транспорт Mg в петле Генле. Напротив, гипермагниемия, а также гиперкальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия и метаболический ацидоз ингибируют данный транспорт, как показано на рисунке 2. Кроме того, на всасывание Mg в кишечнике также может влиять Са и наоборот. Описано, что высокие концентрации Ca в кишечнике снижают абсорбцию Mg [18]. Кроме того, витамин D может влиять на всасывание Mg в кишечнике. Высокие дозы 1,25(OH)2 D увеличивают всасывание Mg [19].

Рисунок 2. Всасывание магния в кишечнике и почках. 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D

Mg играет важную роль в продукции аденозинтрифосфата (АТФ), синтезе ДНК/РНК и метаболизме глюкозы. Mg также является кофактором для сотен метаболических реакций во всем организме. Например, Mg необходим для регуляции артериального давления, возбудимости миокарда и нервно-мышечной проводимости [14]. Mg также влияет на иммунорегуляцию организма и играет критическую роль в естественном и адаптивном иммунитете, частично вследствие влияния на активность метаболитов витамина D [14, 20]. Иммунные клетки, такие как макрофаги, содержат все механизмы, необходимые для синтеза и ответа на активный витамин D, 1,25(OH)2 D, и эти функции усиливаются при стимуляции иммунной системы. 1,25(OH)2 D стимулирует врожденный (макрофагальный) иммунитет, усиливая уничтожение бактерий, а также модулирует адаптивный (лимфоцитарный) иммунитет для минимизации воспаления и аутоиммунных реакций [20]. Тесная связь Mg и витамина D и необходимость оптимального статуса Mg для синтеза, транспортировки и активации витамина D позволяют предположить, что более высокая частота инфекционных заболеваний, связанных с дефицитом витамина D, может быть по меньшей мере частично обусловлена дефицитом Mg. Хотя большинство исследований, касающихся прямой связи между низким уровнем Mg и плохой функцией иммунной системы, получены на животных моделях, исследования на людях показали, что дефицит Mg, по-видимому, сопровождается повышением частоты инфекционных заболеваний, особенно у пожилых людей [21]. Транспортер Mg 1 (MAGT1) представляет собой эволюционно закрепившийся специфический кофактор транспорта ионов Mg2+, который обнаруживается у всех животных, и было показано, что он участвует в мультиферментном комплексе, отвечающем за ферментативное связывание N-гликанов с пептидным субстратом. В недавних исследованиях показано, что у людей, не имеющих функционального MAGT1, наблюдается избирательный дефицит как иммунных, так и неиммунных гликопротеинов, а также было обнаружено несколько критических дефектов гликозилирования в важных белках иммунного ответа и в экспрессии генов, участвующих в иммунитете, в частности CD28 [22].

Рекомендуемая суточная норма потребления (РСНП) для мужчин составляет 5–6 мг/кг массы тела, а для женщин — 4–5 мг/кг массы тела [23]. Потребление Mg с пищей является недостаточным у большинства взрослых, поскольку большая часть Mg теряется во время обработки пищевых продуктов [24]. Хотя на питьевую воду приходится 10 % суточного потребления Mg, продукты питания (шпинат, орехи и семена) остаются самым богатым источником Mg [24].

Определение гипомагниемии и ее причин

В организме взрослого человека содержится ∼ 24 г Mg, главным образом (99 %) в костях, мышцах и мягких тканях. Концентрация Mg в сыворотке не коррелирует с пулами в тканях, за исключением интерстициальной жидкости и костной ткани. Лишь 1 % от общего содержания Mg в организме присутствует во внеклеточных жидкостях, и только 0,3 % от общего содержания Mg в организме содержится в сыворотке крови, поэтому концентрации Mg в сыворотке являются плохими предикторами содержания Mg во внутриклеточном пространстве и в организме в целом [24].

То, что считается «нормальным уровнем», на самом деле может быть несколько пониженным, представляя собой легкий дефицит Mg, наблюдающийся в популяции здоровых людей [25]. Кроме того, есть люди, в частности, с легким хроническим дефицитом Mg, у которых уровни Mg в сыворотке крови находятся в пределах референтного диапазона, но у которых все еще может быть дефицит общего Mg в организме [25]. Таким образом, «нормальный» уровень Mg в сыворотке (1,5–2,5 мЭкв/л) может наблюдаться при дефиците Mg от средней до тяжелой степени [25, 26], который известен как нормомагниемическое истощение магния. В таблице 1 представлены нормальные значения уровня Mg у человека, а также их отклонения.

Таблица 1. Нормальные уровни магния и витамина D в сыворотке крови и их отклонения

[a] - Национальная медицинская академия;
[b] - Национальный фонд остеопороза; Международный фонд остеопороза; Американское гериатрическое общество; Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек.

В литературе концентрация Mg в сыворотке крови < 0,61 ммоль/л (1,5 мЭкв/л) рассматривается как гипомагниемия [26]. Гипомагниемия часто встречается у госпитализированных пациентов, распространенность составляет от 9 % до 65 %. Особенно высокая частота гипомагниемии наблюдается в отделениях интенсивной терапии [27]. Перераспределение Mg между компартментами при тяжелых заболеваниях, таких как острый панкреатит, может быть еще одной причиной острой гипомагниемии [26]. Кроме того, отмечена статистически значимо повышенная частота гипомагниемии у пациентов в послеоперационном периоде, особенно после операции на пищеводе [28]. Эти тяжелобольные пациенты, вероятно, потребляют недостаточное количество Mg с пищей.

Применение некоторых препаратов сопровождается повышенным риском развития острой гипомагниемии. Основными причинами медикаментозной гипомагниемии являются: (i) стимулирование перемещения Mg в клетки (терапия инсулином, эпинефрин, сальбутамол, тербуталин, римитерол, теофиллин, метформин и быстрая коррекция метаболического ацидоза с помощью введения щелочных растворов); (ii) увеличение потерь Mg в желудочно-кишечном тракте (злоупотребление слабительными средствами, применение антибиотиков, противоопухолевых средств, метформина, ингибиторов протонной помпы и патиромера); и (iii) увеличение экскреции Mg с мочой (противоопухолевые средства, такие как карбоплатин, цисплатин, цетуксимаб и панитумумаб, ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих, ингибиторы кальциневрина, аминогликозиды, амфотерицин B, пентамидин, фоскарнет, дигоксин и длительное применение петлевых и тиазидных диуретиков) [29]. Поэтому рекомендуется оценка статуса Mg, особенно у пациентов в критическом состоянии и/или получающих эти препараты.

Гипомагниемия также связана с тяжелым состоянием и хроническими заболеваниями, такими как злокачественные опухоли, цирроз печени или цереброваскулярные заболевания [24]. Дефицит Mg может возникнуть из-за снижения потребления, вызванного плохим питанием, снижения абсорбции и увеличения желудочно-кишечных потерь, таких как хроническая диарея, мальабсорбция или резекция/шунтирование кишечника [12, 26]. Потребление алкоголя является еще одной частой причиной гипомагниемии, поскольку этанол угнетает всасывание и увеличивает выведение Mg [26]. Гипомагниемия также может быть вызвана повышенной экскрецией Mg при некоторых заболеваниях, таких как неконтролируемый сахарный диабет, нарушения со стороны почечных канальцев, гиперкальциемия, гипертиреоз, гиперальдостеронизм или при чрезмерной лактации [26]. При обнаружении гипомагниемии следует установить и по возможности устранить ее основную причину.

Кроме того, существует несколько наследственных форм почечной гипомагниемии. Синдром Гительмана представляет собой аутосомно-рецессивную сольтеряющую почечную тубулопатию, которая характеризуется гипомагниемией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом, который приводит к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Распространенность оценивается в ∼25 случаев на миллион и, соответственно, распространенность гетерозигот составляет ∼ 1 % в популяциях европеоидной расы, что делает данный синродм одним из наиболее частых наследственных заболеваний почечных канальцев [30]. Другими менее частыми наследственными причинами гипомагниемии почек являются семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом, семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией, аутосомно-доминантная гипомагниемия с гипокальциурией и аутосомно-рецессивная гипомагниемия [30].

Интересно, что прием больших доз витамина D также может вызвать серьезное истощение Mg [31], поскольку, как уже упоминалось, Mg, по-видимому, действует как кофактор в нескольких ферментах метаболизма витамина D, что приводит к потреблению значимого количества Mg для поддержания биологической активности (рисунок 1).

Метаболизм магния и витамина D при хронической болезни почек

Почки играют жизненно важную роль в гомеостазе Mg: регуляция и экскреция Mg определяются фильтрацией и реабсорбцией. Обмен Mg в почках в значительной степени зависит от его концентрации в плазме крови: при гипермагниемии фракционная экскреция Mg высокая, а при гипомагниемии — низкая [32]. Поскольку почечная экскреция Mg является в высокой степени адаптивной, давно известно, что нарушение функции почек является частой предпосылкой развития гипермагниемии. Однако при умеренной ХБП увеличение фракционной экскреции Mg компенсирует снижении функции почек, так что уровни Mg в сыворотке крови поддерживаются в пределах нормального диапазона. Интересно, что, по-видимому, существуют различия между пациентами с сахарным диабетом и без него. При исследовании пациентов с сахарным диабетом и без него (с клиренсом креатинина > 30 мл/мин), не получавших диуретиков, уровни общего и ионизированного Mg в сыворотке крови были статистически значимо ниже у пациентов сахарным диабетом, хотя концентрации по-прежнему находились в пределах нормального диапазона в обеих группах [33].

По мере того, как функция почек прогрессирует до 4-й и 5-й стадий ХБП, экскреция Mg имеет тенденцию к снижению и не может более компенсироваться увеличением фракционной экскреции Mg [32]. Впервые это становится заметным, когда клиренс креатинина снижается до уровня < 30 мл/мин и особенно до < 10–15 мл/мин [33]. Таким образом, явная гипермагниемия часто наблюдается у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин [32, 34].

Несколько механизмов способствуют снижению продукции 1,25(OH)2D у пациентов с ХБП. Первоначально считалось, что снижение массы почек ограничивает количество 1α-гидроксилазы, доступной для синтеза 1,25(OH)2D. Однако снижение СКФ может также ограничивать доставку 25(OH)D к ферменту 1α-гидроксилазе, тем самым ограничивая способность почек продуцировать 1,25(OH)2D. Это происходит потому, что циркулирующий 25(OH)D связывается с VDBP, фильтруется в клубочках и абсорбируется в проксимальном канальце с помощью рецептор-опосредованного механизма с участием мегалина. Данный механизм опосредует эндоцитоз 25(OH)D, связанного с его белком-носителем, VDBP, и, таким образом, регулирует доставку 25(OH)D к 1α-гидроксилазе в митохондриях. Это становится проблематичным при ХБП, поскольку уровни циркулирующего 25(OH)D часто низки у пациентов с ХБП, особенно у пациентов с протеинурией, у которых 25(OH)D, связанный с VDBP, выводится с мочой. ХБП также сопровождается снижением экспрессии мегалина в почках, что может еще больше усугубить этот процесс [35, 36]. Всасывание в кишечнике витамина D, поступающего с пищей или добавками, также может быть снижена у пациентов с ХБП, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных исследований на животных с уремией [37].

Дополнительным и, возможно, основным фактором, способствующим снижению уровней 1,25(OH)2D при ХБП, является прогрессирующее повышение уровней FGF23, которое наблюдается на ранних стадиях ХБП. FGF23 непосредственно угнетает активность и экспрессию 1α-гидроксилазы, и, следовательно, это является важным фактором, который способствует снижению способности поврежденной почки поддерживать продукцию 1,25(OH)2D. Кроме того, известно, что FGF23 повышает экспрессию 24-гидроксилазы, которая является ферментом, ответственным за разрушение 1,25(OH)2D. Наконец, накопление «уремических токсинов» может ограничивать продукцию и эффекты 1,25(OH)2D при ХБП [35, 36].

Взаимосвязь между метаболизмом магния и витамина D

В нормальных физиологических условиях 25(OH)D образуется главным образом в результате эндогенного синтеза при воздействии солнечного света на кожу, поскольку лишь немногие природные продукты содержат витамин D, за исключением специального обогащения или добавок. Витамин D3 или D2 транспортируется в печень в связанном с VDBP виде и превращается в 25(OH)D с помощью 25-гидроксилазы, а затем транспортируется в почки также в связанном с VDBP виде и превращается в 1,25(OH)2D с помощью 1α-гидроксилазы. Как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D могут быть превращены 24-гидроксилазой в 24,25-дигидроксивитамин D или 1,24,25-тригидроксивитамин D соответственно [1].

Таким образом, уровни 1,25(OH)2D в основном определяются VDBP, активностью 25-гидроксилазы, 1α-гидроксилазы и 24-гидроксилазы, что недавно было подтверждено полногеномными исследованиями ассоциаций [38]. Нормальные уровни витамина D представлены в таблице 1.

Как уже упоминалось, несколько стадий метаболизма витамина D, по-видимому, зависят от Mg в качестве кофактора, например, связывание витамина D с VDBP, синтез 25(OH)D, синтез 1,25(OH)2 D, синтез 25-гидроксилазы и экспрессия рецептора витамина D (VDR) для реализации клеточных эффектов [39]. Дефицит Mg также может снизить синтез и секрецию ПТГ, а также уменьшить количество доступных VDR в клетках-мишенях (рисунок 1) [40]. В некоторых исследованиях показано, что статус Mg влияет на концентрации ферментов цитохрома P450 (CYP) [41]. Ферменты CYP включают не только ферменты, активирующие витамин D [т. е. 25-гидроксилазу (например, CYP2R1) и 1α-гидроксилазу (CYP27B1)], но и ферменты, инактивирующие витамин D [т. е. 24-гидроксилазу (CYP24A1 и CYP3A4)]. Эти ферменты проявляют сходные свойства, включая потребность в ионах Mg, молекулярном кислороде и источнике восстановленных пиридиновых нуклеотидов [41].

С другой стороны описано, что 1,25(OH)2 D может стимулировать всасывание Mg в кишечнике, повышая экспрессию VDR в кишечнике [19]. Однако большая часть Mg также всасывается независимо от витамина D и VDR. Клаудины 2 и 12, которые участвуют в парацеллюлярном транспорте Ca, регулируются 1,25(OH)2 D [16]. Исследования на животных показали, что низкий и высокий уровень диетического Mg влияет на баланс Ca, оказывая действие на почки (увеличение реабсорбции и элиминации соответственно). Механизмы, ответственные за это явление, неизвестны, но некоторые авторы предполагают, что регуляторная роль CaSR может объяснить это взаимодействие между Mg и Ca и влияние Mg на метаболизм витамина D [12]. Таким образом, Mg, по-видимому, является важным кофактором для синтеза витаминов, а активированный витамин D, в свою очередь, может увеличить всасывание Mg в кишечнике, и таким образом формировать петлю обратной связи для поддержания гомеостаза.

Влияние добавок витамина D на циркулирующие уровни Mg было исследовано у 126 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема витамина D (холекальциферол) (2000 МЕ/сут) в течение 6 месяцев наблюдалось статистически значимое повышение уровня Mg [42]. Также проведено долгосрочное исследование (5 лет) добавок холекальциферола у 97 пациентов, находящихся на гемодиализе, и показано, что уровни Mg в сыворотке статистически значимо увеличились во время исследования, и что это было положительно связано с уровнем 25(OH)D. В этом исследовании у всех пациентов, получавших в течение длительного периода добавки холекальциферола в зависимости от исходных уровней 25(OH)D, у которых уровни 25(OH)D не увеличились, был сахарный диабет и гипомагниемия (Mg < 0,61 ммоль/л) [43].

В результате анализа сведений Национальной программы проверки здоровья и питания получены эпидемиологические данные об этом взаимодействии между 25(OH)D и Mg [44]. Согласно классификации Института медицины, циркулирующий 25(ОН)D, общепринятый показатель статуса витамина D, находился в диапазоне дефицита (< 12 нг/мл) у 12 % участников и в диапазоне недостаточности (от 12 до 20 нг/мл) у 30 % [44]. Среднее общее потребление Mg (с продуктами питания и дополнительное) с поправкой на калорийность было явно ниже RDA [23]. Высокое потребление Mg сопровождалось снижением риска дефицита или недостаточности витамина D [44]. Данные также указывали на обратно пропорциональную связь между циркулирующим 25(OH)D и смертностью, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний, среди пациентов с потреблением Mg выше среднего уровня. Авторы пришли к выводу, что более высокое потребление Mg было связано с меньшим дефицитом 25(OH)D и что связь между низким уровнем 25(OH)D и смертностью может наблюдаться только у пациентов с более высоким потреблением Mg [44]. Однако в этом исследовании оценивали только потребление Mg, но уровни Mg в сыворотке крови не определяли, и нельзя было напрямую подтвердить дефицит Mg у пациентов с низким потреблением. Дальнейшие исследования витамина D, вероятно, должны будут учитывать уровни Mg и потребление Mg.

Потенциальные данные в пользу того, что коррекция дефицита магния может восстановить уровень витамина D

Гипомагниемия связана с развитием рахита, резистентного к витамину D [45, 46]. Для пациентов с Mg-зависимым рахитом, резистентным к витамину D, характеризующимся снижением уровня 1,25(OH)2D и нарушением ответа паращитовидного гормона, внутримышечная инфузия одного только витамина D ≤ 600 000 МЕ не приводила к каким-либо улучшениям биохимических показателей дефицита витамина D. Однако добавка Mg существенно снижала резистентность к лечению витамином D [46], поскольку уровни 1,25(OH)2D в сыворотке крови значительно повышались при добавлении Mg и витамина D по сравнению с применением только витамина D или только Mg [45]. Рахит, который считается вторичным по отношению к резистентности к витамину D, может купироваться при введении Mg [1].

Высокие уровни Mg приводят к повышению концентрации 1,25(OH)2D, увеличивая уровни катаболитов 25-гидроксилазы и витамина D, а также способствуя транспортировке витамина D в ткани-мишени (например, в костную ткань) посредством VDBP. Однако следует отметить, что, хотя потребление Mg связано с более высоким уровнем витамина D [42], добавка Mg сама по себе не может полностью устранить дефицит витамина D [45]. Аналогичным образом, уровни 1,25(OH)2D в сыворотке крови у пациентов с критическим дефицитом Mg не изменялись после 5–13 дней только парентеральной терапии Mg [12]. В совокупности эти исследования показывают, что Mg и витамин D могут взаимодействовать, влияя на уровень витамина D, однако необходимы дополнительные исследования.

Кроме того, дефицит Mg чаще встречается у женщин, пациентов с ожирением, ХБП и у пациентов с более высоким уровнем ПТГ, и все эти ситуации также чаще встречаются у лиц с высоким риском недостаточности витамина D [45]. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между уровнями витамина D и Mg, особенно у пожилых людей и пациентов с остеопорозом, что может оказать значительное влияние на здоровье человека.

Перекрестное исследование, проведенное в общей популяции США (NHANES 2001–2006), показало, что потребление одного только Mg или его взаимодействие с витамином D может способствовать повышению уровня витамина D [44]. Это исследование показало, что связь между 25(OH)D в сыворотке крови и риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, рака толстой кишки, также может быть модифицирована изменением уровня потребления Mg [44]. Финское когортное исследование также показало, что низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была связана с более высоким риском смерти, и эта связь была наиболее значимой у мужчин с более низким потреблением Mg [47]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 180 пациентов показано, что прием дополнительного Mg оказывает значительное влияние на метаболизм витамина D в зависимости от статуса витамина D на исходном уровне. Концентрации 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови повышались при дополнительном приеме Mg только в случаях, когда исходные концентрации 25(OH)D составляли < 30 нг/мл, но снижались, если исходные концентрации 25(OH)D были выше (от 30 до 50 нг/мл) [48]. Таким образом, новые данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, для нормальной функции витамина D необходимы соответствующие уровни Mg, особенно у пациентов с дефицитом витамина D, и что применение Mg само по себе может увеличить концентрацию 25(OH)D у пациентов с низким уровнем. Два небольших клинических исследования у пациентов с дефицитом Mg [12, 49] показали, что инфузия одного только Mg приводила к незначительному увеличению 1,25(OH)2D и 25(OH)D [12], тогда как инфузия Mg вместе с пероральным приемом витамина D приводила к статистически значимому увеличению как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D [49]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной взаимосвязи между добавками витамина D и Mg и возможном умеренном влиянии Mg на статус 25(OH)D.

В исследованиях на животных показано, что, хотя добавление витамина D улучшает абсорбцию как Ca, так и Mg, оно также увеличивает экскрецию Mg и уменьшает задержку Mg [50]. У крыс сочетанный дефицит витамина D и Mg нарушает кальцемический ответ на витамин D из-за сниженной кишечной абсорбции Ca, опосредованной витамином D, при дефиците Mg [46, 51].

Возможная роль магния и витамина D в кальцификации костей и других тканей

Частота снижения костной массы и повышенного риска переломов костей увеличивается с возрастом, а также у пациентов с ХБП. Это состояние часто связано с низким объемом костной ткани и вызвано дисбалансом резорбции и образованием новой костной ткани. Снижение потребления Ca, нарушение всасывания Ca в результате старения, ХБП или дефицит витамина D (что часто наблюдается у пожилых пациентов и пациентов с ХБП) могут привести к увеличению секреции ПТГ с целью повышения уровня Ca в сыворотке крови. Поскольку активная форма витамина D необходима для оптимального всасывания Ca, у пациентов с ХБП могут наблюдаться стойкие высокие уровни ПТГ [52].

Вторичный гиперпаратиреоз ускоряет потерю костной массы, увеличивает ломкость костей и ухудшает нервно-мышечную функцию, что увеличивает риск падений [52]. Многие гены, реагирующие на витамин D, экспрессируются в остеобластах, формирующих костную ткань, и остеокластах, ее резорбирующих, включая ген семейства лигандов фактора некроза опухоли RANKL, который участвует в остеокластогенезе и модулируется 1,25(OH)2D [53]. У пациентов с остеопорозом наблюдается более выраженный дефицит Mg при сопутствующем дефиците витамина D по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D [54]. Интересно, что исследование, проведенное среди пациентов с остеопорозом, показало гораздо более высокие показатели распространенности дефицита или недостаточности Mg у лиц с недостаточным уровнем 25(OH)D, чем при нормальном уровне 25(OH)D в сыворотке крови [55].

В нескольких исследованиях показано, что Mg ингибирует кальцификацию сосудов (КС) [56, 57]. Исследования in vitro показывают, что дополнительное введение Mg снижает индуцированную фосфатами кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов за счет ингибирования остеогенной трансдифференцировки, опосредованной сигнальным путем Wnt/β-катенина [58]. Дефицит Mg может ускорять КС и атеросклероз, тем самым приводя к сердечно-сосудистым заболеваниям [57]. У крыс с уремией добавление Mg предотвращает кальцификацию аорты и улучшает минеральный обмен и функцию почек [59]. Теоретически Mg может быть полезен для предотвращения прогрессирования кальцификации коронарных артерий (ККА), которая является предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с ХБП. В нескольких эпидемиологических исследованиях показано, что уровень Mg в циркулирующей крови обратно пропорционален выраженности ККА [57]. Также в рандомизированном исследовании показано, что пероральный прием оксида Mg замедляет прогрессирование ККА у пациентов с ХБП 3–4 стадии [60]. Еще в одном интересном исследовании, включавшем 142 069 пациентов на гемодиализе, продемонстрировано, что Mg может изменять риск смертности, связанный с гиперфосфатемией, поскольку более высокие уровни Mg снижали, а более низкие уровни Mg повышали смертность, связанную с гиперфосфатемией [61].

В исследовании с использованием модели на животных также было показано потенциальное взаимодействие между витамином D и Mg [62]. Это исследование показало, что сочетание Mg с терапией активным витамином D (кальцитриолом) может уменьшать выраженность гиперкальциемии и при этом подавлять уровень ПТГ, защищая, как минимум мере частично, сосуды от отложения кальция и фосфатов. Эти результаты демонстрируют, что кальцитриол может увеличивать КС при определенных обстоятельствах, и этот эффект ослабляется в присутствии повышенного уровня Mg. Важно отметить, что индуцированное кальцитриолом снижение экспрессии белка TRPM7 в сосудах было как минимум частично нивелировано совместным введением Mg [62]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что преимущество комбинированного лечения, вероятно, включает (i) предотвращение снижения экспрессии TRPM7 и (ii) увеличение относительного поступления и доступности Mg (снижение соотношения Ca/Mg) в микроокружении, чувствительном к КС.

Заключение

Поскольку потребление Mg часто является недостаточным, и известно, что несколько других факторов также снижают доступность Mg (например, использование диуретиков, сахарный диабет, хроническое потребление алкоголя, стрессовые факторы), в будущем следует уделять больше внимания возможным последствиям недостатка или дефицита Mg в общей популяции. Дефицит витамина D также является растущей глобальной проблемой, особенно у пациентов с ХБП.

Mg может быть важным фактором, участвующим в метаболизме витамина D. Активность трех основных ферментов, определяющих уровни 25(OH)D, по-видимому, зависит от Mg, а также существует потенциальная взаимосвязь между Mg и VDBP. В клинической практике у пациента с дефицитом 25-(OH)D, несмотря на высокие дозы добавок витамина D, необходимо исключить дефицит магния.

Дальнейшие исследования взаимосвязи между потреблением Mg и статусом витамина D должны включать более подробную оценку индивидуального статуса Mg (например, путем измерения биохимических параметров статуса Mg), более полное исследование различных компонентов оси витамина D и ПТГ, уточнение зависимости «доза-ответ» и проведение рандомизированных контролируемых исследований для проверки того, действительно ли пероральный прием Mg способен улучшить статус витамина D и выживаемость пациентов.

Ключевые положения

1. Гомеостаз Mg поддерживается взаимодействием между кишечником, костной тканью и почками.

2. Mg может быть важным кофактором для синтеза и активации витамина D, а витамин D, в свою очередь, может увеличить всасывание Mg в кишечнике и создать петлю обратной связи для поддержания гомеостаза.

3. Нарушение регуляции уровня Mg или витамина D может быть связано с различными нарушениям, включая нарушения со стороны костной ткани, сердечно-сосудистые нарушения и метаболический синдром.

4. Определенные уровни Mg, по-видимому, необходимы для нормальной функции витамина D, и введение Mg само по себе может увеличить концентрацию 25(OH)D у пациентов с дефицитом 25(OH)D.

5. В клинической практике у пациента с отсутствием ответа на высокие дозы добавок витамина D необходимо исключить дефицит магния.

6. Сочетанное применение Mg и витамина D может быть более эффективным для повышения уровня 25(OH)D по сравнению с применением только витамина D, особенно у пациентов с более низкими концентрациями 25(OH)D, например, у пациентов с ожирением и ХБП.

7. По-прежнему требуется более глубокое понимание того, как добавление Mg может уменьшить риск осложнений, связанных с дефицитом витамина D, и снизить летальность.

Список литературы