Диагностика дефицита железа при хронических заболеваниях

Оригинал: Rohr M., Brandenburg V., Brunner-La Rocca H. P. How to diagnose iron deficiency in chronic disease: A review of current methods and potential marker for the outcome //European Journal of Medical Research. – 2023. DOI: 10.1186/s40001-022-00922-6

Авторы статьи: Мартина Рор (Martina Rohr), Винсент Бранденбург (Vincent Brandenburg), Ханс-Петер Бруннер-Ла-Рокка (Hans-Peter Brunner-La Rocca)

European Journal of Medical Research том 28, номер статьи: 15 (2023)

Аннотация

Дефицит железа (ДЖ) является наиболее распространенным расстройством питания во всем мире. Он часто наблюдается у пациентов с хроническими заболеваниями, такими как сердечная недостаточность (СН), хроническая болезнь почек (ХБП), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и злокачественные новообразования. ДЖ ассоциируется с плохим клиническим исходом, включая снижение работоспособности, качества жизни, а также увеличение частоты госпитализации и смертности. Целью данного обзора является предоставление сведений о роли ДЖ при хронических заболеваниях (СН, ХБП, ВЗК, злокачественные новообразования) с учетом их современных определений и клинической значимости, диагностической точности показателей обмена железа при хронических воспалительных состояниях и возможности их использования в качестве прогностических маркеров. Из-за различий в определениях и рекомендациях в руководствах по ДЖ существуют различные лабораторные показатели для диагностики ДЖ, однако общий консенсус в отношении определения ДЖ и его лечения отсутствует. Тем не менее, во всех исследованных показаниях в рамках настоящего обзора (СН, ХБП, ВЗК, злокачественные новообразования) наблюдается общая тенденция: сывороточный ферритин и насыщение трансферрина (TSAT) упоминаются чаще всего и рекомендуются во всех руководствах для диагностики ДЖ и ориентира для лечения. Наиболее часто используемыми пороговыми значениями для диагностики ДЖ являются TSAT < 20 % и сывороточный ферритин < 100–300 мкг/л. Следует отметить, что TSAT и, в частности, ферритин применяются часто, но оба показателя могут варьироваться при наличии воспалительных заболеваний. Исследования показали, что TSAT в меньшей степени подвержен воздействию воспалительных процессов и, следовательно, может быть более точным и надежным, чем сывороточный ферритин, особенно на фоне воспалительных заболеваний. Низкий уровень железа и особенно низкое значение TSAT были связаны с плохим исходом по всем исследованным показаниям, с самыми убедительными доказательствами у пациентов с СН. В этих группах пациентов с хроническими заболеваниями целесообразно рутинное наблюдение за статусом обмена железа с целью раннего выявления ДЖ. В зависимости от воспалительного состояния TSAT < 20 % может быть более точным диагностическим маркером ДЖ, чем ферритин. Кроме того, TSAT также может быть более надежным прогностическим показателем, особенно при СН.

Введение

Дефицит железа (ДЖ) является наиболее распространенным расстройством питания в мире [1]. Множество причин могут привести к ДЖ, из которых наиболее важными являются кровопотеря, недостаточное потребление железа с пищей, снижение всасывания и нарушение обмена железа из-за воспалительных заболеваний [2, 3]. ДЖ ассоциируется с худшим клиническим исходом, включая снижение работоспособности, качества жизнии увеличение частоты госпитализации и смертности [4, 5]. Кроме того, ДЖ может также усугублять сопутствующие хронические заболевания [4,5,6]; например, у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и ДЖ наблюдается больше симптомов и худший исход [7, 8] или у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и ДЖ чаще отмечается прогрессирование до терминальной стадии болезни почек [9, 10]. ДЖ часто упускается из виду, поскольку наиболее частые симптомы ДЖ (например, повышенная утомляемость, головная боль, выпадение волос, бессонница) являются неспецифическими и часто их трудно отличить от симптомов основного заболевания [4, 11]. Более того, ДЖ и наличие анемии (железодефицитной анемии) не обязательно связаны друг с другом, т. е. каждое из этих состояний может присутствовать в отсутствие другого [4]. Следовательно, скрининг концентрации гемоглобина и показателей эритроцитов недостаточен для адекватной диагностики ДЖ [11]. Кроме того, отсутствует общепринятое определение ДЖ [5]. Таким образом, для точной идентификации ДЖ, исходя из его специфической патофизиологической роли, независимо от анемии, потребуется соответствующая диагностика [12]. Целью данного обзора является предоставление сведений о роли ДЖ при различных хронических заболеваниях. Определены три основные темы данного обзора:

1. Оценка современных определений ДЖ и их клинической значимости.

2. Обсуждение диагностической точности показателей железа при хронических воспалительных заболеваниях.

3. Оценка роли показателей железа в качестве прогностических маркеров.

Патофизиология ДЖ при хроническом воспалении

При воспалительных заболеваниях доступность железа ограничена вследствие уменьшения биодоступности путем снижения кишечной абсорбции, а также переноса из депо железа и утилизации в костном мозге [5]. Механизм нарушения обмена железа сложен и до сих пор не до конца изучен, однако известно, что ключевую роль в качестве главного переключателя в регуляции поглощения и распределения железа при воспалительных состояниях играет пептид гепсидин [13, 14]. В исследованиях, изучавших патофизиологические процессы ДЖ при воспалительных заболеваниях, показано, что ДЖ инициируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-α). Активируемые цитокинами сигнальные пути приводят к угнетению ответов на эритропоэтин (ЭПО), апоптозу клеток-предшественников эритроидного ряда, опосредованного гепсидином нарушения всасывания железа и его захвату ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) [13]. Гепсидин является антимикробным пептидным гормоном и в основном экспрессируется в печени при активации цитокинов, таких как ИЛ-6. Гепсидин регулирует обмен железа путем связывания и индуцирования интернализации ферропортина, единственного известного белка, транспортирующего железо из клеток [13]. На базолатеральной мембране энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов присутствуют ферропортиновые каналы, и при повышенном уровне гепсидина транспорт железа ингибируется [13, 14]. Таким образом, гепсидин может рассматриваться как основной «привратник», который активируется при воспалительных процессах и способствует развитию ДЖ, особенно при хронических заболеваниях [4, 5, 13].

Определение дефицита железа

Понимание патофизиологии ДЖ также важно для правильного определения статуса железа и последующей диагностики. Изменения в доступности железа могут быть описаны в терминах «абсолютного» или «функционального» ДЖ [15]. Снижение запасов железа в моноцитарно-макрофагальной системе, включая костный мозг, печень и селезенку, называется абсолютным ДЖ. Это состояние характеризуется низким уровнем запасов железа, что приводит к низкому уровню ферритина в сыворотке и пониженному насыщению трансферрина, белка, транспортирующего железо (т. е. низкому уровню насыщения трансферрина — TSAT). Функциональный ДЖ определяется при нормальных запасах железа, но невозможности его высвобождения в достаточной степени из-за интернализации ферропортиновых каналов, вызванной гепсидином [11, 16]. Это приводит к нормальным уровням ферритина, но недостаточному системному уровню железа [13, 16]. Поскольку ферритин является белком острой фазы, он может быть даже повышен, тогда как TSAT может быть в меньшей степени подвержен влиянию воспаления. Низкая доступность железа приводит к низкому уровню TSAT [5]. Воспалительные процессы не являются абсолютно статическими, поскольку распространенность и последствия хронического воспаления зависят от нескольких внутренних и внешних патогенетических факторов, приводящим к значительным изменениям статуса воспаления и активности заболевания, что приводит к изменениям доступности железа [4, 5, 13]. Таким образом, определение ДЖ должно отражать потребности организма в железе в контексте его доступности. Важно отметить, что ДЖ необходимо четко отличать от железодефицитной анемии, поскольку ДЖ и железодефицитная анемия имеют разные физиологические характеристики и отдельные симптоматические, диагностические и лечебные профили [4].

Диагностика дефицита железа

Золотым стандартом для определения ДЖ является определение содержания железа в костном мозге. Однако данный метод неприменим в рутинной клинической практике [17]. Поэтому для определения ДЖ широко используются различные неинвазивные биохимические маркеры.

Виды биохимических маркеров

Сывороточное железо

В случае ДЖ уровень сывороточного железа падает ниже диапазона нормальных значений 40–165 мкг/л [3]. Оценка статуса железа только по измерению сывороточного железа ограничена из-за быстрых колебаний уровня сывороточного железа в зависимости, например, от потребления с пищей и циркадного ритма [11]. Также уровень сывороточного железа снижается при воспалении [11, 14]. Для интерпретации результатов TSAT следует учитывать вариабельность значений концентрации железа в сыворотке крови, необходимые для определения TSAT [5].

Сывороточный трансферрин

Трансферрин представляет собой гликопротеин плазмы крови, синтезируемый главным образом в печени. Он имеет два участка связывания ионов Fe3+ и обеспечивает транспорт железа в организме к клеткам-мишеням для поглощения трансферриновыми рецепторами. Аффинность связывания с трансферрином зависит от значения pH. Таким образом, трансферрин связанный с железом с высоким сродством, циркулирует в плазме здорового человека и высвобождает железо в эндосомах с кислым рН [14, 18]. При ДЖ и гипоксии скорость синтеза трансферрина увеличивается. Стероидные гормоны (например, эстрогены) также стимулируют синтез трансферрина, но он ингибируется недостатком питательных веществ. Кроме того, воспалительные заболевания оказывают негативное влияние на синтез трансферрина, но данные на этот счет противоречивы [14]. Нормальная концентрация трансферрина в сыворотке составляет 200–400 мг/дл [11]. При диагностике ДЖ трансферрин в основном используется для расчета насыщения трансферрина [14].

Насыщение трансферрина (TSAT)

TSAT предоставляет информацию о доступности железа. Оно рассчитывается на основе концентрации железа в сыворотке и общей железосвязывающей способности (ОЖСС) и выражается в процентах. ОЖСС отражает способность крови связывать железо и очень тесно коррелирует с уровнем трансферрина [11, 18, 19]. В нормальных условиях 20–45 % ОЖСС загружено железом (= TSAT) [18].

Общая железосвязывающая способность (ОЖСС) = сывороточный трансферрин × коэффициент пересчета

Коэффициент пересчета равен 25,1 для ОЖСС в мкмоль/л или 1,4 для ОЖСС в мкг/л [18]

При ДЖ TSAT обычно опускается ниже 20 % [18]. TSAT в качестве надежного диагностического средства для ДЖ часто используется в клинической практике и рекомендуется в нескольких руководствах и исследованиях [11, 20,21,22,23], а также показана его высокая чувствительность и специфичность [24]. Следует отметить, что значение TSAT может колебаться, поскольку уровни как сывороточного железа, так и трансферрина зависят от различных факторов, рассмотренных выше [11, 14]. Из-за влияния циркадного ритма и потребления железа с пищей TSAT всегда следует определять утром натощак [5]. Влияние воспаления, по-видимому, незначительно, поскольку в исследованиях показано, что при воспалительных состояниях TSAT меняется в меньшей степени, чем сывороточный ферритин [2, 5, 24]. Поэтому TSAT можно использовать для определения ДЖ при хронических заболеваниях [2, 4].

Сывороточный ферритин

Ферритин является маркером для оценки запасов железа. Снижение уровня ферритина в сыворотке с порогом < 30 мкг/л у здоровых людей или < 100 мкг/л при хронических состояниях указывает на недостаточный уровень запасов железа и, следовательно, на абсолютный ДЖ [5]. Однако пороговые значения концентраций ферритина в сыворотке могут варьироваться в зависимости от возраста. Значения ферритина выше при рождении, снижаются в у детей более старшего возраста и снова увеличиваются во взрослом возрасте [17]. Низкие уровни ферритина также наблюдаются у пожилых пациентов из-за нарушений всасывания железа или более низкого потребления с пищей [5].

При воспалительных процессах ферритин выступает в роли белка острой фазы, его уровень повышается [5]. Другие факторы, такие как заболевания/повреждения печени, множественные злокачественные новообразования, инфекции, почечная недостаточность, мышечный цитолиз, декомпенсированный сахарный диабет и гипертиреоз, а также некоторые метаболические синдромы, также могут вызывать повышение уровня ферритина [14, 25]. Повышенные значения ферритина наблюдаются после введения железа или переливания крови, что может повлиять на точность диагноза ДЖ [14, 26]. Описаны ложно низкие значения ферритина без снижения уровня железа при гипотиреозе или дефиците витамина С [17]. Кроме того, обнаружена высокая вариабельность между лабораторными методами измерения ферритина в сыворотке крови [5, 25]. Таким образом, ферритин сам по себе не подходит для диагностики ДЖ, особенно при воспалительных заболеваниях. При подозрении на острое или хроническое воспаление следует также определить значение СРБ (С-реактивного белка) [5].

Растворимый рецептор трансферрина (sTfR)

sTfR представляет собой димер белка, который является результатом протеолитического расщепления внеклеточного рецептора трансферрина на поверхности клеток. Его концентрация в сыворотке крови прямо пропорциональна скорости эритропоэза и обратно пропорциональна доступности железа в тканях [27]. Диапазон нормальных значений sTfR составляет 0,8–2,2 мг/л [3]. У пациентов с дефицитом железа и в целом при усилении эритропоэза наблюдаются повышенные уровни sTfR (> 1,8 мг/л (тест Дейда-Беринга); > 4,4 мг/л для женщин и > 5,0 мг/л для мужчин (тест Роша)) [11]. Таким образом, повышенные уровни также могут обнаруживаться у пациентов с гемолизом или после введения эритропоэз-стимулирующих средств (ЭСС). Сниженный уровень sTfR определялся в условиях гипопролиферативного эритропоэза (например, апластическая анемия или нефрогенная анемия) [3, 11]. Основным преимуществом sTfR является характеристика всего эритропоэза, что полезно для дифференциальной диагностики при железодефицитном эритропоэзе. Недостатком этого показателя может быть его неточность в случае функционального ДЖ, при котором определяются ложные нормальные значения sTfR из-за угнетенного эритропоэза [11]. Что касается его клинического применения, рекомендуется расчет индекса sTfR-ферритин [3].

Индекс sTfR-ферритин

Соотношение sTfR (в мг/л) и log ферритина (в мкг/л) называется индексом sTfR-ферритин (sTfR/log-ферритин). Этот показатель удобен для диагностики функционального ДЖ при воспалительных заболеваниях, а также при анемии хронических заболеваний (АХЗ). STfR отражает эритропоэз и увеличивается при ДЖ, тогда как ферритин характеризует снижение запасов железа в случае ДЖ и остается нормальным или повышается при АХЗ [11]. Пороговое значение индекса sTfR-ферритин зависит от воспалительных заболеваний и конкретных методов анализа. Для абсолютного ДЖ порог индекса sTfR-ферритин составляет > 1,5 (тест Дейда-Беринга) или > 3,2 (тест Роша), тогда как для функционального ДЖ (СРБ > 5 мг/л) и АХЗ (снижение уровня гемоглобина (Hb) и СРБ > 5 мг/л) — > 0,8 (тест Дейда-Беринга) или > 2,0 (тест Роша) [11, 28]. В целом индекс sTfR-ферритин обладает высокой специфичностью [29]. Несколько факторов ограничивают использование этого параметра в клинической практике, такие как высокая стоимость, гетерогенность методик анализа и различные нормы sTfR [3, 15].

Рекомендации по диагностике ЖД

В общей сложности обнаружено 12 руководств по хроническим заболеваниям (СН, ХБП, ВЗК, рак) [11, 20, 21, 23, 30,31,32,33,34,35,36,37] и 3 руководства для общей популяции [38,39,40], которые касаются диагностики ДЖ (таблица 1). Во всех руководствах рекомендовано проводить скрининг на ДЖ, но используемые определения ДЖ в значительной степени варьируют. Тем не менее, во всех руководствах рекомендуется измерять концентрацию ферритина, и почти три четверти из них (11 из 15) предлагают TSAT в качестве альтернативного или дополнительного параметра для диагностики ДЖ, особенно при наличии воспаления и/или для функционального ДЖ при хроническом заболевании.

Диагностика дефицита железа и исход при хронических заболеваниях

Дефицит железа при сердечной недостаточности (СН)

У большого количества пациентов с СН наблюдается ДЖ [8]. Этиология ДЖ при СН носит многофакторный характер. ДЖ часто возникает из-за снижения потребления железа, нарушения всасывания в кишечнике, желудочно-кишечного кровотечения (например, при одновременном применении аспирина), уремии (например, ХБП), венепункций, хронического воспаления низкой активности или ингибирования синтеза ЭПО (ХБП, возможно вследствие использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-I) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА)) [41, 42]. Описаны различные механизмы ингибирования синтеза ЭПО под действием ингибиторов АПФ-I и БРА [42, 43]. Одним из них является ингибирование уровней циркулирующего ангиотензина II, что приводит к снижению количества клеток-предшественников эритроидного ряда [44]. В других исследованиях показано снижение уровня инсулиноподобного фактора роста 1, что связано со стимуляцией эритроидной системы [45]. Еще одним фактором является повышение уровня ингибитора эритропоэза N-ацетил-серил-аспартил-лизин-пролина при применении ингибиторов АПФ-I, что приводит к угнетению эритропоэза [46].

Распространенность ДЖ колеблется в пределах 33–74 % в зависимости от характеристик клинического исследования и применяемого определения ДЖ [47]. В международной объединенной когорте из 1506 пациентов с хронической СН распространенность ДЖ составляла 50 % согласно определению, основанному на сывороточном ферритине < 100 мкг/л или сывороточным ферритине 100–299 мкг/л с TSAT < 20 % [8]. Данное определение затем также используется в экспертном консенсусном документе [48]. Рекомендации подчеркивают значительное клиническое влияние ДЖ у пациентов с СН (таблица 2), независимо от фракции выброса или тяжести заболевания [7, 8]. ДЖ как медицинское состояние, не связанное с ЖДА, наблюдалось во многих исследованиях с участием пациентов с СН. Показано, что ДЖ влияет на исход [7, 49], независимо от наличия или отсутствия анемии [8, 50]. У пациентов с СН и ДЖ отмечается более тяжелое состояние, более высокая частота осложнений и смертность [51,52,53,54,55,56]. В некоторых исследованиях неблагоприятные исходы были непосредственно связаны с низкими уровнями TSAT независимо от ферритина [24, 55]. Например, Ambrosy et al. (2020) показали уровень TSAT < 20 % примерно в 50 % случаев, что было связано с более высокой частотой осложнений и смертности [55]. Обнаружена сильная корреляция персистирования ДЖ с TSAT < 20 % у пациентов с СН как на исходном уровне, так и через 6 месяцев, с более высокой смертностью по сравнению с отсутствием ДЖ, причем корреляция превосходила таковую для ДЖ на основе уровней сывороточного ферритина [57]. Таким образом, TSAT может быть использован в качестве маркера прогноза у пациентов с СН [57, 58]. Вопрос о том, связана ли тяжесть ДЖ с худшим исходом, изучен недостаточно. Тем не менее, была обнаружена связь между sTfR и качеством жизни, связанным со здоровьем [59].

В заключение следует отметить, что наилучшие клинические исходы у пациентов с СН наблюдались у пациентов с нормальным статусом железа (TSAT > 20 % и ферритин > 100 мкг/л). ДЖ обычно диагностировали при уровне ферритина < 100 мкг/л или 100–300 мкг/л плюс TSAT < 20 %. Другие параметры железа, такие как sTfR, редко использовались или рекомендовались для диагностики ДЖ у пациентов с СН. ДЖ представляет собой независимую терапевтическую мишень при СН [4]. Клинические данные показали положительный эффект в/в введения препаратов железа при ДЖ (ЖКМ, железа карбоксимальтоза) в отношении исходов: По сравнению с плацебо, введение ЖКМ привело к улучшению класса по NYHA [60], увеличению расстояния в тесте с шестиминутной ходьбой (ТШХ) [61], а также снижению частоты повторных госпитализаций и смертность вследствие сердечно-сосудистых (СС) заболеваний [62] у пациентов с СН с ДЖ. Эти результаты подтверждаются в недавнем исследовании AFFIRM-HF, в котором применение ЖКМ по сравнению с плацебо статистически значимо снижало риск последующих госпитализаций с СН или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с дефицитом железа и СН [63]. При вторичном анализе AFFIRM-HF у пациентов, получавших ЖКМ, статистически значимо повысилос качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем [64].

Дефицит железа при хронической болезни почек (ХБП)

ДЖ также часто наблюдается у пациентов с ХБП. Некоторые факторы, такие как снижение всасывания железа, кровопотеря, хроническое воспаление, гиперпаратиреоз, лекарственные препараты (например, ингибиторы АПФ-I, БРА, аспирин) и дефицит эритропоэтина/снижение чувствительности к эритропоэтину, могут привести к развитию ДЖ/железодефицитной анемии у пациентов с ХБП [4, 42]. По результатам исследований с различным дизайном определениями ДЖ распространенность варьирует от 24 % до 85 %, в том числе в зависимости от стадии ХБП [4]. ДЖ при ХБП часто сопровождается неблагоприятными клиническими эффектами (таблица 3) [4, 65]. Однако следует отметить, что диагностика и лечение ДЖ без анемии недостаточно изучены при ХБП. Независимо от наличия ДЖ с анемией или без нее, результаты исследования показывают корреляцию между низким уровнем железа (измерение с помощью сывороточного железа и/или сывороточного ферритина и/или TSAT) и клиническим исходом у пациентов с ХБП без диализа (бГД)/с гемодиализом (ГД) [65,66,67,68,69,70]. В случае функционального ДЖ/анемии высокие уровни ферритина со значением > 100–500 или 109–2783 мкг/л указывали на более высокий риск смертности и госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями [66, 67].

Напротив, показана статистически значимая связь низких значений TSAT с более высоким риском смертности, независимо от абсолютного или функционального ДЖ/анемии [68, 71,72,73]. В анализе примерно 2500 пациентов с бГД-ХБП было обнаружено значительно более низкое качество жизни, связанное с физическим здоровьем, у пациентов с ДЖ (определяемым по низкому уровню TSAT) после корректировки на уровни гемоглобина [45]. Дальнейшие исследования изучали TSAT как маркер метаболизма железа по его модифицирующему влиянию на ответ гемоглобина у пациентов на гемодиализе [74]. Таким образом, TSAT может быть подходящим маркером для терапии железом с целью достижения клинического улучшения [75, 76]. Клиническая роль sTfR или индекса sTfR-ферритин для выявления ДЖ при ХБП ограничена небольшим количеством исследований и их неоднородными результатами [77, 78]. Ухудшение исхода при ДЖ у пациентов с ХБП отражает большую важность его диагностики и лечения. Это подтверждается исследованием с участием пациентов на ГД, получавших в/в препарат железа (ЖКМ) и эпоэтин-альфа, в котором показаны лучшие показатели выживаемости при нормальных и повышенных уровнях железа (Hb > 12 г/дл, TSAT > 25 %, сывороточный ферритин > 600 мкг/л) [69].

Дефицит железа при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК)

ДЖ при ВЗК в основном обусловлен хроническим воспалением и нарушением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, резекцией кишечника и кровотечением [4]. Распространенность ДЖ при ВЗК не очень хорошо изучена, и в этом обзоре данный показатель варьирует в наибольшей степени по сравнению с аналогичным показателем для остальных хронических заболеваний. В разных литературных источниках данных показатель колеблется в диапазоне 36–90 % [79] или даже 13–90% [4]. В обзоре Dignass et al. представлена более точная распространенность ДЖ при ВЗК, которая составила около 45 %, вероятно, ввиду выбора единых пороговых значений ДЖ из разных исследований (определяемых как сывороточный ферритин < 30 мкг/л или < 100 мкг/л (если СРБ составляет > 5 мг/л или > 10 мг/л) и TSAT < 16 % или < 20 %) [5].

Для диагностики и лечения ДЖ рекомендуется регулярный мониторинг сывороточного ферритина и TSAT, хотя большинство данных о лабораторных параметрах обмена железа получены из рекомендаций или обзоров экспертов, а клиническое влияние недостаточно изучено [5]. Диагноз ДЖ при латентных ВЗК может быть поставлен по уровню ферритина в сыворотке < 30 мкг/л, а при активных ВЗК — по уровню ферритина в сыворотке < 100 мкг/л или TSAT < 20 %. В случае повышенного уровня ферритина 100–300 мкг/л TSAT с пороговым значением < 20 % следует добавить в качестве дополнительного параметра для подтверждения ДЖ [5]. Клинических данных о ДЖ без анемии в гастроэнтерологии по-прежнему мало. Большинство данных о ДЖ при ВЗК получено у пациентов с анемией [4]. Однако в одном исследовании была обнаружена связь между лечением ДЖ и улучшением качества жизни пациентов с ВЗК [80]. У пациентов с ВЗК, не страдающих анемией и дефицитом железа, внутривенное введение железа сопровождалось статистически значимым повышением уровней гемоглобина, сывороточного железа, сывороточного ферритина и TSAT, что приводило к улучшению качества жизни [80].

Дефицит железа при злокачественных новообразованиях

ДЖ является распространенным сопутствующим состоянием у пациентов с онкологическими заболеваниями. Железо играет важную роль в метаболизме и гомеостазе клеток — процессы, на которые в основном влияют злокачественные новообразования и их терапия [6, 11, 81]. Причины ДЖ у пациентов со злокачественными новообразованиями зависят от типа, локализации и распространенности опухоли, а также от проводимого лечения [81]. Распространенность ДЖ, определяемого по уровню TSAT < 20 %, у онкологических пациентов составляет 42,6 % [6]. В этом исследовании ДЖ встречался чаще, чем ЖДА с распространенностью 33,0 % (Hb ≤ 12 г/дл). У большинства пациентов с ДЖ наблюдался функциональный ДЖ (82 %; TSAT < 20 %, сывороточный ферритин ≥ 30 мкг/л), тогда как 18 % имели абсолютный ДЖ. Наибольшая распространенность была обнаружена при раке поджелудочной железы (63,2 %), толстой кишки (51,9 %) и легкого (50,7 %) [6]. Проспективное когортное исследование показало, что только у одной трети онкологических пациентов определяли показатели обмена железа до начала лечения анемии [82]. По-видимому, диагностика ДЖ не является частью рутинной практики в онкологии [6, 82], хотя как анемия, так и ДЖ коррелируют со стадией опухоли и статусом заболевания, а также оказывают значительное влияние на качество жизни [6]. Кроме того, наблюдалась значимая корреляция между распространенностью ДЖ (определяемого как сывороточный ферритин < 30 мкг/л и TSAT < 15 %, или функциональным ДЖ с сывороточным ферритином < 800 мкг/л и TSAT < 20 %) и ответом опухоли [83].

Использование индекса sTfR/log-ферритин для выявления ДЖ при анемии, связанной со злокачественными новообразованиями, по сравнению с пациентами без анемии, позволяет обнаружить неблагоприятное влияние на качество жизни и общую выживаемость [84]. В целом у онкологических пациентов с анемией наблюдается худший исход, чем у пациентов без анемии, что связано с прогрессированием заболевания и тем фактом, что анемия может быть ограничивающим фактором для лечения злокачественного новообразования [85]. Так, у пациентов с анемией был более высокий риск снижения дозы и прекращения химиотерапии, плохого прогноза, а также отмечена статистически значимо более короткая общая выживаемость [86]. В дальнейших экспериментальных исследованиях были обнаружены противоопухолевые эффекты модуляции макрофагов наночастицами железа, что свидетельствует о важности железа в метаболизме опухоли [87]. Таким образом, статус железа может иметь прогностическую ценность в отношении медицинского исхода, что подчеркивает важность мониторинга и коррекции показателей обмена железа. Клинические данные свидетельствуют о том, что лечение ДЖ в/в препаратами железа (с ССЭ или без них), в отличие от пероральных препаратов железа, улучшает общие исходы без увеличения риска инфекции или сердечно-сосудистых осложнений у онкологических пациентов [86]. Примечательно, что лечение в/в препаратами железа (ЖКМ) приводило к устойчивой коррекции гемоглобина у пациентов со злокачественными новообразованиями и анемией, индуцированной химиотерапией [88]. По сравнению с пероральными препаратами железа внутривенные формы снижали потребность в гемотрансфузиях и продолжительность госпитализации [89], а также улучшало качество жизни у пациентов со злокачественными новообразованиями после хирургических вмешательств на толстой кишке [90].

Наконец, ДЖ может быть маркером для выявления злокачественных новообразований. Так, в когортном исследовании показано, что у женщин в постменопаузе и у мужчин с ДЖ, определяемым как TSAT < 15 %, наблюдается повышенный в 5 раз риск развития злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [91]. В частности, сывороточное железо и TSAT показали обратно пропорциональную связь с риском рака толстой кишки [86].

Заключение

ДЖ при хронических заболеваниях представляет собой многофакторную и сложную сопутствующую патологию, на которую влияет сочетание основного заболевания (включая его стадии), методов лечения и хронических воспалительных состояний. Различные интерпретации или определения ДЖ в руководствах и исследованиях приводят к различным диагностическим подходам и данным о распространенности, что может быть причиной того, что ДЖ не всегда определяют в качестве отдельного заболевания и часто упускают из виду. Могут наблюдаться значительные различия между различными хроническими заболеваниями в отношении определения и лечения ДЖ. В то время как для СН существует много клинических данных о распространенности, влиянии на исход и лечение ДЖ, особенно в корреляции с низким уровнем TSAT < 20 %, ДЖ без анемии часто все еще недооценивается при других хронических заболеваниях, таких как ХБП, ВЗК и злокачественные новообразования. Однако ранняя диагностика и последующее лечение ДЖ очень важны, поскольку снижение уровня железа было связано с отрицательным клиническим исходом, например, более высоким риском осложнений, смертности и снижением КЖ при всех заболеваниях. Более высокая частота госпитализации наблюдалась при СН и ХБП в корреляции с ДЖ. Некоторые исследования обнаружили возможную связь между ДЖ и развитием злокачественных новообразований. Доступны различные диагностические показатели с различными пороговыми значениями для ДЖ. Однако часто применяется диагностика ДЖ со средними пороговыми значениями TSAT < 20 % и сывороточного ферритина < 100–300 мкг/л, независимо от наличия анемии. Поскольку уровень сывороточного ферритина может варьировать в зависимости от воспалительного статуса, TSAT с пороговым значением < 20 % может быть первым показателем ДЖ, а также представлять прогностическую ценность у пациентов с хроническими заболеваниями, в частности, при СН.

Список литературы

1. Organization WH. Micronutrient deficiencies 2020. https://www.who.int/nutrition/topics/ida/en/. Accessed 10 June 2020.
2. Cacoub P, Vandewalle C, Peoc’h K. Using transferrin saturation as a diagnostic criterion for iron deficiency: a systematic review. Crit Rev Clin Lab Sci. 2019;56(8):526–32. https://doi.org/10.1080/10408363.2019.1653820.
3. Stein J, Dignass AU. Management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease – a practical approach. Ann Gastroenterol. 2013;26(2):104–13.
4. Cappellini MD, Comin-Colet J, de Francisco A, et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: international expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol. 2017;92(10):1068–78. https://doi.org/10.1002/ajh.24820.
5. Dignass A, Farrag K, Stein J. Limitations of serum ferritin in diagnosing iron deficiency in inflammatory conditions. Int J Chronic Dis. 2018;2018:9394060. https://doi.org/10.1155/2018/9394060.
6. Ludwig H, Müldür E, Endler G, Hübl W. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013;24(7):1886–92. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt118.
7. Martens P, Nijst P, Verbrugge FH, Smeets K, Dupont M, Mullens W. Impact of iron deficiency on exercise capacity and outcome in heart failure with reduced, mid-range and preserved ejection fraction. Acta Cardiol. 2018;73(2):115–23. https://doi.org/10.1080/00015385.2017.1351239.

8. Klip IT, Comin-Colet J, Voors AA, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J. 2013;165(4):575-82.e3. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2013.01.017.
9. Aoun M, Karam R, Sleilaty G, Antoun L, Ammar W. Iron deficiency across chronic kidney disease stages: is there a reverse gender pattern? PLoS ONE. 2018;13(1):e0191541. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191541.
10. Kovesdy CP, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Anderson JE. Association of anemia with outcomes in men with moderate and severe chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;69(3):560–4. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000105.
11. Hastka J, Metzgeroth G, Gattermann N. Onkopedia Leitlinien. Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2022. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@guideline/html/index.html. Accessed 30 Aug 2022.
12. Jankowska EA, Kasztura M, Sokolski M, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J. 2014;35(36):2468–76. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu235.
13. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell. 2010;142(1):24–38. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.06.028.
14. Mircescu G, Crichton R, Geisser P. Iron therapy in renal anaemia. Bremen: UNI-MED Verlag AG; 2013.
15. Cappellini MD, Musallam KM, Taher AT. Iron deficiency anaemia revisited. J Intern Med. 2020;287(2):153–70. https://doi.org/10.1111/joim.13004.
16. Metzgeroth G, Hastka J. Diagnostic work-up of iron deficiency/Diagnostisches Vorgehen bei Eisenmangel. 2004.
17. Archer NM, Brugnara C. Diagnosis of iron-deficient states. Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(5):256–72. https://doi.org/10.3109/10408363.2015.1038744.
18. Elsayed ME, Sharif MU, Stack AG. Transferrin saturation: a body iron biomarker. Adv Clin Chem. 2016;75:71–97. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2016.03.002.
19. Wish JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(Suppl 1):S4-8. https://doi.org/10.2215/CJN.01490506.
20. Aapro M, Beguin Y, Bokemeyer C, et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv96–110. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx758.
21. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis. 2015;9(3):211–22. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jju009.
22. KDIGO. KDIGO Clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Official J Int Society Nephrol. 2012. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.4.
23. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368.
24. Grote Beverborg N, Klip IT, Meijers WC, et al. Definition of iron deficiency based on the gold standard of bone marrow iron staining in heart failure patients. Circ Heart Fail. 2018;11(2):e004519. https://doi.org/10.1161/circheartfailure.117.004519.
25. Peyrin-Biroulet L, Williet N, Cacoub P. Guidelines on the diagnosis and treatment of iron deficiency across indications: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1585–94. https://doi.org/10.3945/ajcn.114.103366.
26. Ho JC, Stevic I, Chan A, Lau KK, Chan HHW. Serum ferritin is not sensitive or specific for the diagnosis of iron deficiency in patients with normocytic anemia. Blood. 2015;126(23):955. https://doi.org/10.1182/blood.V126.23.955.955.
27. Lok CN, Loh TT. Regulation of transferrin function and expression: review and update. Biol Signals Recept. 1998;7(3):157–78. https://doi.org/10.1159/000014542.
28. Thomas C, Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency. Clin Chem. 2002;48(7):1066–76.
29. Oustamanolakis P, Koutroubakis IE. Soluble transferrin receptor-ferritin index is the most efficient marker for the diagnosis of iron deficiency anemia in patients with IBD. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(12):E158–9. https://doi.org/10.1002/ibd.21881.
30. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines and the heart failure Society of America. J Am Coll Cardiol. 2017;70(6):776–803. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.025.
31. Drüeke TB, Parfrey PS. Summary of the KDIGO guideline on anemia and comment: reading between the (guide)line(s). Kidney Int. 2012;82(9):952–60. https://doi.org/10.1038/ki.2012.270.
32. Kliger AS, Foley RN, Goldfarb DS, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for anemia in CKD. Am J Kidney Dis. 2013;62(5):849–59. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.06.008.
33. Locatelli F, Bárány P, Covic A, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(6):1346–59. https://doi.org/10.1093/ndt/gft033.
34. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Chronic kidney disease: assessment and management. NICE guideline (NG203). Published: 25 August 2021. Last updated: 24 Nov 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ng203. Accessed 10 Sept 2022.
35. Yamamoto H, Nishi S, Tomo T, et al. 2015 Japanese Society for dialysis therapy: guidelines for renal anemia in chronic kidney disease. Renal Replacement Therapy. 2017;3(1):36. https://doi.org/10.1186/s41100-017-0114-y.
36. Snook J, Bhala N, Beales ILP, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut. 2021;70(11):2030–51. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325210.
37. Griffiths E, Roy V, Alwan L, al. Ne. NCCN Guidelines Version 1.2022. Hematopoietic Growth Faktors. Management of Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia: National Comprehensive Cancer Network (NCCN); 2021. Version 1.2022. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf. Accessed 30 Aug 2022.
38. World Health O. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. Geneva: World Health Organization; 2020. p. 2020.
39. Short MW, Domagalski JE. Iron deficiency anemia: evaluation and management. Am Fam Physician. 2013;87(2):98–104.
40. BCGuidelines.ca. Iron Deficiency – Diagnosis and Management: British Columbia; 2019. https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/practitioner-pro/bc-guidelines/iron-deficiency.pdf. Accessed 8 May 2021.
41. McDonagh T, Macdougall IC. Iron therapy for the treatment of iron deficiency in chronic heart failure: intravenous or oral? Eur J Heart Failure. 2015;17(3):248–62. https://doi.org/10.1002/ejhf.236.
42. Kazory A, Ross EA. Anemia: the point of convergence or divergence for kidney disease and heart failure? J Am Coll Cardiol. 2009;53(8):639–47. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.10.046.
43. Sirbu O, Sorodoc V, Jaba IM, et al. The influence of cardiovascular medications on iron metabolism in patients with heart failure. Medicina (Kaunas). 2019. https://doi.org/10.3390/medicina55070329.
44. Mrug M, Stopka T, Julian BA, Prchal JF, Prchal JT. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J Clin Invest. 1997;100(9):2310–4. https://doi.org/10.1172/jci119769.
45. Guedes M, Muenz D, Zee J, et al. Serum biomarkers of iron stores are associated with worse physical health-related quality of life in nondialysis-dependent chronic kidney disease patients with or without anemia. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(9):1694–703. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab050.
46. Meer PVD, Lipsic E, Westenbrink BD, et al. Levels of hematopoiesis inhibitor N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline Partially explain the occurrence of anemia in heart failure. Circulation. 2005;112(12):1743–7. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.549121.
47. Drozd M, Jankowska EA, Banasiak W, Ponikowski P. Iron therapy in patients with heart failure and iron deficiency: review of iron preparations for practitioners. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(3):183–201. https://doi.org/10.1007/s40256-016-0211-2.
48. Doehner W, Blankenberg S, Erdmann E, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: diagnostic algorithm and present-day therapeutic options. Dtsch Med Wochenschr. 2017;142(10):752–7. https://doi.org/10.1055/s-0043-100900.
49. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail. 2011;17(11):899–906. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2011.08.003.
50. Comin-Colet J, Enjuanes C, Gonzalez G, et al. Iron deficiency is a key determinant of health-related quality of life in patients with chronic heart failure regardless of anaemia status. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1164–72. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hft083.
51. Grote Beverborg N, van der Wal HH, Klip IT, et al. Differences in clinical profile and outcomes of low iron storage vs defective iron utilization in patients with heart failure: results from the DEFINE-HF and BIOSTAT-CHF Studies. JAMA Cardiol. 2019;4(7):696–701. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.1739.
52. Moliner P, Jankowska EA, van Veldhuisen DJ, et al. Clinical correlates and prognostic impact of impaired iron storage versus impaired iron transport in an international cohort of 1821 patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2017;243:360–6. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.04.110.
53. Alcaide-Aldeano A, Garay A, Alcoberro L, et al. Iron deficiency: impact on functional capacity and quality of life in heart failure with preserved ejection fraction. J Clin Med. 2020. https://doi.org/10.3390/jcm9041199.
54. Grammer T, Scharnagl H, Dressel A, et al. Iron Metabolism, hepcidin, and mortality (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study). Clin Chemis. 2019. https://doi.org/10.1373/clinchem.2018.297242.
55. Ambrosy AP, Fitzpatrick JK, Tabada GH, et al. A reduced transferrin saturation is independently associated with excess morbidity and mortality in older adults with heart failure and incident anemia. Int J Cardiol. 2020;309:95–9. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2020.03.020.
56. Núñez J, Comín-Colet J, Miñana G, et al. Iron deficiency and risk of early readmission following a hospitalization for acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2016;18(7):798–802. https://doi.org/10.1002/ejhf.513.
57. Fitzsimons S, Yeo TJ, Ling L, et al. Impact of change in iron status over time on clinical outcomes in heart failure according to ejection fraction phenotype. ESC Heart Failure. 2021. https://doi.org/10.1002/ehf2.13617.
58. Campodonico J, Nicoli F, Motta I, et al. Prognostic role of transferrin saturation in heart failure patients. Eur J Prev Cardiol. 2021. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa112.
59. Comín-Colet J, Enjuanes C, González G, et al. Iron deficiency is a key determinant of health-related quality of life in patients with chronic heart failure regardless of anaemia status. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1164–72. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hft083.
60. Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Rationale and design of Ferinject assessment in patients with IRon deficiency and chronic Heart Failure (FAIR-HF) study: a randomized, placebo-controlled study of intravenous iron supplementation in patients with and without anaemia. Eur J Heart Fail. 2009;11(11):1084–91. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfp140.
61. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al. Rationale and design of the CONFIRM-HF study: a double-blind, randomized, placebo-controlled study to assess the effects of intravenous ferric carboxymaltose on functional capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency. ESC Heart Fail. 2014;1(1):52–8. https://doi.org/10.1002/ehf2.12006.
62. Anker SD, Kirwan BA, van Veldhuisen DJ, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2018;20(1):125–33. https://doi.org/10.1002/ejhf.823.
63. Ponikowski P, Kirwan B-A, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. The Lancet. 2020;396(10266):1895–904. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32339-4.
64. Jankowska EA, Kirwan B-A, Kosiborod M, et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on health-related quality of life in iron-deficient patients with acute heart failure: the results of the AFFIRM-AHF study. Eur Heart J. 2021. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab234.
65. Mehta RC, Cho ME, Cai X, et al. Iron status, fibroblast growth factor 23 and cardiovascular and kidney outcomes in chronic kidney disease. Kidney Int. 2021;100(6):1292–302. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.07.013.
66. Cho ME, Hansen JL, Peters CB, Cheung AK, Greene T, Sauer BC. An increased mortality risk is associated with abnormal iron status in diabetic and non-diabetic Veterans with predialysis chronic kidney disease. Kidney Int. 2019;96(3):750–60. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.04.029.
67. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Prevalence, correlates and outcomes of absolute and functional iron deficiency anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2019. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz192.
68. Sato M, Hanafusa N, Tsuchiya K, Kawaguchi H, Nitta K. Impact of transferrin saturation on all-cause mortality in patients on maintenance hemodialysis. Blood Purif. 2019;48(2):158–66. https://doi.org/10.1159/000499758.
69. Pollak VE, Lorch JA, Shukla R, Satwah S. The importance of iron in long-term survival of maintenance hemodialysis patients treated with epoetin-alfa and intravenous iron: analysis of 9.5 years of prospectively collected data. BMC Nephrol. 2009;10(1):6. https://doi.org/10.1186/1471-2369-10-6.
70. Kalantar-Zadeh K, McAllister CJ, Lehn RS, Liu E, Kopple JD. A low serum iron level is a predictor of poor outcome in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2004;43(4):671–84. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2003.12.029.
71. Yeh SC, Lin YC, Hong YC, Hsu CC, Lin YC, Wu MS. Different effects of iron indices on mortality in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease after long-term hemodialysis: a nationwide population-based study. J Ren Nutr. 2019;29(5):444–53. https://doi.org/10.1053/j.jrn.2018.11.004.
72. Koo HM, Kim CH, Doh FM, et al. The relationship of initial transferrin saturation to cardiovascular parameters and outcomes in patients initiating dialysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e87231. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087231.
73. Eisenga MF, Nolte IM, van der Meer P, Bakker SJL, Gaillard C. Association of different iron deficiency cutoffs with adverse outcomes in chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2018;19(1):225. https://doi.org/10.1186/s12882-018-1021-3.
74. Gaweda AE, Bhat P, Maglinte GA, et al. TSAT is a better predictor than ferritin of hemoglobin response to Epoetin alfa in US dialysis patients. Hemodial Int. 2014;18(1):38–46. https://doi.org/10.1111/hdi.12078.
75. Kaneko Y, Miyazaki S, Hirasawa Y, Gejyo F, Suzuki M. Transferrin saturation versus reticulocyte hemoglobin content for iron deficiency in Japanese hemodialysis patients. Kidney Int. 2003;63(3):1086–93. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00826.x.
76. Hamano T, Fujii N, Hayashi T, Yamamoto H, Iseki K, Tsubakihara Y. Thresholds of iron markers for iron deficiency erythropoiesis-finding of the Japanese nationwide dialysis registry. Kidney Int Suppl. 2015;5(1):23–32. https://doi.org/10.1038/kisup.2015.6.
77. Gupta S, Uppal B, Pawar B. Is soluble transferrin receptor a good marker of iron deficiency anemia in chronic kidney disease patients? Indian J Nephrol. 2009;19(3):96–100. https://doi.org/10.4103/0971-4065.57105.
78. Venkatesan M, Saxena S, Kumar A. Evaluation of iron status in patients of chronic kidney disease—a study to assess the best indicators including serum transferrin receptor assay. Indian J Nephrol. 2019;29(4):248–53. https://doi.org/10.4103/ijn.IJN_159_18.
79. Kulnigg S, Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(11–12):1507–23. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.03146.x.
80. Çekiç C, İpek S, Aslan F, et al. The effect of intravenous iron treatment on quality of life in inflammatory bowel disease patients with nonanemic iron deficiency. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:582163. https://doi.org/10.1155/2015/582163.
81. Aapro M, Österborg A, Gascón P, Ludwig H, Beguin Y. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol. 2012;23(8):1954–62. https://doi.org/10.1093/annonc/mds112.
82. Steinmetz T, Schröder J, Plath M, et al. Antianemic treatment of cancer patients in German routine practice: data from a prospective cohort study-the tumor anemia registry. Anemia. 2016;2016:8057650. https://doi.org/10.1155/2016/8057650.
83. Saint A, Viotti J, Borchiellini D, et al. Iron deficiency during first-line chemotherapy in metastatic cancers: a prospective epidemiological study. Support Care Cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2020;28(4):1639–47. https://doi.org/10.1007/s00520-019-04938-3.
84. Kanuri G, Sawhney R, Varghese J, Britto M, Shet A. Iron deficiency anemia coexists with cancer related anemia and adversely impacts quality of life. PLoS ONE. 2016;11(9):e0163817. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163817.
85. Family L, Xu L, Xu H, et al. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay. Support Care Cancer. 2016;24(10):4263–71. https://doi.org/10.1007/s00520-016-3258-3.
86. Aksan A, Farrag K, Aksan S, Schroeder O, Stein J. Flipside of the coin: iron deficiency and colorectal cancer. Front Immunol. 2021;12:635899. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.635899.
87. Zanganeh S, Hutter G, Spitler R, et al. Iron oxide nanoparticles inhibit tumour growth by inducing pro-inflammatory macrophage polarization in tumour tissues. Nat Nanotechnol. 2016;11(11):986–94. https://doi.org/10.1038/nnano.2016.168.
88. Steinmetz T, Tschechne B, Harlin O, et al. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ann Oncol. 2013;24(2):475–82. https://doi.org/10.1093/annonc/mds338.
89. Calleja JL, Delgado S, del Val A, et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia. Int J Colorectal Dis. 2016;31(3):543–51. https://doi.org/10.1007/s00384-015-2461-x.
90. Keeler BD, Dickson EA, Simpson JA, et al. The impact of pre-operative intravenous iron on quality of life after colorectal cancer surgery: outcomes from the intravenous iron in colorectal cancer-associated anaemia (IVICA) trial. Anaesthesia. 2019;74(6):714–25. https://doi.org/10.1111/anae.14659.
91. Ioannou GN, Rockey DC, Bryson CL, Weiss NS. Iron deficiency and gastrointestinal malignancy: a population-based cohort study. Am J Med. 2002;113(4):276–80. https://doi.org/10.1016/s0002-9343(02)01214-7.