Нейробиология синдрома раздраженного кишечника

Оригинал статьи: Mayer, E.A., Ryu, H.J. & Bhatt, R.R. The neurobiology of irritable bowel syndrome. Mol Psychiatry 28, 1451–1465 (2023).

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенным нарушением взаимодействия головного мозга и кишечника, которым страдают 5–10 % населения во всем мире. Принятые в настоящее время критерии, основанные на симптомах, ограничивают диагноз рецидивирующей болью в животе, связанной с изменением частоты и характера стула, но большинство пациентов также сообщают о неприятных ощущениях в животе не в виде боли, но связанные с психическими заболеваниями (тревожное расстройство и депрессия), а также о других висцеральных и соматических симптомах. В течение десятилетий СРК считался расстройством моторики кишечника, а в последнее время — расстройством кишечника. Однако на основе обширных опубликованных данных о центральных и периферических механизмах и генетических факторах, участвующих в патофизиологии симптомов СРК, появилась комплексная модель взаимодействия мозг-кишечник-микробиом, которая может объяснить изменение частоты и характера стула, хроническую боль в животе и сопутствующие психические заболевания. В этом обзоре мы сначала опишем новое понимание нескольких ключевых компонентов взаимодействия мозга и микробиома кишечника, начиная с зарегистрированных изменений в коннектоме кишечника и энтеральной нервной системе, а также список различных функциональных и структурных сигнатур мозга и сравнение их с предполагаемыми изменениями головного мозга при тревожных расстройствах. Затем мы обсудим недавно обнаруженные корреляции между структурами головного мозга с параметрами, связанными с геномом, желудочно-кишечным трактом, иммунитетом и кишечным микробиомом. Мы интегрируем эту новую информацию в системную модель СРК. Наконец, мы обсудим применение такой модели для лучшего понимания заболевания и разработки более эффективных подходов к лечению в будущем.

Введение

СРК является одним из наиболее распространенных в мире нарушением взаимодействия головного мозга и кишечника, которым страдают от 1,1 % до 45 % людей во всем мире и от 5 % до 10 % населения большинства западных стран и Китая [1]. В отличие от многих хронических неинфекционных заболеваний, таких как метаболические, неврологические, сердечно-сосудистые и некоторые онкологические заболевания, за последние 75 лет не наблюдалось прогрессирующего увеличения распространенности, хотя показатели колебались из-за периодических изменений официальных критериев, основанных на симптомах. По данным анкетирования, женщины в 1,5–3,0 раза чаще страдают СРК, что отражает распространенность у 14 % женщин и 8,9 % у мужчин [2, 3]. Однако, исходя из использования ресурсов системы здравоохранения, женщины в 2–2,5 раза чаще обращаются к врачу по поводу своих симптомов [4]. С учетом текущих критериев, основанных на симптомах [5], СРК определяется как хронически повторяющаяся боль в животе, связанная с изменением частоты и характера стула при отсутствии обнаруживаемого органического заболевания. Симптомы СРК могут быть изнурительными у небольшого числа пациентов, но у большинства они имеют легкую или среднюю степень тяжести [6]. На основании этого определения другие симптомы, часто наблюдаемые при СРК такие как соматическая или висцеральная боль и дискомфорт, а также тревога и депрессия считаются так называемыми сопутствующими состояниями.

В определении Римских критериев, ограниченных только кишечником, упускается из виду тот факт, что большое количество людей, которые отвечают диагностическим критериям тревожного или депрессивного расстройства, имеют СРК и наоборот [7,8,9,10], а большинство пациентов с СРК демонстрируют повышенный уровень тревожности и невротизма [10,11,12,13] или отвечают диагностическим критериям тревожного расстройства [14]. В настоящее время частые связанные психиатрические и соматические симптомы обычно называются сопутствующими состояниями, отличными от первичного диагноза со стороны ЖКТ [15], которые наблюдаются не у всех пациентов. Тем не менее, подробный анамнез пациентов часто позволяет выявить симптомы неприятных ощущений в животе, тревоги и поведенческих нарушений, начиная с раннего детства у большинства пациентов. В недавно проведенном большом генетическом эпидемиологическом исследовании было представлено интересное объяснение совместного возникновения абдоминальных и психиатрических симптомов у пациентов с СРК на основе нескольких общих одиночных нуклеотидных полиморфизмов (см. пункт «Гены, связанные с СРК, общие с тревожными расстройствами» ниже) [8]. Эти новые результаты согласуются с генетической предрасположенностью, влияющей как на центральную, так и на энтеральную нервную систему (ЭНС), и противоречат устоявшимся линейным патофизиологическим концепциям о том, что эмоциональные факторы могут вызывать симптомы СРК или что хронические симптомы СР�� приводят к тревожным расстройствам и депрессии (см. блок 1).

Большая часть исследований и разработок лекарственных средств у пациентов с СРК была основана на описательных и симптоматических особенностях, а не на биологически установленных определениях заболеваний. Эти определения предполагают основное нарушение, обще для всех пациентов с СРК (хроническая рецидивирующая боль в животе), а также гетерогенность, основанную на предоставляемой пациентами информации о преобладающей частоте и характере стула. Однако комплексная идентификация отдельных биологических подгрупп пациентов, в том числе по полу, с различными основными патофизиологическими компонентами и различной реакцией на конкретные методы лечения, в настоящее время отсутствует. Подтипы, выделяемые в зависимости от частоты и характера стула, обычно основаны на субъективных сообщениях об изменении частоты и характера стула, без последовательных корреляций во времени пассажа по кишечнику, измененных региональных моделях моторики или измененной обработке жидкостей и электролитов кишечником [16]. Несмотря на то, что некоторые из наиболее часто используемых фармакологических и поведенческих методов лечения нацелены на воздействие на уровне головного мозга (низкие дозы трициклических антидепрессантов [17], ингибиторы обратного захвата серотонина [18], когнитивно-поведенческая терапия [19, 20], гипноз, направленный на кишечник, управление стрессом [21]), исследования и разработка лекарственных средств по-прежнему преимущественно сосредоточены на отдельных, обычно периферических мишенях, обнаруженных в доклинических моделях [16].

На основе таких исследований и клинических сообщений с малыми выборками за последние 30 лет был составлен удивительный список биологических отклонений на различных уровнях оси кишечник-мозг, которые были предложены в качестве потенциальных биомаркеров или патофизиологических факторов [2]: гладкомышечные клетки [22, 23], эпителий кишечника [24]; желчные кислоты [25,26,27,28]; активация иммунной системы [29, 30]; нейроэндокринные механизмы [31]; структура и функция мозга [32, 33]; чувствительность к стрессу [34]; аффективные [35, 36] и когнитивные отклонения [37,38,39,40], модуляция боли [41, 42], полиморфизмы генов [8] и совсем недавно микробиом кишечника [43,44,45,46,47]. Кроме того, имеется множество исчерпывающих данных и клинических сообщений, демонстрирующих тесную взаимосвязь между психосоциальными факторами и симптомами СРК [48]. Однако, несмотря на появляющиеся новые данные о возможных периферических [29, 30] и центральных [32, 33, 35, 49, 50] компонентах в патофизиологии СРК, разработку моделей животных с высокой внешней достоверностью и конструктивной валидностью [51], воспроизведение висцеральной гиперчувствительности и значимых для СРК признаков после трансплантации биологического образца человека в модели грызунов, а также недавнее принятие модели «мозг-кишечник» для СРК [52], в этой области все еще ведутся дискуссии о первичной роли нервной системы по сравнению с периферическими факторами [33, 53].

В этом обзоре мы обсудим данные, поддерживающие интегративную модель «мозг-кишечник-микробиом» (МКМ) (рис. 1), которая включает в себя большой объем данных исследований периферических и центральных механизмов нейробиологических заболеваний, целенаправленного влияния экспосома на головной мозг и кишечник, а также результаты недавно опубликованных крупномасштабных генетических исследований, имеющих отношение к нейронной дисфункции ЦНС (центральной нервной системы) и ЭНС (энтеральной нервной системы). Эта системная биологическая модель согласуется с частой сопутствующей патологии при СРК — другими так называемыми функциональными расстройствами ЖКТ, а также прочими хроническими болями и психическими нарушениями, в частности с тревожным расстройством. Мы будем использовать эту модель для обсуждения последствий для патофизиологии СРК, ее связи с психиатрическими симптомами и разработки более эффективных подходов к лечению в будущем.

Рис. 1. Система мозг-кишечник-микробиом

Коннектом головного мозга, коннектом кишечника и микробиом кишечника взаимодействуют друг с другом в обоих направлениях. Характеристики ответа системы определяются генами предрасположенности, взаимодействующими с различными влияниями экспосома. Разные петли включают нейронные, эндокринные, паракринные и иммунные сигнальные механизмы. Нарушения (стрессоры) различных узлов системы (головного мозга, кишечника, иммунной системы, микробиоты) приводят к нелинейным эффектам и изменениям характеристик ответа, проявляющимся в виде психиатрических и/или кишечных симптомов. ВНС — вегетативная нервная система; СНС — симпатическая нервная система, МКПК — мононуклеарные клетки периферической крови; КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты, AhR — рецептор ароматических углеводородов (aryl hydrocarbon receptor).

Система мозг-кишечник-микробиом

Энтеральная нервная система и коннектом кишечника

ЭНС представляет собой обширную сеть различных типов внутренних кишечных нейронов и глиальных клеток, которые расположены между слизистой оболочкой и слоями круговых и продольных мышц кишечника. ЭНС включает двигательные нейроны, внутренние первичные афферентные нейроны и вставочные нейроны. Почти все классы нейротрансмиттеров, обнаруженные в ЦНС, присутствуют в ЭНС [54]. Эти нейроны организованы в две взаимосвязанные сети, межмышечное и подслизистое нервные сплетения, которые координированно регулируют моторику и секрецию соответственно [55].

Различные классы нейронов химически кодируются различными комбинациями нейротрансмиттеров и модуляторов, многие из которых также встречаются в ЦНС [56].

Внутри кишечника ЭНС тесно связан с иммунной системой кишечника, эндокринной системой, глиальными и эпителиальными клетками, составляющими коннектом кишечника [57] (рис. 2). Термин коннектом отражает непосредственную близость, связность и функциональные взаимодействия между многими типами клеток и функциями в кишечнике, которые взаимодействуют с ЭНС и ЦНС.

Рис. 2. Двунаправленные взаимодействия микробиома кишечника с энтеральной нервной системой, энтероэндокринной системой, кишечной иммунной системой и головным мозгом

Нарушения этих взаимодействий могут проявляться в виде психических симптомов и/или симптомов СРК. Изменено с разрешения [79].

За пределами кишечника ЭНС соединяется со спинным мозгом, стволом головного мозга и головным мозгом через первичные спинальные и блуждающие афферентные волокна, а также постганглионарные симпатические эфферентные волокна и волокна блуждающего нерва [58, 59]. Хотя ЭНС способна регулировать все функции ЖКТ без участия ЦНС, ЦНС (головной и спинной мозг) обладает мощными модулирующими функциями в регуляции работы кишечника [60] в зависимости от общего состояния организма и гомеостатических нарушений [53].

Несмотря на то, что ЭНС часто называют «вторым мозгом» [61], с эволюционной точки зрения ЭНС можно проследить до типа Книдарии, представленного родом Гидры, появившимся 650 миллионов лет назад [62]. Раньше ЭНС классифицировали как нервную сеть, но данные показали, что в ней присутствуют также специализированные нейроны с нейротрансмиттерами, такими как серотонин, катехоламины и нейропептиды [63, 64]. У представителей рода Гидры основной функцией ЭНС является перистальтика, смешивающие движения и выталкивание помимо реализации реакции избегания [62]. Процесс цефализации и появление двусторонне-симметричных организмов (то есть организмов, у которых в результате эволюции появились голова/хвост [передняя/задняя ось] и живот/спина [дорсальная/вентральная ось]) привели к развитию более сложных нейронных систем, в первую очередь ЦНС вокруг центральной области и высокоразвитого мозга. Таким образом, с эволюционной точки зрения ЭНС можно считать «первым мозгом» [56, 62].

Гены, связанные с ЭНС

Недавнее профилирование ЭНС человека с разрешением на уровне одной клетки выявило важные гены, связанные с нейропатическими, воспалительными и внекишечными заболеваниями [65]. CADM2, кодирующий молекулу клеточной адгезии, высоко экспрессируется в межмышечной, но не подслизистой глии [65], что согласуется с крупнейшим на сегодняшний день полногеномным анализом ассоциаций (GWAS) при СРК [8]. Известные функции межмышечной глии включают модулирование активности межмышечных нейронов, регуляцию окислительного стресса и нейровоспаления, обеспечение трофической поддержки, глиогенеза и нейрогенеза [66]. CADM2 кодирует представителя молекул синаптической клеточной адгезии (SynCAM), участвующих в синаптической организации и передаче сигналов [67], а механизмы, опосредованные клеточной адгезией, лежащие в основе связи между глией и нейронами в ЭНС, важны для понимания функции ЭНС в норме и при патологии. Например, нарушение связи между кишечной глией и нейронами может играть роль в дисфункциональных цепях ЭНС при СРК [66]. Механизмы, лежащие в основе нейронально-глиальной передачи сигналов в ЭНС в контексте желудочно-кишечных расстройств, СРК и висцеральной боли, недавно были подробно рассмотрены [66, 68]. Стоит отметить, что CADM2 связывают с широким спектром психологических и неврологических признаков, часто наблюдаемых у пациентов с СРК, включая, помимо прочего, психоповеденческие особенности, рискованное поведение, нервозность и нарушения развития нервной системы (например, умственная отсталость и расстройство аутистического спектра) [69]. Кроме того, SynCAM играют большую роль в синаптогенезе, регуляции аксонов и синаптической пластичности на базовом уровне развития нервной системы, что потенциально может играть роль при различных расстройствах [70].

NCAM1 является еще одним геном, обнаруженным в самом большом GWAS на сегодняшний день, который предположительно участвует в развитии ЭНС. Аналогично CADM2, для NCAM1 показано, что он играет роль в ЭНС при миграции клеток, росте аксонов, реализации пластичности нейронов и формирование пучков [71], но исследован не так тщательно, как CADM2. В недавнем перекрестном атласе тканей, в котором применялось одноядерное секвенирование РНК из восьми органов здорового человека, показано, что кластер генов, включая NCAM1 и CADM2, был связан, в частности, с когнитивными/психиатрическими характеристиками, включая общие когнитивные способности, рискованное поведение, интеллект и невротизм [72]. Несмотря на то, что исследование не включало образцов тканей из кишечных зон ЭНС, эти гены, участвующие в когнитивных/психиатрических функциях, характеризуются высокой экспрессией в шванновских клетках в слизистой оболочке пищевода и интерстициальных клетках Кахаля (ИКК) и нейронах в мышечной оболочке пищевода [72].

Микробиом кишечника

Термином «микробиом кишечника» обозначают 40 триллионов микроорганизмов (бактерий, грибов и археев) с миллионами генов, которые живут во всем желудочно-кишечном тракте, от полости рта до прямой кишки, с самой высокой концентрацией и разнообразием в толстом кишечнике [73]. Симбиотические взаимодействия 3 групп микроорганизмов в микробиоме и с обширным кишечным виромом до конца не изучены [74, 75]. Характеристика этих микроорганизмов при СРК на сегодняшний день главным образом основана на идентификации относительных количеств и разнообразия с использованием методов секвенирования 16S рРНК с ограниченным разрешением за пределами уровня вида. Недавно опубликовано несколько обзорных статей по этой теме [76, 77]. В многочисленных литературных источниках представлены противоречивые результаты, и причинно-следственная связь конкретных микроорганизмов с симптомами СРК не была продемонстрирована. Тем не менее, как доклинические, так и некоторые клинические исследования продемонстрировали значимое влияние психосоциального стресса на относительную численность микроорганизмов в кишечнике, которое обусловлено как индуцированными стрессом изменениями в региональном пассаже и секреции, так и прямым воздействием норадреналина и, возможно, других сигнальных молекул, высвобождаемых из клеток кишечника, на экспрессию генов и вирулентность микроорганизмов кишечника [78], указывая на то, что микробиом в подгруппах пациентов с СРК с более выраженной реакцией на стресс может способствовать развитию определенных симптомов [79].

Изменения коннектома головного мозга при СРК

Растущий объем исследований в сочетании с клиническими наблюдениями подтверждает критическую роль головного мозга в формировании и поддержании симптомов СРК. Независимо от первичных триггеров симптомов, в конечном итоге головной мозг отвечает за формирование и генерацию сознательного восприятия боли, неприятных ощущений в животе и тревоги на основе афферентной импульсации, поступающей из кишечника. Стрессовые и травматические события в раннем возрасте увеличивают вероятность развития СРК, а психосоциальные стрессоры во взрослой жизни играют решающую роль в манифестации первого эпизода, обострении симптомов и воспринимаемой тяжести симптомов [80]; фармакологические средства центрального действия и когнитивно-поведенческие стратегии были одними из наиболее эффективных стратегий лечения СРК [3, 16, 81].

Специфические функции головного мозга, такие как сенсорная обработка и модуляция, регуляция эмоций или познание, являются результатом динамических взаимодействий распределенных областей мозга, реализующихся в обширных сетях. Как показано на рисунке 3C и в таблице 1, эти центральные сети и их свойства изучены в нейроанатомических и нейрофизиологических исследованиях на животных [51], а также в множестве исследований с использованием различных методов структурной и функциональной визуализации и анализа головного мозга у людей [82,83,84,85,86].

Рис. 3. Программирование коннектома головного мозга и кишечника на основе общих генов предрасположенности и воздействия факторов окружающей среды

a Гены предрасположенности и пренатальные факторы (включая здоровье матери, питание и уровень стресса) на развитие системы МКМ.

b транскриптом головного мозга и кишечника зависит от способа родоразрешения, воздействия неблагоприятных факторов и питания в раннем возрасте, что приводит к развитию различных промежуточных фенотипов «кишечник-мозг»

c, которые формируют ответ взрослого человека на воздействия экспосома (диета, психосоциальный стресс).

Таблица 1. Изменения сети головного мозга при СРК.

У человека описано несколько типов сетей [33] (обобщено в таблице 1): функциональные сети мозга, основанные на вызванных реакциях [87] или внутренней связности мозга во время отдыха [82, 83]; структурные сети, основанные на параметрах серого вещества [88] и свойствах белого вещества; и анатомические сети, основанные на связности белого вещества [89]. Исследования как вызванных реакций, так и состояния покоя, проведенные у пациентов с СРК, продемонстрировали отклонения в областях и сетях, связанных с задачами на обнаружение значимости [90, 91], эмоциональным возбуждением [[92,93,94,95], центральным вегетативным контролем [38, 96,97,98], центральным исполнительным контролем [90, 94, 99] и сенсомоторной обработкой [38, 100, 101]. Связанные с СРК изменения в этих сетях обеспечили правдоподобные нейробиологические субстраты для некоторых аномалий обработки информации, зарегистрированных у пациентов с СРК, таких как гиперчувствительность к стрессу, предвзятая оценка угрозы, ожидание результатов, когнитивная негибкость, вегетативное гипервозбуждение (эмоциональное возбуждение и центральные вегетативные сети), внимание, ориентированное на симптомы (центральная исполнительная сеть) [33, 53] и когнитивная негибкость (центральная исполнительная сеть). Некоторые описанные изменения в сети головного мозга также наблюдались при других хронических болевых состояниях [102] и при тревожных расстройствах (см. таблицу 1), что подтверждает концепцию общих патофизиологических факторов (так называемых p-факторов).

Сеть определения значимости

Сеть определения значимости (SN) является неотъемлемой частью в посредничестве переключения активации между сетью режима по умолчанию (DMN) и центральной исполнительной сетью, координируя и регулируя физиологические/поведенческие реакции на внутренние и внешние отклонения гомеостаза [103]. Висцеральные сигналы, поступающие в аффективно-мотивационный компонент SN, сходятся к передней островковой доле большого мозга, координируя выбор ответа и мониторинг конфликта с dACC [103]. Было показано, что контролируемое растяжение прямой кишки у пациентов с СРК последовательно приводит к повышенному вовлечению основных центров SN, которые связаны с повышенными аффективными, эмоциональными процессами и возбуждением [104,105,106]. Установлено, что снижение доступности рецептора нейрокинина-1 (NK-1R) в dACC, отражающее эндоцитоз NK-1R в ответ на высвобождение субстанции P, связано с продолжительностью симптомов СРК [107]. Считается, что повышенное высвобождение субстанции P является результатом вредных висцеральных стимулов и повышенного вовлечения эндогенных систем ингибирования боли или стресса [107]. У девочек-подростков с СРК наблюдался меньший объем серого вещества dACC [108], а большая связность между сенсорно-моторными сетями и сетями оценки значимости, количественно определенная с помощью нескольких методов нейровизуализации, позволяет прогнозировать отсутствие облегчения симптомов в течение 3–12 месяцев у пациентов с СРК [109].

Сеть режима по умолчанию (DMN)

Известно, что роль DMN в восприятии боли противоположна роли SN, так что DMN подавляется, когда внимание переключается на текущие сенсорные стимулы, и активируется, когда внимание рассеивается и уделяется мыслям, не связанным с текущими сенсорными стимулами (т. е. мыслями, не связанными с текущей сенсорной средой) [110]. Исследования у пациентов с хронической болью показали измененную функциональную связность и топологическую реорганизацию в различных областях, что согласуется с дисрегуляцией DMN [111]. Общие нейровизуализационные исследования свидетельствуют о снижении активности DMN у пациентов с СРК [112]. Было установлено, что более низкая целостность анатомической связности и функциональная связность в состоянии покоя, а также более низкая морфологическая целостность в пределах DMN (между антерио-медиальной ПФК и PCC) позволяют прогнозировать устойчивую тяжесть симптомов СРК в течение 3–12 месяцев [109].

Введение лидокаина ректально у пациентов с СРК сопровождалось снижением восприятия боли и повышением согласованности DMN [113], что подтверждает участие ДМН в развитии висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК.

Сенсомоторная сеть

Визуализирующие исследования у пациентов с СРК, подобно другим хроническим болевым расстройствам, показали изменения сенсомоторной сети (SMN), согласующиеся с изменениями в центральной обработке и модуляции висцеросенсорной и соматосенсорной информации [32, 100, 109, 114,115,116,117]. Эта сеть состоит из первичной моторной коры, зоны 24 поясной извилины, премоторной коры, дополнительной моторной области (SMA), задней покрышки/островковой коры, а также первичной и сенсорной коры в теменной доле. Кроме того, у маленьких детей с хронической болью наблюдался меньший объем серого вещества в базальных ганглиях и таламусе, а также повышенная функциональная связность в пределах SMN [108]. Повышенная внутренняя функциональная связность у взрослых, увеличенная толщина коры задней островковой области были положительно связаны с продолжительностью симптомов, а увеличение функциональной связи зоны 24 и таламуса, а также повышенная связность SMN с SN, позволяли прогнозировать стойкость симптомов в течение 3–12 месяцев [109]. В совокупности имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с СРК наблюдаются функциональные, морфологические и микроструктурные изменения SMN, которые, вероятно, играют определенную роль в усилении восприятия как висцеральных, так и соматических стимулов.

Централизованная автономная сеть

Центральная автономная сеть (CAN) регулирует висцеромоторные, нейроэндокринные, болевые и поведенческие реакции, необходимые для выживания [118]. Афферентные волокна проходят через спинной мозг и в конечном итоге достигают основных участков обработки информации о гомеостазе в стволе головного мозга/центральной вегетативной сети (включая гипоталамус, миндалевидное тело и PAG) и более высоких кортикальных областей обработки и модуляции [119]. Раньше было трудно неинвазивно изучать ядра ствола головного мозга у человека из-за ограниченного пространственного разрешения методов нейровизуализации, но новые протоколы визуализации с разрешением 1 мм3 и менее позволяют по-новому взглянуть на ситуацию [120].

CAN тесно связана с ЭНС вагусными и симпатическими эфферентными проекциями, а афферентные волокна из ЭНС посылают висцеросенсорные сигналы обратно в головной мозг. Центры SN также участвуют в вегетативном контроле через нисходящие проекции на миндалину (маркировка эмоциональной валентности и вовлечение вегетативных реакций выживания на поведенчески значимые стимулы), гипоталамус (регулирующий гомеостаз и генератор шаблонов для реакции на стресс) и структуры ствола мозга, включая околоводопроводное серое вещество (PAG) и голубое пятно (LC). PAG является ключевой структурой для интеграции вегетативных, болевых/анальгетических и двигательных реакций на стресс [121], а система LC-норадреналина играет центральную роль в поведенческих реакциях на возбуждение и стресс [122,123,124].

В совокупности данные множества структурных и функциональных исследований (в состоянии покоя и вызванных) у пациентов с СРК демонстрируют изменения в нескольких мозговых сетях, связанных с оценкой значимости, вниманием, восприятием и реакцией на стресс и сенсорной обработкой. Реактивность и связность этих сетей модулируются несколькими генами предрасположенности, которые являются общими как с генами ЭНС, так и с генами, идентифицированными при тревожных расстройствах. На основании этих результатов выдвинуто предположение, что нарушения гомеостаза, вызванные экспосомом, в виде психосоциальных и нацеленных на кишечник стрессоров взаимодействуют с генетическими факторами в спектре клинических фенотипов, начиная от симптомов со стороны кишечника и заканчивая тревожными расстройствами.

Гены, связанные с СРК, также выявленные при тревожных расстройствах

До появления данных масштаба биобанка множество исследований генов-кандидатов выявили потенциальные пути, лежащие в основе симптомов СРК. Эти пути широко изучены и включают путь серотонина, SCN5A, кишечную каналопатию и мальабсорбцию сахаразы-изомальтазы [125]. Поскольку серотонин секретируется из энтероэндокринных клеток и активирует кишечные сенсорные и моторные нейроны, изменения уровня экспрессии в рецепторах серотонина и транспортерах, вероятно, играют потенциальную роль в висцеральной гиперчувствительности, боли, моторике и секреции кишечника. SCN5A кодирует потенциалзависимый натриевый канал Nav1.5, присутствующий на интерстициальных клетках Кахаля (ICC) в ЭНС [31, 126]. Было показано, что генетические мутации в этом гене нарушают перистальтику и вызывают запор, хотя запор с замедленным пассажем не является типичным проявлением СРК с запорами (СРК-З) [127]. Наконец, две дефектные копии гена SI приводят к снижению активности дисахаридаз, ответственных за деградацию сахарозы и крахмала, что сопровождается диареей и газообразованием в толстом кишечнике в результате бактериальной ферментации. Данное патологическое состояние называется врожденным дефицитом сахаразы-изомальтазы (CSID), и его не следует рассматривать как СРК [125]. Несмотря на то, что эти результаты продемонстрировали причинно-следственную связь между конкретными генетическими аномалиями и неспецифическими симптомами СРК у небольшого числа страдающих данным заболеванием лиц, крайне маловероятно, что они играют важную роль у подавляющего большинства пациентов.

Недавно было завершено крупнейшее исследование с полногеномной ассоциации с 53 000 случаев СРК в нескольких когортах [8]. В этом исследовании самые сильные факторы риска СРК включали длительное или повторяющееся применение антибиотиков в детском возрасте, соматические болевые состояния (боль в спине, боль в конечностях, головные боли), психические состояния (тревожное расстройство, депрессия, чрезмерное беспокойство) и повышенную утомляемость. Гены включали CADM2, BAG6, PHF2/FAM120AOS, NCAM1, CKAP2/TPTE2P3 и DOCK9. Четыре из шести локусов имеют сильную связь с тревожностью/расстройствами настроения, и наблюдалась сильная генетическая корреляция СРК по всему геному с тревожностью, невротизмом, депрессией, бессонницей и шизофренией. Кроме того, высокие генетические корреляции сохранялись после учета лиц с фенотипическим совпадением, что свидетельствует об общих этиологических путях СРК и тревожных/аффективных расстройств. Значение центральной нервной системы было дополнительно подтверждено тем фактом, что шесть идентифицированных локусов регулируют экспрессию многих генов, в основном экспрессируемых в головном мозге. Как уже упоминалось в разделе ЭНС выше, гены NCAM1 и CADM2 представляют собой два гена, которые регулируют формирование нейронных контуров и влияют на изменения микроструктуры белого вещества при СРК и расстройствах настроения [128,129,130]. В частности, они регулируют молекулы адгезии синаптических клеток, которые присутствуют в сенсорных нейронах ганглиев задних корешков на протяжении всего развития, опосредуют адгезию сенсорных аксонов и индуцируют рост нейритов [130]. В механизмах, связанные с развитием головного мозга, дополнительно предполагают участие генов PHF2 (надлежащее размножение нейральных клеток-предшественниц) и DOCK9 (дендритное развитие гиппокампа), но они пока не изучены у пациентов с СРК [131,132,133].

Важно отметить, что наследуемость СРК оценивалась в 5,8 %, что свидетельствует о том, что нарушения функционирования оси мозг-кишечник под действием факторов окружающей среды, связанных с экспосомом, такими как неблагополучие в раннем возрасте, психосоциальный стресс, заученное поведение, диета и, возможно, дисбактериоз, играют важную роль.

Учитывая эти новые генетические данные и описанное частое сочетание СРК с другими хроническими болями и психическими нарушениями, все чаще признается, что СРК является частью совокупности симптомов, которые развиваются при более широком спектре нарушения взаимодействия головного мозга и тела [134, 135]. Эта концепция согласуется с предложенной ранее концепцией «соматоформного вегетативного расстройства» [2]. Основные сопутствующие симптомы включают гиперчувствительность к множественным внутренним и внешним сенсорным раздражителям, что может объяснить ранее описанную связь с различными, казалось бы, не связанными внешними и внутренними факторами. Другие сопутствующие симптомы включают проблемы с настроением, повышенную утомляемость и проблемы с засыпанием и поддержанием сна, а также нарушение памяти [134]. Нейрогенетическая основа, объединяющая настроение/тревогу и центральное усиление афферентной импульсации («центральная сенсибилизация»), основанная на многих из этих генетических воздействий, хорошо изучена, что будет обсуждаться ниже.

Известные функции NCAM1, DOCK9 и PHF2 и возможные роли в патофизиологии СРК обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Генетические факторы в нейробиологии СРК

Основной механизм главного симптома постоянной, рецидивирующей боли в животе, наблюдающейся у пациентов с СРК, как полагают, является результатом изменений в центральной обработке афферентной импульсации из кишечника, также называемой центральной сенсибилизацией [134, 136]. Термин был первоначально придуман для обозначения специфических спинальных механизмов, ответственных за усиление ноцицептивной сигнализации, включая активацию NMDA-рецепторов в спинном мозге [137, 138], и присутствующих при различных хронических болевых расстройствах, таких как хроническая нейропатическая боль, фибромиалгия, головные боли и СРК [6, 134, 139,140,141]. Сегодня понятно, что как спинальные, так и супраспинальные механизмы играют ключевую роль в развитии и поддержании центральной сенсибилизации. Основываясь на моделях боли у грызунов, правдоподобные спинальные механизмы включают изменения в сходящейся афферентной импульсации из разных участков желудочно-кишечного тракта и организма, временное и пространственное суммирование, снижение эндогенного ингибирования дорсального рога и активацию глиальных клеток. Основываясь на исследованиях визуализации головного мозга человека, супраспинальные механизмы включают измененный баланс между способствующими и ингибирующими эндогенными болевыми модулирующими влияниями, гиперсвязность между сетями головного мозга, изменения архитектуры серого вещества, повышенные уровни глутамата и субстанции P в ЦСЖ, сниженную передачу ГАМК-эргических сигналов, изменение норадренергических рецепторов и передачи сигналов через них и активацию глиальных клеток [122, 134].

Значительное частичное совпадение (отношения шансов до 4,27) между психиатрическими фенотипами (в первую очередь тревожностью и депрессией [136, 142]) и СРК и другими хроническими болевыми расстройствами, а также упомянутое ранее частичное генетическое совпадение [8, 143,144,145], предполагает роль центральной сенсибилизации как возможного общего патофизиологического фактора (p-фактор) [134, 146,147,148]. Концепция центральной сенсибилизации была введена в психологических исследованиях в 1990-х годах на основе наблюдения, что у высокочувствительных людей (HSP) часто в анамнезе отмечается неблагополучие в раннем возрасте, психологический профиль интроверсии («невротизм») и более выраженная эмоциональность [149]. У пациентов с СРК значительно чаще наблюдаются качества HSP и центральная сенсибилизация, которая выражается в общей сенсорной гиперчувствительности [150]. Связь между хроническими болевыми расстройствами, психическими симптомами и механизмами центральной сенсибилизации, вероятно, обусловлена вышеупомянутыми супраспинальными изменениями, включая моноаминные нейромедиаторные системы (серотонин, дофамин, норадреналин), ГАМК и области головного мозга, участвующие как в передаче/модуляции боли, так и в расстройствах настроения [151, 152]. Стриато-таламическо-фронтальные кортикальные пути, включая префронтальную кору, миндалину, прилежащее ядро и ядра таламуса, являются ключевыми центрами, а изменения в возбуждении и коммуникации нейронов лежат в основе сенсорной чувствительности и психиатрических симптомов, включая измененное восприятие, возбуждение, познание и настроение [152,153,154]. Предложена концепция, согласно которой поведенческая хронизация центральной сенсибилизации и состояний негативного настроения находятся в одном и том же континууме аверсии, так что боль мотивирует избегание дополнительного повреждения, а тревога способствует поведению, которое уменьшает ожидаемую опасность [154].

Обширные литературные данные подтверждают важность раннего программирования неблагоприятных событий в раннем возрасте (EAL) для развития не только СРК [76], но и других хронических болевых состояний и психиатрических синдромов [155, 156]. Нарушения в развивающемся головном мозге играют большую роль в сенсибилизации кортикальной ноцицептивной схемы [157], причем в большинстве механистических исследований у людей показаны более выраженные связанные с событиями потенциалы мозга (ERP) на ноцицептивные стимулы, но не тактильные стимулы, у младенцев, подвергшихся многим инвазивным болезненным процедурам, сопровождавшимся повреждением кожи, и получавших морфин [158]. Кроме того, у детей, которые подвергаются воздействию травмирующих событий в раннем возрасте, таких как госпитализация в отделение интенсивной терапии, может развиться хроническая боль к 10 годам (до 68,4 % пациентов). Большее количество стрессоров, связанных с болью, болезненных процедур и введение морфина сопровождается более низкими общими объемами серого вещества в детстве [159, 160]. Помимо хорошо задокументированных изменений в системах реагирования на стресс [161,162,163], все большее внимание привлекает влияние рациона питания в раннем возрасте на микробиом кишечника и ось МКМ, хотя прямая связь с хронической болью в животе не установлена [164, 165].

Клинические и терапевтические последствия

Несмотря на многолетние усилия фармацевтической промышленности, большое количество препаратов-кандидатов для лечения СРК, идентифицированных и валидированных в доклинических моделях и нацеленных как на центральные, так и на кишечные механизмы, показали неудовлетворительные результаты из-за неэффективности или серьезных побочных эффектов [16]. Из небольшого количества новых препаратов, получивших одобрение FDA, эффективность по сравнению с плацебо, как правило, не превышала 10 % в исследованиях фазы 3. Подавляющее большинство доступных одобренных FDA препаратов для терапии СРК нацелены на кишечную секрецию и моторику, а также на микробиом кишечника с целью улучшения измененных частоты и характера стула и симптомов вздутия живота в подгруппах пациентов [16].

Фармакологические методы лечения клинически разделяются на подходы первой и второй линии [16] и направлены на конкретные симптомы. Данные умеренного качества показали, что низкие дозы трициклических антидепрессантов и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) эффективны при боли (в основном трициклические антидепрессанты) и сопутствующей тревоге и депрессии (в основном СИОЗС) [16, 18]. Поскольку передача сигналов, опосредованная рецепторами 5-HT, играет важную роль как в головном мозге, так и в кишечнике, это служит хорошим обоснованием для применения препаратов, нацеленных на эти рецепторы, при лечении СРК. 5-HT, высвобождаемый из энтерохромаффинных клеток, опосредует многие функции ЖКТ, включая перистальтику, секрецию, боль и тошноту, через рецепторы на клетках ЭНС и окончания блуждающего нерва [31]. Например, антагонисты рецепторов 5HT3 (действующие как на рецепторы 5HT3 как в кишечнике, так и в головном мозге, такие как алостерон и рамостерон) продемонстрировали эффективность в замедлении пассажа по толстой кишке, уменьшении выраженности диареи и висцеральной боли в рандомизированных контролируемых исследованиях с хорошим дизайном [16]. Высококачественные доклинические данные показали, что блокада рецепторов 5HT3 в области area postrema и блуждающего нерва снижает выраженность висцеральной боли и диареи [16, 18, 166], а в более ранних исследованиях продемонстрированы анксиолитические эффекты [167,168,169].

Несмотря на доказательства, полученные на моделях СРК у грызунов, периферические висцеральные анальгетики или центральные модуляторы стресса (антагонистов рецепторов CRF-1 и NK-1) не показали терапевтической пользы при СРК. Это удивительно, поскольку многочисленные доклинические исследования, а также исследование визуализации головного мозга человека продемонстрировали эффективность антагониста CRF-R1 Emicerfont (GW876008) в отношении вызванной висцеральной боли и центральных контуров стресса [170, 171]. Из-за этих отрицательных результатов повышенное внимание было смещено на поведенческие методы лечения, включая гипноз, направленный на симптомы со стороны кишечника [21, 81, 172,173,174,175], технику внимательности [176] и когнитивно-поведенческие подходы [19, 20, 177,178,179]. Некоторые из этих терапевтических подходов показали перспективность в улучшении симптомов СРК, а несколько исследований продемонстрировали связанные нейробиологические эффекты на механизмы головного мозга в отношении сетей определения значимости, эмоционального возбуждения и исполнительных сетей [172, 177].

Поскольку доступность психотерапевтов, специализирующимся на этих поведенческих методах лечения СРК, ограничена, а традиционная психотерапия в режиме оффлайн занимает много времени, были оценены веб-версии этих методов лечения, некоторые из которых были одобрены FDA и становятся доступными для пациентов [180]. Кроме того, несколько рандомизированных контролируемых исследований показали некоторые преимущества определенной коррекции рациона питания (диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов [16]) и лечения, направленного на микробиом (пробиотики, антибиотики) [181].

Резюме и выводы

Несмотря на то, что в подгруппах пациентов СИОЗС и терапия, направленная на процесс дефекации, являются полезными, модель СРК, представленная в этом обзоре, предусматривает важнейшую роль междисциплинарного терапевтического подхода, включая фармакологический, поведенческий и диетический подходы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что существуют значительные межиндивидуальные различия в ответе на такую терапию, включая преобладающий подтип частоты и характера стула, тяжесть кишечных и психиатрических симптомов и, возможно, наличие изменений микробиоты кишечника.

Появляется все больше данных клинических, доклинических и генетических исследований, подтверждающих существование общих p-факторов при СРК и частых сопутствующих желудочно-кишечных и не связанных с ЖКТ болевых состояний, а также психиатрических заболеваний. Несмотря на общие гены предрасположенности, в конечном итоге конкретный клинический фенотип формирует влияние различных факторов окружающей среды (экспосом), в частности, в детстве. Новая модель заболевания может объяснить неудачу редукционистских подходов к таргетному лечению с одним механизмом и согласуется с доказательствами эффективности персонализированных междисциплинарных подходов, включающих поведенческие, диетические и фармакологические вмешательства.

Глоссарий

СРК — синдром раздраженного кишечника; МКМ — мозг-кишечник-микробиом; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЭНС — энтеральная нервная система; ЦНС — центральная нервная система; SynCAM — молекулы адгезии синаптических клеток (synaptic cell adhesion molecules); DMN — сеть по умолчанию (default mode network); SAL — сеть значимости (salience network); SMN — сенсомоторная сеть (sensorimotor network); CAN — центральная вегетативная сеть (central autonomic network); CEN — центральная исполнительная сеть (central executive network); LC — голубое пятно (locus coeruleus); PAG — околоводопроводное серое вещество (periaqueductal grey); dACC — дорсальная передняя поясная кора (dorsal anterior cingulate cortex); PCC — задняя поясная кора (posterior cingulate cortex); NMDA — N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate); ГАМК — гамма-аминомасляная кислота; СМЖ — спинномозговая жидкость; EAL — неблагоприятные события в раннем возрасте (early adverse life events); 5-HT — серотонин (5-hydroxytryptamine); СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина; LTP — долговременная потенциация синаптической передач (long-term potentiation); ERP — связанные с событиями потенциалы (event-related potentials).

Список литературы

1. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:712–21.
2. Enck P, Aziz Q, Barbara G, Farmer AD, Fukudo S, Mayer EA, et al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Prim. 2016;2:16014.
3. Ford AC, Sperber AD, Corsetti M, Camilleri M. Irritable bowel syndrome. Lancet 2020;396:1675–88.
4. Drossman DA, Li Z, Andruzzi E, Temple RD, Talley NJ, Grant Thompson W, et al. U. S. Householder survey of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci. 1993;38:1569–80.
5. Drossman DA. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology 2016;150:1262–79.
6. Simrén M, Törnblom H, Palsson OS, Van Oudenhove L, Whitehead WE, Tack J. Cumulative effects of psychologic distress, visceral hypersensitivity, and abnormal transit on patient-reported outcomes in irritable bowel Syndrome. Gastroenterology 2019;157:391–402.e2.
7. Banerjee A, Sarkhel S, Sarkar R, Dhali GK. Anxiety and depression in Irritable Bowel Syndrome. Indian J Psychol Med. 2017;39:741–5.
8. Eijsbouts C, Zheng T, Kennedy NA, Bonfiglio F, Anderson CA, Moutsianas L, et al. Genome-wide analysis of 53,400 people with irritable bowel syndrome highlights shared genetic pathways with mood and anxiety disorders. Nat Genet. 2021;53:1543–52.

9. Bengtson M-B, Aamodt G, Vatn MH, Harris JR. Co-occurrence of IBS and symptoms of anxiety or depression, among Norwegian twins, is influenced by both heredity and intrauterine growth. BMC Gastroenterol. 2015;15:9.
10. Lee C, Doo E, Choi JM, Jang S-H, Ryu H-S, Lee JY, et al. The increased level of depression and anxiety in irritable bowel syndrome patients compared with healthy controls: systematic review and meta-analysis. J Neurogastroenterol Motil. 2017;23:349–62.
11. Muscatello MRA, Bruno A, Mento C, Pandolfo G, Zoccali RA. Personality traits and emotional patterns in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2016;22:6402–15.
12. Fond G, Loundou A, Hamdani N, Boukouaci W, Dargel A, Oliveira J, et al. Anxiety and depression comorbidities in irritable bowel syndrome (IBS): a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2014;264:651–60.
13. Hu Z, Li M, Yao L, Wang Y, Wang E, Yuan J, et al. The level and prevalence of depression and anxiety among patients with different subtypes of irritable bowel syndrome: a network meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2021;21:23.
14. Fadgyas-Stanculete M, Buga A-M, Popa-Wagner A, Dumitrascu DL. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric disorders: from molecular changes to clinical manifestations. J Mol Psychiatry. 2014;2:4.
15. Mayer EA, Catherine Bushnell M. Functional Pain Syndromes: Presentation and Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
16. Camilleri M. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome: a review. J Am Med Assoc. 2021;325:865–77.
17. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. Efficacy of tricyclic antidepressants in irritable bowel syndrome: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009;15:1548–53.
18. Black CJ, Yuan Y, Selinger CP, Camilleri M, Quigley EMM, Moayyedi P, et al. Efficacy of soluble fibre, antispasmodic drugs, and gut–brain neuromodulators in irritable bowel syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:117–31.
19. Kinsinger SW. Cognitive-behavioral therapy for patients with irritable bowel syndrome: current insights. Psychol Res Behav Manag. 2017;10:231–7.
20. Lackner JM, Jaccard J, Keefer L, Brenner DM, Firth RS, Gudleski GD, et al. Improvement in gastrointestinal symptoms after cognitive behavior therapy for refractory irritable bowel Syndrome. Gastroenterology 2018;155:47–57.
21. Flik CE, Bakker L, Laan W, van Rood YR, Smout AJPM, de Wit NJ. Systematic review: The placebo effect of psychological interventions in the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2017;23:2223–33.
22. Takeshita E, Matsuura B, Dong M, Miller LJ, Matsui H, Onji M. Molecular characterization and distribution of motilin family receptors in the human gastrointestinal tract. J Gastroenterol. 2006;41:223–30.
23. Miller LJ. Characterization of cholecystokinin receptors on human gastric smooth muscle tumors. Am J Physiol. 1984;247:G402–G410.
24. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, Ockhuizen T, Schulzke J-D, Serino M, et al. Intestinal permeability–a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
25. Wei W, Wang H-F, Zhang Y, Zhang Y-L, Niu B-Y, Yao S-K. Altered metabolism of bile acids correlates with clinical parameters and the gut microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2020;26:7153–72.
26. Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Bile acid deficiency in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome with constipation based on biomarkers in serum and fecal samples. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16:522–7.
27. Slattery SA, Niaz O, Aziz Q, Ford AC, Farmer AD. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of bile acid malabsorption in the irritable bowel syndrome with diarrhoea. Aliment Pharm Ther. 2015;42:3–11.
28. Bajor A, Törnblom H, Rudling M, Ung K-A, Simrén M. Increased colonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatment in IBS. Gut 2015;64:84–92.
29. Hughes PA, Zola H, Penttila IA, Blackshaw LA, Andrews JM, Krumbiegel D. Immune activation in irritable bowel syndrome: can neuroimmune interactions explain symptoms? Am J Gastroenterol. 2013;108:1066–74.
30. Ohman L, Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:163–73.
31. Mawe GM, Hoffman JM. Serotonin signalling in the gut—functions, dysfunctions, and therapeutic targets. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:473–86.
32. Mayer EA, Gupta A, Kilpatrick LA, Hong JY. Imaging brain mechanisms in chronic visceral pain. Pain 2015;156:S50–S63.
33. Mayer EA, Labus J, Aziz Q, Tracey I, Kilpatrick L, Elsenbruch S, et al. Role of brain imaging in disorders of brain-gut interaction: a Rome Working Team Report. Gut 2019;68:1701–15.
34. Larauche M, Mulak A, Taché Y. Stress and visceral pain: from animal models to clinical therapies. Exp Neurol. 2012;233:49–67.
35. Elsenbruch S. Abdominal pain in Irritable Bowel Syndrome: a review of putative psychological, neural and neuro-immune mechanisms. Brain Behav Immun. 2011;25:386–94.
36. Elsenbruch S, Schmid J, Bäsler M, Cesko E, Schedlowski M, Benson S. How positive and negative expectations shape the experience of visceral pain: an experimental pilot study in healthy women. Neurogastroenterol Motil. 2012;24:914–e460.
37. Aizawa E, Sato Y, Kochiyama T, Saito N, Izumiyama M, Morishita J, et al. Altered cognitive function of prefrontal cortex during error feedback in patients with irritable bowel syndrome, based on FMRI and dynamic causal modeling. Gastroenterology 2012;143:1188–98.
38. Fukudo S. Stress and visceral pain: focusing on irritable bowel syndrome. Pain 2013;154(Suppl 1):S63–S70.
39. Kennedy PJ, Clarke G, O’Neill A, Groeger JA, Quigley EMM, Shanahan F, et al. Cognitive performance in irritable bowel syndrome: evidence of a stress-related impairment in visuospatial memory. Psychol Med. 2014;44:1553–66.
40. Tanaka Y, Kanazawa M, Fukudo S, Drossman DA. Biopsychosocial model of irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil. 2011;17:131–9.
41. Piché M, Arsenault M, Poitras P, Rainville P, Bouin M. Widespread hypersensitivity is related to altered pain inhibition processes in irritable bowel syndrome. Pain 2010;148:49–58.
42. Wilder-Smith CH. The balancing act: endogenous modulation of pain in functional gastrointestinal disorders. Gut 2011;60:1589–99.
43. Ringel Y, Ringel-Kulka T. The intestinal microbiota and Irritable Bowel Syndrome. J Clin Gastroenterol. 2015;49(Suppl 1):S56–S59.
44. Ringel Y. The gut microbiome in irritable bowel syndrome and other functional bowel disorders. Gastroenterol Clin North Am. 2017;46:91–101.
45. Tap J, Derrien M, Törnblom H, Brazeilles R, Cools-Portier S, Doré J, et al. Identification of an intestinal microbiota signature associated with severity of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017;152:111–23.e8.
46. Zhuang X, Xiong L, Li L, Li M, Chen M. Alterations of gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32:28–38.
47. Bennet SMP, Ohman L, Simren M. Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome. Gut Liver. 2015;9:318–31.
48. Lackner JM. The role of psychosocial factors in gastrointestinal disorders. Gut. 2014;33:104–16.
49. Grundy L, Erickson A, Brierley SM. Visceral Pain. Annu Rev Physiol. 2019;81:261–84.
50. Al Omran Y, Aziz Q. Functional brain imaging in gastroenterology: to new beginnings. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:565–76.
51. Greenwood-Van Meerveld B, Prusator DK, Johnson AC. Animal models of visceral pain: pathophysiology, translational relevance and challenges/B. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;463:G885–G903.
52. Keefer L, Ballou SK, Drossman DA, Ringstrom G, Elsenbruch S, Ljótsson B. A Rome Working Team Report on brain-gut behavior therapies for disorders of gut-brain interaction. Gastroenterology 2022;162:300–15.
53. Mayer EA, Labus JS, Tillisch K, Cole SW, Baldi P. Towards a systems view of IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12:592–605.
54. Furness JB, Callaghan BP, Rivera LR, Cho H-J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 2014;817:39–71.
55. Furness JB The Enteric Nervous System. London, England: Blackwell Publishing; 2005.
56. Furness JB. The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:286–94.
57. Bohórquez DV, Liddle RA. The gut connectome: making sense of what you eat. J Clin Invest. 2015;125:888–90.
58. Margolis KG, Gershon MD, Bogunovic M. Cellular organization of neuroimmune interactions in the gastrointestinal tract. Trends Immunol. 2016;37:487–501.
59. Rao M, Gershon MD. The bowel and beyond: the enteric nervous system in neurological disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:517–28.
60. Browning KN, Alberto, Travagli R. Central control of gastrointestinal motility. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26:11–6.
61. Gershon M. The Second Brain: The Scientific Basis of Gut Instinct and a groundbreaking new understanding of nervous disorders of the stomach and intestine. HarperCollins; 1998.
62. Furness JB, Stebbing MJ. The first brain: Species comparisons and evolutionary implications for the enteric and central nervous systems. Neurogastroenterol Motil. 2018;30. https://doi.org/10.1111/nmo.13234.
63. Kass-Simon G, Pierobon P. Cnidarian chemical neurotransmission, an updated overview. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2007;146:9–25.
64. Westfall JA, Elliott SR, MohanKumar PS, Carlin RW. Immunocytochemical evidence for biogenic amines and immunogold labeling of serotonergic synapses in tentacles of Aiptasia pallida (Cnidaria, Anthozoa). Invertebr Biol. 2005;119:370–8.
65. Drokhlyansky E, Smillie CS, Van Wittenberghe N, Ericsson M, Griffin GK, Eraslan G, et al. The human and mouse enteric nervous system at single-cell resolution. Cell 2020;182:1606–22.e23.
66. Seguella L, Gulbransen BD. Enteric glial biology, intercellular signalling and roles in gastrointestinal disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18:571–87.
67. Biederer T, Sara Y, Mozhayeva M, Atasoy D, Liu X, Kavalali ET, et al. SynCAM, a synaptic adhesion molecule that drives synapse assembly. Science 2002;297:1525–31.
68. Morales-Soto W, Gulbransen BD. Enteric Glia: A new player in abdominal pain. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7:433–45.
69. Pasman JA, Chen Z, Smit DJA, Vink JM, Van Den Oever MC, Pattij T, et al. The CADM2 gene and behavior: a phenome-wide scan in UK-Biobank. Behav Genet 2022;52:306–14. https://doi.org/10.1007/s10519-022-10109-8. 22 July 2022.
70. Frei JA, Stoeckli ET. SynCAMs – From axon guidance to neurodevelopmental disorders. Mol Cell Neurosci. 2017;81:41–8.
71. Fu M, Vohra BPS, Wind D, Heuckeroth RO. BMP signaling regulates murine enteric nervous system precursor migration, neurite fasciculation, and patterning via altered Ncam1 polysialic acid addition. Dev Biol. 2006;299:137–50.
72. Eraslan G, Drokhlyansky E, Anand S, Fiskin E, Subramanian A, Slyper M, et al. Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science 2022;376:eabl4290
73. de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, Cani PD. Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut 2022;71:1020–32.
74. Liang G, Bushman FD. The human virome: assembly, composition and host interactions. Nat Rev Microbiol. 2021;19:514–27.
75. Cao Z, Sugimura N, Burgermeister E, Ebert MP, Zuo T, Lan P. The gut virome: A new microbiome component in health and disease. EBioMedicine 2022;81:104113.
76. Osadchiy V, Martin CR, Mayer EA. The Gut-brain axis and the microbiome: mechanisms and clinical implications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:322–32.
77. Martin CR, Osadchiy V, Kalani A, Mayer EA. The brain-gut-microbiome axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;6:133–48.
78. Sandrini S, Aldriwesh M, Alruways M. Microbial endocrinology: host–bacteria communication within the gut microbiome. J Endocrinol 2015;225:R21–R34.
79. Margolis KG, Cryan JF, Mayer EA. The microbiota-gut-brain axis: from motility to mood. Gastroenterology 2021;160:1486–501.
80. Mayer EA. The neurobiology of stress and gastrointestinal disease. Gut 2000;47:861–9.
81. Ford AC, Quigley E, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Effect of antidepressants and psychological therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109:1350–65.
82. Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, et al. Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. J Neurosci. 2007;27:2349–56.
83. Guo CC, Kurth F, Zhou J, Mayer EA, Eickhoff SB, Kramer JH, et al. One-year test-retest reliability of intrinsic connectivity network fMRI in older adults. NeuroImage 2012;61:1471–83.
84. Bullmore E, Sporns O. The economy of brain network organization. Nat Neurosci Rev. 2012;13:336–49.
85. Grayson DS, Fair DA. Development of large-scale functional networks from birth to adulthood: A guide to the neuroimaging literature. Neuroimage 2017;160:15–31.
86. Sporns O, Betzel RF. Modular brain networks. Annu Rev Psychol. 2016;67:613–40.
87. Mayer EA, Aziz Q, Coen S, Kern M, Labus JS, Lane R, et al. Brain imaging approaches to the study of functional GI disorders: A Rome Working Team Report. Neurogastroenterol Motil. 2009;21:579–96.
88. Tijms BM P, Series, Willshaw DJ, Lawrie SM. Similarity-based extraction of individual networks from gray matter MRI Scans. Cereb Cortex. 2012;22:1530–41.
89. Hagmann P, Kurant M, Gigandet X, Thiran P, Wedeen VJ, Meuli R, et al. Mapping human whole-brain structural networks with diffusion MRI. PLoS ONE. 2007;2:e597.
90. Gupta A, Kilpatrick L, Labus J, Tillisch K, Braun A, Hong J-Y, et al. Early adverse life events and resting state neural networks in patients with chronic abdominal pain: evidence for sex differences. Psychosom Med. 2014;76:404–12.
91. Naliboff BD, Berman S, Suyenobu B, Labus JS, Chang L, Stains J, et al. Longitudinal change in perceptual and brain activation response to visceral stimuli in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology 2006;131:352–65.
92. Bradford K, Shih W, Videlock EJ, Presson AP, Naliboff BD, Mayer EA, et al. Association between early adverse life events and irritable Bowel Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:385–90.
93. Dickhaus B, Mayer EA, Firooz N, Stains J, Conde F, Olivas TI, et al. Irritable bowel syndrome patients show enhanced modulation of visceral perception by auditory stress. Am J Gastroenterol. 2003;98:135–43.
94. Labus JS, Gupta A, Coveleskie K, Tillisch K, Kilpatrick L, Jarcho J, et al. Sex differences in emotion-related cognitive processes in irritable bowel syndrome and healthy control subjects. Pain 2013;154:2088–99.
95. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS. Quantitative meta-analysis identifies brain regions activated during rectal distension in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2011;140:91–100.
96. Farmer AD, Aziz Q. Visceral pain hypersensitivity in functional gastrointestinal disorders. Br Med Bull. 2009;91:123–36.
97. Mayer EA, Berman S, Chang L, Naliboff BD. Sex-based differences in gastrointestinal pain. Eur J Pain. 2004;8:451–63.
98. Tillisch K. Sex specific alterations in autonomic function among patients with irritable bowel syndrome. Gut 2005;54:1396–401.
99. Hong J-Y, Kilpatrick LA, Labus JS, Gupta A, Katibian D, Ashe-McNalley C, et al. Sex and disease-related alterations of anterior insula functional connectivity in chronic abdominal pain. J Neurosci. 2014;34:14252–9.
100. Hong J-Y, Kilpatrick LA, Labus J, Gupta A, Jiang Z, Ashe-Mcnalley C, et al. Patients with chronic visceral pain show sex-related alterations in intrinsic oscillations of the resting brain. J Neurosci. 2013;33:11994–2002.
101. Kilpatrick LA, Ornitz E, Ibrahimovic H, Treanor M, Craske M, Nazarian M, et al. Sex-related differences in prepulse inhibition of startle in irritable bowel syndrome (IBS). Biol Psychol. 2010;84:272–8.
102. Martucci KT, MacKey SC. Neuroimaging of pain: human evidence and clinical relevance of central nervous system processes and modulation. Anesthesiology 2018;128:1241–54.
103. Menon V. Salience network. Brain Mapp: Encycl Ref. 2015;2:597–611.
104. Hall GBC, Kamath MV, Collins S, Ganguli S, Spaziani R, Miranda KL, et al. Heightened central affective response to visceral sensations of pain and discomfort in IBS. Neurogastroenterol Motil. 2010;22:276–e80.
105. Elsenbruch S, Rosenberger C, Bingel U, Forsting M, Schedlowski M, Gizewski ER. Patients with irritable bowel syndrome have altered emotional modulation of neural responses to visceral stimuli. Gastroenterology 2010;139:1310–9.
106. Elsenbruch S, Rosenberger C, Enck P, Forsting M, Schedlowski M, Gizewski ER. Affective disturbances modulate the neural processing of visceral pain stimuli in irritable bowel syndrome: an fMRI study. Gut 2010;59:489–95.
107. Jarcho JM, Feier NA, Bert A, Labus JA, Lee M, Stains J, et al. Diminished neurokinin-1 receptor availability in patients with two forms of chronic visceral pain. Pain 2013;154:987–96.
108. Bhatt RR, Gupta A, Labus JS, Zeltzer LK, Tsao JC, Shulman RJ, et al. Altered Brain Structure and Functional Connectivity and Its Relation to Pain Perception in Girls With Irritable Bowel Syndrome. Psychosom Med. 2019;81:146–54.
109. Bhatt RR, Gupta A, Labus JS, Liu C, Vora PP, Jean S, et al. A neuropsychosocial signature predicts longitudinal symptom changes in women with irritable bowel syndrome. Mol Psychiatry. 2022;27:1774–91.
110. Kucyi A, Davis KD. The dynamic pain connectome. Trends Neurosci. 2015;38:86–95.
111. Qi R, Ke J, Joseph Schoepf U, Varga-Szemes A, Milliken CM, Liu C, et al. Topological reorganization of the default mode network in irritable bowel syndrome. Mol Neurobiol. 2016;53:6585–93.
112. Nisticò V, Rossi RE, D’Arrigo AM, Priori A, Gambini O, Demartini B. Functional neuroimaging in irritable bowel syndrome: a systematic review highlights common brain alterations with functional movement disorders. J Neurogastroenterol Motil. 2022;28:185–203.
113. Letzen JE, Craggs JG, Perlstein WM, Price DD, Robinson ME. Functional connectivity of the default mode network and its association with pain networks in irritable bowel patients assessed via lidocaine treatment. J Pain. 2013;14:1077–87.
114. Ellingson BM, Mayer E, Harris RJ, Ashe-Mcnally C, Naliboff BD, Labus JS, et al. Diffusion tensor imaging detects microstructural reorganization in the brain associated with chronic irritable bowel syndrome. Pain 2013;154:1528–41.
115. Jiang Z, Dinov ID, Labus J, Shi Y, Zamanyan A, Gupta A, et al. Sex-related differences of cortical thickness in patients with chronic abdominal pain. PLoS ONE. 2013;8:e73932.
116. Piché M, Chen JI, Roy M, Poitras P, Bouin M, Rainville P. Thicker posterior insula is associated with disease duration in women with irritable bowel syndrome (IBS) whereas thicker orbitofrontal cortex predicts reduced pain inhibition in both IBS patients and controls. J Pain. 2013;14:1217–26.
117. Labus J, Dinov I, Jiang Z, Ashe-McNalley C, Zamanyan A, Shi Y, et al. Irritable Bowel Syndrome in female patients is associated with alterations in structural brain networks. Pain 2014;155:137–49.
118. Benarroch EE. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective. Mayo Clin Proc. 1993;68:998–1001.
119. Lamotte G, Shouman K, Benarroch EE. Stress and central autonomic network. Auton Neurosci. 2021;235:102870.
120. Napadow V, Sclocco R, Henderson LA. Brainstem neuroimaging of nociception and pain circuitries. PAIN Rep. 2019;4:e745.
121. Bandler R, Shipley MT. Columnar organization in the midbrain periaqueductal gray: modules for emotional expression? Trends Neurosci. 1994;17:379–89
122. Suárez-Pereira I, Llorca-Torralba M, Bravo L, Camarena-Delgado C, Soriano-Mas C, Berrocoso E. The role of the Locus Coeruleus in pain and associated stress-related disorders. Biol Psychiatry. 2022;91:786–97.
123. Valentino RJ, Van, Bockstaele E. Convergent regulation of locus coeruleus activity as an adaptive response to stress. Eur J Pharm. 2008;583:194–203.
124. Taché Y, Mönnikes H, Bonaz B, Rivier J. Role of CRF in stress-related alterations of gastric and colonic motor function. Ann N. Y Acad Sci. 1993;697:233–43
125. Camilleri M, Zhernakova A, Bozzarelli I, D’Amato M. Genetics of irritable bowel syndrome: shifting gear via biobank-scale studies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19:689–702.
126. Sanders KM, Ward SM, Koh SD. Interstitial cells: regulators of smooth muscle function. Physiol Rev. 2014;94:859–907.
127. Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, et al. Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014;146:1659–68.
128. Petrovska J, Coynel D, Fastenrath M, Milnik A, Auschra B, Egli T, et al. The NCAM1 gene set is linked to depressive symptoms and their brain structural correlates in healthy individuals. J Psychiatr Res. 2017;91:116–23.
129. Kolkova K, Novitskaya V, Pedersen N, Berezin V, Bock E. Neural cell adhesion molecule-stimulated neurite outgrowth depends on activation of protein Kinase c and the RAS–mitogen-activated protein kinase pathway. J Neurosci. 2000;20:2238–46
130. Frei JA, Andermatt I, Gesemann M, Stoeckli ET. The SynCAM synaptic cell adhesion molecules are involved in sensory axon pathfinding by regulating axon-axon contacts. Development 2015;142:e0106–e0106
131. Kuramoto K, Negishi M, Katoh H. Regulation of dendrite growth by the Cdc42 activator Zizimin1/Dock9 in hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2009;87:1794–805
132. Pappa S, Padilla N, Iacobucci S, Vicioso M, Álvarez de la Campa E, Navarro C, et al. PHF2 histone demethylase prevents DNA damage and genome instability by controlling cell cycle progression of neural progenitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:19464–73.
133. Shi L. Dock protein family in brain development and neurological disease. Commun Integr Biol. 2013;6:e26839
134. Fitzcharles MA, Cohen SP, Clauw DJ, Littlejohn G, Usui C, Häuser W. Nociplastic pain: towards an understanding of prevalent pain conditions. Lancet 2021;397:2098–110
135. Nijs J, George SZ, Clauw DJ, Fernández-de-las-Peñas C, Kosek E, Ickmans K, et al. Central sensitisation in chronic pain conditions: latest discoveries and their potential for precision medicine. Lancet Rheumatol 2021;3:e383–e392
136. Midenfjord I, Grinsvall C, Koj P, Carnerup I, Törnblom H, Simrén M. Central sensitization and severity of gastrointestinal symptoms in irritable bowel syndrome, chronic pain syndromes, and inflammatory bowel disease. Neurogastroenterol Motil. 2021;33:e14156
137. Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature 1983;306:686–8
138. Latremoliere A, Woolf CJ. Central SENSITIZATION: A GENERATOR OF PAIN HYPERSENSITIVITY BY CENTRAL NEURAL PLASTicity. J Pain. 2009;10:895–926
139. Verne NG, Himes NC, Robinson ME, Gopinath KS, Briggs RW, Crosson B, et al. Central representation of visceral and cutaneous hypersensitivity in the irritable bowel syndrome. Pain 2003;103:99–110.
140. Wilder-Smith CH, Robert-Yap J. Abnormal endogenous pain modulation and somatic and visceral hypersensitivity in female patients with irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2007;13:3699–704.
141. Caldarella MP, Giamberardino MA, Sacco F, Affaitati G, Milano A, Lerza R, et al. Sensitivity disturbances in patients with irritable bowel syndrome and fibromyalgia. Am J Gastroenterol. 2006;101:2782–9.
142. Iimura S, Takasugi S, Division R, Co M Hsp and gastrointestinal disease symptoms. https://psyarxiv.com/n2c39/download?format=pdf. Accessed 7 August 2022.
143. Mocci E, Ward K, Dorsey SG, Ament SA, GWAS meta-analysis reveals dual neuronal and immunological etiology for pain susceptibility. medRxiv. 2021:2021.08.23.21262510.
144. McWilliams LA, Cox BJ, Enns MW. Mood and anxiety disorders associated with chronic pain: an examination in a nationally representative sample. Pain 2003;106:127–33
145. Tang J, Gibson SJ. A psychophysical evaluation of the relationship between trait anxiety, pain perception, and induced state anxiety. J Pain. 2005;6:612–9
146. Clark JR, Nijs J, Yeowell G, Holmes P, Goodwin PC. Trait sensitivity, anxiety, and personality are predictive of central sensitization symptoms in patients with chronic low back pain. Pain Pr. 2019;19:800–10
147. Shigetoh H, Tanaka Y, Koga M, Osumi M, Morioka S. The mediating effect of central sensitization on the relation between pain intensity and psychological factors: a cross-sectional study with mediation analysis. Pain Res Manag. 2019;2019:3916135
148. Adams LM, Turk DC. Psychosocial factors and central sensitivity syndromes. Curr Rheumatol Rev. 2015;11:96–108.
149. Aron EN, Aron A. Sensory-processing sensitivity and its relation to introversion and emotionality. J Pers Soc Psychol. 1997;73:345–68
150. Boyce WT. Differential susceptibility of the developing brain to contextual adversity and stress. Neuropsychopharmacology 2016;41:142–62
151. Meerwijk EL, Ford JM, Weiss SJ. Brain regions associated with psychological pain: implications for a neural network and its relationship to physical pain. Brain Imaging Behav. 2013;7:1–14
152. Elman I, Borsook D. Threat response system: parallel brain processes in pain vis-à-vis fear and anxiety. Front Psychiatry. 2018;9:29
153. Belujon P, Grace AA. Regulation of dopamine system responsivity and its adaptive and pathological response to stress. Proc Biol Sci. 2015;282:20142516
154. Baliki MN, Apkarian AV. Nociception, pain, negative moods, and behavior selection. Neuron 2015;87:474–91
155. Zouikr I, Bartholomeusz MD, Hodgson DM. Early life programming of pain: focus on neuroimmune to endocrine communication. J Transl Med. 2016;14:123
156. Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, Mccarthy MM, et al. Early life programming and neurodevelopmental disorders. Biol Psychiatry. 2010;68:314–9
157. Verriotis M, Chang P, Fitzgerald M, Fabrizi L. Development of the Nociceptive brain. Neuroscience 2016;338:207–19
158. Slater R, Fabrizi L, Worley A, Meek J, Boyd S, Fitzgerald M. Premature infants display increased noxious-evoked neuronal activity in the brain compared to healthy age-matched term-born infants. Neuroimage 2010;52:583–9
159. Van Den Bosch GE, White T, El Marroun H, Simons SHP, Van Der Lugt A, Van Der Geest JN, et al. Prematurity, Opioid exposure and neonatal pain: do they affect the developing brain? Neonatology 2015;108:8–15
160. Ranger M, Chau CMY, Garg A, Woodward TS, Beg MF, Bjornson B, et al. Neonatal pain-related stress predicts cortical thickness at age 7 years in children born very preterm. PLoS One. 2013;8:e76702
161. Nemeroff CB. Neurobiological consequences of childhood trauma. J Clin Psychiatry. 2004;65(Suppl 1):18–28
162. Heim C, Nemeroff CB. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol Psychiatry. 2001;49:1023–39
163. Lippard ETC, Nemeroff CB. The devastating clinical consequences of child abuse and neglect: increased disease vulnerability and poor treatment response in mood disorders. Am J Psychiatry. 2020;177:20–36
164. Coley EJL, Hsiao EY. Malnutrition and the microbiome as modifiers of early neurodevelopment. Trends Neurosci. 2021;44:753–64
165. Ratsika A, Codagnone MC, O’Mahony S, Stanton C, Cryan JF. Priming for life: early life nutrition and the microbiota-gut-brain axis. Nutrients 2021;13:423
166. Andresen V, Montori VM, Keller J, West CP. Effects of 5-hydroxytryptamine (serotonin) type 3 antagonists on symptom relief and constipation in non constipated irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Biomed Res. 2008;6:545–55.
167. Costall B, Naylor RJ. Anxiolytic potential of 5-HT3 receptor antagonists. Pharm Toxicol. 1992;70:157–62
168. Fakhfouri G, Rahimian R, Dyhrfjeld-Johnsen J, Zirak MR, Beaulieu J-M. 5-HT3 receptor antagonists in neurologic and neuropsychiatric disorders: the iceberg still lies beneath the surface. Pharm Rev. 2019;71:383–412
169. Olivier B, van Wijngaarden I, Soudijn W. 5-HT(3) receptor antagonists and anxiety; a preclinical and clinical review. Eur Neuropsychopharmacol. 2000;10:77–95
170. Hubbard CS, Labus JS, Bueller J, Stains J, Suyenobu B, Dukes GE, et al. Corticotropin-releasing factor receptor 1 antagonist alters regional activation and effective connectivity in an emotional-arousal circuit during expectation of abdominal pain. J Neurosci. 2011;31:12491–500
171. Labus JS, Hubbard CS, Bueller J, Ebrat B, Tillisch K, Chen M, et al. Impaired emotional learning and involvement of the corticotropin-releasing factor signaling system in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2013;145:1253–61.e3
172. Lowén MBO, Mayer EA, Sjöberg M, Tillisch K, Naliboff B, Labus J, et al. Effect of hypnotherapy and educational intervention on brain response to visceral stimulusin the irritable bowel syndrome. Aliment Pharm Ther. 2013;37:1184–97
173. Rutten JMTM, Reitsma JB, Vlieger AM, Benninga MA. Gut-directed hypnotherapy for functional abdominal pain or irritable bowel syndrome in children: a systematic review. Arch Dis Child. 2013;98:252–7
174. Rutten JMTM, Vlieger AM, Frankenhuis C, George EK, Groeneweg M, Norbruis OF, et al. Home-based hypnotherapy self-exercises vs individual hypnotherapy with a therapist for treatment of pediatric irritable bowel syndrome, functional abdominal pain, or functional abdominal pain syndrome. JAMA Pediatr. 2017;171:470
175. Peters SL, Muir JG, Gibson PR. Review article: gut-directed hypnotherapy in the management of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Aliment Pharm Ther. 2015;41:1104–15
176. Naliboff BD, Smith SR, Serpa JG, Laird KT, Stains J, Connolly LS, et al. Mindfulness-based stress reduction improves irritable bowel syndrome (IBS) symptoms via specific aspects of mindfulness. Neurogastroenterol Motil. 2020;32:e13828
177. Jacobs JP, Gupta A, Bhatt RR, Brawer J, Gao K, Tillisch K, et al. Cognitive behavioral therapy for irritable bowel syndrome induces bidirectional alterations in the brain-gut-microbiome axis associated with gastrointestinal symptom improvement. Microbiome 2021;9:236
178. Lackner JM, Keefer L, Jaccard J, Firth R, Brenner D, Bratten J, et al. The Irritable Bowel Syndrome Outcome Study (IBSOS): Rationale and design of a randomized, placebo-controlled trial with 12 month follow up of self-versus clinician-administered CBT for moderate to severe irritable bowel syndrome. Contemp Clin Trials. 2012;33:1293–310
179. Edebol-Carlman H, Ljótsson B, Linton SJ, Boersma K, Schrooten M, Repsilber D, et al. Face-to-face cognitive-behavioral therapy for irritable bowel syndrome: the effects on gastrointestinal and psychiatric symptoms. Gastroenterol Res Pr. 2017;2017:8915872 https://doi.org/10.1155/2017/8915872
180. Owusu JT, Sibelli A, Moss-Morris R, van Tilburg MAL, Levy RL, Oser M. A pilot feasibility study of an unguided, internet-delivered cognitive behavioral therapy program for irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2021;33:e14108
181. Ford AC, Harris LA, Lacy BE, Quigley EMM, Moayyedi P. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment Pharm Ther. 2018;48:1044–60
182. Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL, Menon V. Functional connectivity in the resting brain: A network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:253–8
183. Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL. A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:676–82
184. Whitfield-Gabrieli S, Ford JM. Default mode network activity and connectivity in psychopathology. Annu Rev Clin Psychol. 2012;8:49–76
185. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. The brain’s default network: Anatomy, function, and relevance to disease. Ann N. Y Acad Sci. 2008;1124:1–38
186. Northoff G. Anxiety disorders and the brain’s resting state networks: from altered spatiotemporal synchronization to psychopathological symptoms. Adv Exp Med Biol. 2020;1191:71–90
187. Kim Y-K, Yoon H-K. Common and distinct brain networks underlying panic and social anxiety disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;80:115–22
188. MacNamara A, DiGangi J, Phan KL. Aberrant spontaneous and task-dependent functional connections in the anxious brain. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2016;1:278–87
189. Kolesar TA, Bilevicius E, Wilson AD, Kornelsen J. Systematic review and meta-analyses of neural structural and functional differences in generalized anxiety disorder and healthy controls using magnetic resonance imaging. NeuroImage: Clin. 2019;24:102016
190. ten Donkelaar HJ, Broman J, van Domburg P The Somatosensory System. In: ten Donkelaar HJ, editor. Clinical Neuroanatomy: Brain Circuitry and Its Disorders, Cham: Springer International Publishing; 2020. p. 171–255.
191. Woodworth D, Mayer E, Leu K, Ashe-McNalley C, Naliboff BD, Labus JS, et al. Unique microstructural changes in the brain associated with Urological Chronic Pelvic Pain Syndrome (UCPPS) revealed by diffusion tensor MRI, super-resolution track density imaging, and statistical parameter mapping: A MAPP network neuroimaging study. PLoS One. 2015;10:e0140250
192. Grinsvall C, Ryu HJ, Van Oudenhove L, Labus JS, Gupta A, Ljungberg M, et al. Association between pain sensitivity and gray matter properties in the sensorimotor network in women with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2020;33:e14027
193. Bouziane I, Das M, Friston KJ, Caballero-Gaudes C, Ray D. Enhanced top-down sensorimotor processing in somatic anxiety. Transl Psychiatry. 2022;12:29
194. Brandl F, Weise B, Mulej Bratec S, Jassim N, Hoffmann Ayala D, Bertram T, et al. Common and specific large-scale brain changes in major depressive disorder, anxiety disorders, and chronic pain: a transdiagnostic multimodal meta-analysis of structural and functional MRI studies. Neuropsychopharmacology 2022;47:1071–80
195. Berman SM, Chang L, Suyenobu B, Derbyshire SW, Stains J, FitzGerald L, et al. Condition-specific deactivation of brain regions by 5-HT3 receptor antagonist Alosetron. Gastroenterology 2002;123:969–77
196. Tillisch K, Labus J, Nam B, Bueller J, Smith S, Suyenobu B, et al. Neurokinin-1-receptor antagonism decreases anxiety and emotional arousal circuit response to noxious visceral distension in women with irritable bowel syndrome: a pilot study. Aliment Pharm Ther. 2012;35:360–7
197. Grupe DW, Nitschke JB. Uncertainty and anticipation in anxiety: an integrated neurobiological and psychological perspective. Nat Rev Neurosci. 2013;14:488–501
198. Hong J-Y, Naliboff BD, Labus JS, Kilpatrick LA, Fling C, Ashe-McNalley C, et al. Sa2014 IBS patients show altered brain responses during uncertain, but not certain expectation of painful stimulation of the abdominal wall. Gastroenterology 2015;148:S–384
199. Sylvester CM, Corbetta M, Raichle ME, Rodebaugh TL, Schlaggar BL, Sheline YI, et al. Functional network dysfunction in anxiety and anxiety disorders. Trends Neurosci. 2012;35:527–35
200. Pessoa L. A network model of the emotional brain. Trends Cogn Sci. 2017;21:357–71
201. Stein JL, Wiedholz LM, Bassett DS, Weinberger DR, Zink CF, Mattay VS, et al. A validated network of effective amygdala connectivity. Neuroimage 2007;36:736–45
202. Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, et al. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nat Neurosci. 2005;8:828–34
203. Labus JS, Mayer EA, Jarcho J, Kilpatrick LA, Kilkens TOC, Evers EAT, et al. Acute tryptophan depletion alters the effective connectivity of emotional arousal circuitry during visceral stimuli in healthy women. Gut 2011;60:1196–203
204. Yágüez L, Coen S, Gregory LJ, Amaro E, Altman C, Brammer MJ, et al. Brain response to visceral aversive conditioning: a functional magnetic resonance imaging study. Gastroenterology 2005;128:1819–29
205. Berman SM, Naliboff BD, Suyenobu B, Labus JS, Stains J, Ohning G, et al. Reduced brainstem inhibition during anticipated pelvic visceral pain correlates with enhanced brain response to the visceral stimulus in women with Irritable Bowel Syndrome. J Neurosci. 2008;28:349–59
206. Kilpatrick LA, Labus JS, Coveleskie K, Hammer C, Rappold G, Tillisch K, et al. The HTR3A Polymorphism c. -42C>T is associated with amygdala responsiveness in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;140:1943–51
207. Harrewijn A, Cardinale EM, Groenewold NA, Bas-Hoogendam JM, Aghajani M, Hilbert K, et al. Cortical and subcortical brain structure in generalized anxiety disorder: findings from 28 research sites in the ENIGMA-Anxiety Working Group. Transl Psychiatry. 2021;11:502
208. Dosenbach NUF, Fair DA, Miezin FM, Cohen AL, Wenger KK, Dosenbach RAT, et al. Distinct brain networks for adaptive and stable task control in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11073–8
209. Vincent JL, Kahn I, Snyder AZ, Raichle ME, Buckner RL. Evidence for a frontoparietal control system revealed by intrinsic functional connectivity. J Neurophysiol. 2008;100:3328–42
210. Niendam TA, Laird AR, Ray KL, Dean YM, Glahn DC, Carter CS. Meta-analytic evidence for a superordinate cognitive control network subserving diverse executive functions. Cogn Affect Behav Neurosci. 2012;12:241–68
211. Menon V. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn Sci. 2011;15:483–506
212. Afzal M, Potokar JP, Probert CSJ, Munafò MR. Selective processing of gastrointestinal symptom-related stimuli in irritable bowel syndrome. Psychosom Med. 2006;68:758–61
213. Gibbs-Gallagher N, Palsson OS, Levy RL, Meyer K, Drossman DA, Whitehead WE. Selective recall of gastrointestinal-sensation words: evidence for a cognitive-behavioral contribution to irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2001;96:1133–8
214. Phillips K, Wright BJ, Kent S. Irritable bowel syndrome and symptom severity: Evidence of negative attention bias, diminished vigour, and autonomic dysregulation. J Psychosom Res. 2014;77:13–9
215. Tkalcic M, Domijan D, Pletikosic S, Setic M, Hauser G. Attentional biases in irritable bowel syndrome patients. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014;38:621–8
216. Labus JS, Naliboff BD, Berman SM, Suyenobu B, Vianna EP, Tillisch K, et al. Brain networks underlying perceptual habituation to repeated aversive visceral stimuli in patients with irritable bowel syndrome. NeuroImage 2009;47:952–60
217. Seminowicz DA, Shpaner M, Keaser ML, Michael Krauthamer G, Mantegna J, Dumas JA, et al. Cognitive-behavioral therapy increases prefrontal cortex gray matter in patients with chronic pain. J Pain. 2013;14:1573–84.
218. Blankstein U, Chen J, Diamant NE, Davis KD. Altered brain structure in irritable bowel syndrome: potential contributions of pre-existing and disease-driven factors. Gastroenterology 2010;138:1783–9.
219. Qiu C, Liao W, Ding J, Feng Y, Zhu C, Nie X, et al. Regional homogeneity changes in social anxiety disorder: a resting-state fMRI study. Psychiatry Res. 2011;194:47–53
220. Naliboff BD, Berman S, Chang L, Derbyshire SWG, Suyenobu B, Vogt BA, et al. Sex-related differences in IBS patients: central processing of visceral stimuli. Gastroenterology 2003;124:1738–47
221. Nagel M, Jansen PR, Stringer S, Watanabe K, De Leeuw CA, Bryois J, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for neuroticism in 449,484 individuals identifies novel genetic loci and pathways. Nat Genet. 2018;50:920–7
222. Ko H-G, Choi J-H, Park DI, Kang SJ, Lim C-S, Sim S-E, et al. Rapid turnover of Cortical NCAM1 regulates synaptic reorganization after peripheral nerve injury. Cell Rep. 2018;22:748–59
223. Ao W, Cheng Y, Chen M, Wei F, Yang G, An Y, et al. Intrinsic brain abnormalities of irritable bowel syndrome with diarrhea: a preliminary resting-state functional magnetic resonance imaging study. BMC Med Imaging. 2021;21:4
224. Chen A, Chen Y, Tang Y, Bao C, Cui Z, Xiao M, et al. Hippocampal AMPARs involve the central sensitization of rats with irritable bowel syndrome. Brain Behav. 2017;7:e00650
225. Teicher MH, Samson JA, Anderson CM, Ohashi K. The effects of childhood maltreatment on brain structure, function and connectivity. Nat Rev Neurosci. 2016;17:652–66
226. Kim H-J, Hur SW, Park JB, Seo J, Shin JJ, Kim S-Y, et al. Histone demethylase PHF2 activates CREB and promotes memory consolidation. EMBO Rep. 2019;20:e45907
227. Wei F, Xu ZC, Qu Z, Milbrandt J, Zhuo M. Role of EGR1 in hippocampal synaptic enhancement induced by tetanic stimulation and amputation. J Cell Biol. 2000;149:1325–34.
228. Ploghaus A, Narain C, Beckmann CF, Clare S, Bantick S, Wise R, et al. Exacerbation of pain by anxiety is associated with activity in a hippocampal network. J Neurosci. 2001;21:9896–903.
229. Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics. Mol Cell Proteom. 2014;13:397–406.
230. Lee J-G, Ye Y. Bag6/Bat3/Scythe: a novel chaperone activity with diverse regulatory functions in protein biogenesis and degradation. Bioessays 2013;35:377–85.
231. Kawahara H, Minami R, Yokota N. BAG6/BAT3: emerging roles in quality control for nascent polypeptides. J Biochem. 2013;153:147–60.
232. Binici J, Koch J. BAG-6, a jack of all trades in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2014;71:1829–37.
233. Case CM, Sackett DL, Wangsa D, Karpova T, McNally JG, Ried T, et al. CKAP2 ensures chromosomal stability by maintaining the integrity of microtubule nucleation sites. PLoS One. 2013;8:e64575.
234. Zhang S, Wang Y, Chen S, Li J. Silencing of cytoskeleton-associated protein 2 represses cell proliferation and induces cell cycle arrest and cell apoptosis in osteosarcoma cells. Biomed Pharmacother. 2018;106:1396–403