Старение иммунной системы: проблемы исследований, направленных на увеличение продолжительности здоровой жизни пожилых людей
Оригинал: Haynes L. Aging of the immune system: research challenges to enhance the health span of older adults //Frontiers in Aging. – 2020. DOI: 10.3389/fragi.2020.602108
Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0.
Перевод статьи: ©2023 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.
Автор: Лаура Хейнс (Laura Haynes)
Аффиляции: Центр старения Коннектикутского университета, Медицинский факультет Коннектикутского университета, Фармингтон, штат Коннектикут, США
Введение
Глобальное старение населения обуславливает большие научные проблемы. Поскольку биологический процесс старения на сегодняшний день является самым главным фактором риска для большинства хронических заболеваний, понимание молекулярных и клеточных механизмов развития данных заболеваний, связанных со старением, имеет жизненно важное значение для увеличения продолжительности здоровой жизни у пожилых людей.
Одной из наиболее значимых биологических систем, сталкивающихся с последствиями старения, является иммунная система. Возрастные изменения иммунитета приводят к повышению восприимчивости к инфекционным заболеваниям и снижению эффективности вакцинации. Кроме того, врожденная иммунная система отвечает за одну из основных характеристик старения, а именно за развитие слабо выраженного воспаления, известного как воспалительное старение. Выделяют пять основных научных проблем: происхождение и значение связанного с возрастом воспаления, влияние старения на иммунитет, возрастные изменения иммунных функций, влияние снижения иммунитета на инфекции и вакцинацию и стратегии борьбы со снижением иммунитета. Все это особенно актуально в настоящее время, поскольку старение является основным фактором риска развития тяжелых осложнений от инфекционных заболеваний, таких как COVID-19, грипп и бактериальная пневмония.
Старение и воспаление (воспалительное старение)
Одной из основных характеристик старения является хроническая активация иммунной системы, приводящая к слабому воспалению, в котором участвуют преимущественно макрофаги (Franceschi и соавт., 2000). Возрастные механизмы, ответственные за это воспаление, включают клеточное старение, митохондриальную дисфункцию, нарушение аутофагии, активацию инфламмасомы, активацию ответа на повреждение ДНК, изменения в составе микробиома и хронические инфекции, например, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ) человека (Vitale и соавт., 2013; Pawelec, 2014; Heath and Grant, 2020). Медиаторами этого системного воспаления являются провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, уровень которых увеличивается с возрастом (Bruunsgaard, 2006; Maggio и соавт., 2006). Это хроническое воспаление является весьма значимым фактором риска как для заболеваемости, так и для смертности у пожилых людей (Franceschi и соавт., 2000) и предположительно является причиной возрастных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, злокачественные новообразования и артериальная гипертензия (Freund и соавт., 2010; Childs и соавт., 2017; He и Sharpless, 2017).
Хотя в настоящее время проведено немало исследований воспалительного старения, его последствия еще предстоит изучить, в том числе влияние на адаптивный иммунный ответ, такие как индуцированный вакцинами защитный иммунитет, дифференцировка Т-лимфоцитов и восприимчивость к осложнениям после респираторных инфекций, таких как COVID-19 и грипп.
Старение
Клеточное старение характеризуется практически необратимой остановкой пролиферации, вызванной потенциально онкогенными стрессорами, и в настоящее время признается важным регулятором канцерогенеза (Braig и соавт., 2005; Michaloglou и соавт., 2005; Collado и Serrano, 2010). Стареющие клетки секретируют множество факторов, которые в совокупности получили название «секреторный фенотип, связанный со старением» (senescence-associated secretory phenotype — SASP). Основной целью выработки SASP является активация врожденных иммунных клеток, таких как макрофаги, для элиминации стареющих клеток, продуцирующих SASP, путем фагоцитоза и, таким образом, предотвращения развития опухоли. SASP включает факторы роста, провоспалительные цитокины, хемокины и протеазы, все они могут способствовать воспалительному старению (Coppe и соавт., 2008; Freund и соавт., 2010). С увеличением возраста стареющие клетки не так эффективно элиминируются врожденной иммунной системой, что приводит к их накоплению и увеличению уровней SASP (Coppe и соавт., 2008; Zhu и соавт., 2014; Xu и соавт., 2018). ��роме того, с возрастом накапливается больше стареющих клеток в жировой ткани, связывая старение с возрастными изменениями метаболизма (Xu и соавт., 2015). Стареющие клетки и SASP оказывают значительное влияние на различные патологические состояния, включая ухудшение функционального статуса, остеоартрит, старческую астению и снижение чувствительности тканей к инсулину (LeBrasseur и соавт., 2015; Xu и соавт., 2015; Xu и соавт., 2018). В недавних исследованиях показано, что элиминация этих стареющих клеток в моделях трансгенных мышей или при лечении сенолитическими лекарственными средствами может снизить выраженность связанных со старением патологических состояний (Xu и соавт., 2015; Xu и соавт., 2018). Кроме того, в исследовании, проведенном в 2019 году также продемонстрировано, что элиминация стареющих клеток усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов (Palacio и соавт., 2019).
В совокупности результаты этих исследований обнадеживают и подтверждают гипотезу геронтологии о том, что тяжесть если не всех, то большинства связанных с возрастом хронических заболеваний можно облегчить с помощью вмешательств, замедляющих процесс старения. Важно отметить, что точная роль, которую старение и SASP играют в возрастных изменениях врожденного и адаптивного иммунитета, остается почти неизученной и является потенциально перспективной областью исследований.
Возрастные изменения иммунного ответа
Хотя влияние старения на врожденный и адаптивный иммунитет хорошо изучено, механистические причины все еще не совсем понятны. Возрастные изменения иммунной функции вероятнее всего обусловлены сочетанием естественного клеточного старения и влияния возрастных изменений факторов окружения на пролиферацию и дифференцировку в ответ на антигенную стимуляцию. В дополнение к возрастным изменениям в клетках иммунной системы наблюдаются изменения в локализации хемокинов и микроархитектуре как лимфатических узлов, так и селезенки, что может влиять на направленную миграцию клеток и их контакт с распознанным антигеном (Thompson и соавт., 2017; Turner и Mabbott, 2017; Masters и соавт., 2018; Masters и соавт., 2019).
Клетки врожденного иммунитета способствуют развитию воспалительного старения, продуцируя цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, при этом другие важные функции клеток врожденного иммунитета, такие как фагоцитоз, поглощение и презентация антигена, миграция и бактерицидная активность, снижаются по мере старения (Henry и соавт., 2011).
В контексте адаптивного иммунитета наблюдаются возрастные изменения функции всех CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также В-лимфоцитов. В связи с ранней инволюцией тимуса и опыта воздействия множества антигенов за годы жизни у пожилых людей преобладают Т-лимфоциты фенотипа клеток памяти (Cossarizza и соавт., 1996; Linton и Dorshkind, 2004). Кроме того, хронические инфекции, такие как ЦМВ, способствуют накоплению высокодифференцированных CD8+ Т-клеток памяти, которые демонстрируют характеристики репликативного старения (Ouyang и соавт., 2003; Pawelec и Gouttefangeas, 2006). Возрастное накопление этих окончательно дифференцированных CD8+ Т-лимфоцитов сужает иммунный репертуар, а также связано с наблюдаемым у пожилых людей нарушением иммунного ответа на вакцины и новые инфекции, такие как SARS-CoV-2 (Akbar и Fletcher, 2005; McElhaney и соавт., 2012).
Возрастные изменения функции CD4+ Т-лимфоцитов включают снижение пролиферативной способности, нарушение дифференцировки Т-хелперов и увеличение доли регуляторных Т-лимфоцитов (Moro-Garcia и соавт., 2013; Lorenzo и соавт., 2018). На функцию В-лимфоцитов старение также оказывает значительное влияние: описано несколько биомаркеров старения B-лимфоцитов, которые связаны со сниженной рекомбинацией на этапе переключения и соматической гипермутацией генов иммуноглобулина, что в конечном итоге приводит к снижению выработки и функции антител после вакцинации или инфекции (Blomberg and Frasca, 2013).
Механизмы, ответственные за эти возрастные изменения как врожденного, так и адаптивного иммунитета, еще предстоит изучить, и более глубокое понимание может помочь разработать более эффективные стратегии их преодоления.
Влияние возрастных изменений на инфекции и вакцинацию
Из-за вышеупомянутых возрастных изменений функции врожденной и адаптивной системы иммунитета пожилые люди более восприимчивы к таким инфекциям, как грипп, COVID-19 и бактериальная пневмония. Грипп является причиной до 500 000 случаев смертей в год во всем мире, причем две трети из них приходится на людей старше 65 лет (Paget и соавт., 2019). Пожилые люди также более восприимчивы к COVID-19 и его осложнениям (Nanda и соавт., 2020). В США 80 % случаев смерти от COVID-19 приходится на людей в возрасте > 65 лет, а смертность среди людей в возрасте > 80 лет может достигать 50 % (Powell и соавт., 2020). Частота бактериальной пневмонии у взрослых в США в возрасте > 65 лет более чем в 4 раза выше, чем у взрослых в возрасте < 45 лет, и частота госпитализации пожилых пациентов также растет с возрастом (Henig and Kaye, 2017).
Пожилые люди более восприимчивы не только к этим инфекциям, но и к связанным с ними осложнениям, отчасти из-за множества сопутствующих заболеваний, появляющихся с возрастом (Keilich и соавт., 2019). Пожилым людям настоятельно рекомендуется вакцинация, чтобы защитить их как от гриппа, так и от бактериальной пневмонии, однако из-за возрастных изменений иммунной функции эффективность и действенность вакцин снижаются с возрастом (Ciabattini и соавт., 2018). Дальнейшее понимание того, как старение иммунной системы приводит к повышению восприимчивости к инфекционным заболеваниям и снижению эффективности вакцин, будет в значительной степени способствовать увеличению продолжительности здоровой жизни пожилых людей.
Стратегии преодоления возрастных изменений иммунитета
Продолжаются исследования по поиску подходов к предотвращению и устранению возрастного снижения иммунитета. Новые подходы, целенаправленно воздействующие на иммунную систему, а также подходы, основанные на геронтологии, которые нацелены на основные причины старения, должны предоставить новые перспективные методы лечения для увеличения продолжительности здоровой жизни пожилых людей.
Несколько подходов в настоящее время уже используются или находятся на стадии исследования. Во-первых, в настоящее время доступны специально разработанные для пожилых людей вакцины, которые, как было показано, обеспечивают более эффективную защиту от вирусных инфекций, таких как грипп. Эти вакцины имеют более высокие концентрации антигена или в их составе имеются адъюванты для усиления иммунного ответа, ослабленного на фоне возрастных изменений (McElhaney и соавт., 2020). Во-вторых, подходы, включающие изменение метаболизма, такие как лечение метформином (Barzilai и соавт., 2016) или ингибиторами mTOR (Mannick и соавт., 2018), могут помочь усилить иммунитет и повысить устойчивость к инфекционным заболеваниям у пожилых людей. Наконец, было показано, что сенолитики, которые представляют собой новый класс препаратов, нацеленных на разрушение стареющих клеток, снижают тяжесть связанных с возрастом заболеваний на животных моделях и могут также улучшать иммунную функцию, ослабленную вследствие возрастных изменений (Xu и соавт., 2018).
Продолжение исследований в этой области поможет обнаружить другие новые подходы для увеличения продолжительности жизни и повышения ее качества у пожилых людей.
Выводы
Отвечая на оставшиеся без ответа вопросы, касающиеся обсуждаемых проблем в исследованиях, цель специального раздела «Старение и иммунная система» (часть журнала «Frontiers in Aging») заключается в содействии общему пониманию старения и иммунитета с акцентом на трансляционные аспекты, которые могут увеличить продолжительность здоровой жизни.
Конфликт интересов
Автор заявляет, что подготовка материалов проводилась при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Список литературы
Akbar, A. N., and Fletcher, J. M. (2005). Memory T cell homeostasis and senescence during aging. Curr. Opin. Immunol. 17, 480–485. doi:10.1016/j.coi.2005.07.019
Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B., and Espeland, M. A. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 23, 1060–1065. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011
Blomberg, B. B., and Frasca, D. (2013). Age effects on mouse and human B cells. Immunol. Res. 57, 354–360. doi:10.1007/s12026-013-8440-9
Braig, M., Lee, S., Loddenkemper, C., Rudolph, C., Peters, M., Schlegelberger, B., et al. (2005). Oncogene-induced senescence as an initial barrier in lymphoma development.
Bruunsgaard, H. (2006). The clinical impact of systemic low-level inflammation in elderly populations. With special reference to cardiovascular disease, dementia and mortality. Dan. Med. Bull. 53, 285–309.
Childs, B. G., Gluscevic, M., Baker, D. J., Laberge, R.-M., Marquess, D., Dananberg, J., et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 718–735. doi:10.1038/nrd.2017.116
Ciabattini, A., Nardini, C., Santoro, F., Garagnani, P., Franceschi, C., and Medaglini, D. (2018). Vaccination in the elderly: the challenge of immune changes with aging. Semin. Immunol. 40, 83–94. doi:10.1016/j.smim.2018.10.010
Collado, M., and Serrano, M. (2010). Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Nat. Rev. Canc. 10, 51–57. doi:10.1038/nrc2772
Coppe, J. P., Patil, C. K., Rodier, F., Sun, Y., Muñoz, D. P., Goldstein, J., et al. (2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 6, 2853–2868. doi:10.1371/journal.pbio.0060301
Cossarizza, A., Ortolani, C., Paganelli, R., Barbieri, D., Monti, D., Sansoniand, P., et al. (1996). CD45 isoforms expression on CD4+ and CD8+ T cells throughout life, from newborns to centenarians: implications for T cell memory.
Franceschi, C., Bonafè, M., Valensin, S., Olivieri, F., De Luca, M., Ottaviani, E., et al. (2000). Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 908, 244–254. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
Freund, A., Orjalo, A. V., Desprez, P. Y., and Campisi, J. (2010). Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol. Med. 16, 238–246. doi:10.1016/j.molmed.2010.03.003
He, S., and Sharpless, N. E. (2017). Senescence in health and disease. Cell 169, 1000–1011. doi:10.1016/j.cell.2017.05.015
Heath, J. J., and Grant, M. D. (2020). The immune response against human cytomegalovirus links cellular to systemic senescence. Cells 9, 766. doi:10.3390/cells9030766
Henig, O., and Kaye, K. S. (2017). Bacterial pneumonia in older adults. Infect. Dis. Clin. 31, 689–713. doi:10.1016/j.idc.2017.07.015
Henry, C. J., Marusyk, A., and DeGregori, J. (2011). Aging-associated changes in hematopoiesis and leukemogenesis: what’s the connection? Aging 3, 643–656. doi:10.18632/aging.100351
Keilich, S. R., Bartley, J. M., and Haynes, L. (2019). Diminished immune responses with aging predispose older adults to common and uncommon influenza complications.
LeBrasseur, N. K., Tchkonia, T., and Kirkland, J. L. (2015). Cellular senescence and the biology of aging, disease, and frailty. Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 83, 11–18. doi:10.1159/000382054
Linton, P. J., and Dorshkind, K. (2004). Age-related changes in lymphocyte development and function. Nat. Immunol. 5, 133–139. doi:10.1038/ni1033
Lorenzo, E. C., Bartley, J. M., and Haynes, L. (2018). The impact of aging on CD4(+) T cell responses to influenza infection. Biogerontology 19, 437–446. doi:10.1007/s10522-018-9754-8
Maggio, M., Guralnik, J. M., Longo, D. L., and Ferrucci, L. (2006). Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J. Gerontol. Ser. A 61, 575–584. doi:10.1093/gerona/61.6.575
Mannick, J. B., Morris, M., Hockey, H.-U. P., Roma, G., Beibel, M., Kulmatycki, K., et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci. Transl. Med. 10. doi:10.1126/scitranslmed.aaq1564
Masters, A. R., Hall, A., Bartley, J. M., Keilich, S. R., Lorenzo, E. C., Jellison, E. R., et al. (2019). Assessment of lymph node stromal cells as an underlying factor in age-related immune impairment.
Masters, A. R., Jellison, E. R., Puddington, L., Khanna, K. M., and Haynes, L. (2018). Attrition of T cell zone fibroblastic reticular cell number and function in aged spleens. Immunohorizons 2, 155–163. doi:10.4049/immunohorizons.1700062
McElhaney, J. E., Zhou, X., Talbot, H. K., Soethout, E., Bleackley, R. C., Granville, D. J., et al. (2012). The unmet need in the elderly: how immunosenescence, CMV infection, co-morbidities and frailty are a challenge for the development of more effective influenza vaccines. Vaccine 30, 2060–2067. doi:10.1016/j.vaccine.2012.01.015
McElhaney, J. E., Andrew, M. K., Haynes, L., Kuchel, G. A., McNeil, S. A., Pawelec, G, et al. (2020). Influenza vaccination: accelerating the process for new vaccine development in older adults. Interdiscip. Top. Gerontol. Geriatr. 43, 98–112. doi:10.1159/000504478
Michaloglou, C., Vredeveld, L. C. W., Soengas, M. S., Denoyelle, C., Kuilman, T., van der Horst, C. M. A. M., et al. (2005). BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 436, 720–724. doi:10.1038/nature03890
Moro-Garcia, M. A., Alonso-Arias, R., and Lopez-Larrea, C. (2013). When aging reaches CD4+ T-cells: phenotypic and functional changes.
Nanda, A., Vura, N., and Gravenstein, S. (2020). COVID-19 in older adults. Aging Clin. Exp. Res.32, 1199–1202. doi:10.1007/s40520-020-01581-5
Ouyang, Q., Wagner, W. M., Voehringer, D., Wikby, A., Klatt, T., Walter, S., et al. (2003). Age-associated accumulation of CMV-specific CD8+ T cells expressing the inhibitory killer cell lectin-like receptor G1 (KLRG1). Exp. Gerontol. 38, 911–920. doi:10.1016/s0531-5565(03)00134-7
Paget, J., Spreeuwenberg, P., Charu, V., Taylor, R. J., Iuliano, A. D., Bresee, J., et al. (2019). Global mortality associated with seasonal influenza epidemics: new burden estimates and predictors from the GLaMOR project. J. Glob. Health. 9, 020421. doi:10.7189/jogh.09.020421
Palacio, L., Goyer, M.-L., Maggiorani, D., Espinosa, A., Villeneuve, N., Bourbonnais, S., et al. (2019). Restored immune cell functions upon clearance of senescence in the irradiated splenic environment. Aging Cell. 18, e12971. doi:10.1111/acel.12971
Pawelec, G., and Gouttefangeas, C. (2006). T-cell dysregulation caused by chronic antigenic stress: the role of CMV in immunosenescence? Aging Clin. Exp. Res. 18, 171–173. doi:10.1007/BF0332743
Pawelec, G. (2014). Immunosenenescence: role of cytomegalovirus. Exp. Gerontol. 54, 1–5. doi:10.1016/j.exger.2013.11.010
Powell, T., Bellin, E., and Ehrlich, A. R. (2020). Older adults and covid-19: the most vulnerable, the hardest hit. Hastings Cent. Rep. 50, 61–63. doi:10.1002/hast.1136
Thompson, H. L., Smithey, M. J., Surh, C. D., and Nikolich-Zugich, J. (2017). Functional and homeostatic impact of age-related changes in lymph node stroma. Front. Immunol. 8, 706. doi:10.3389/fimmu.2017.00706
Turner, V. M., and Mabbott, N. A. (2017). Influence of ageing on the microarchitecture of the spleen and lymph nodes. Biogerontology 18, 723–738. doi:10.1007/s10522-017-9707-7
Vitale, G., Salvioli, S., and Franceschi, C. (2013). Oxidative stress and the ageing endocrine system. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 228–240. doi:10.1038/nrendo.2013.29
Xu, M., Palmer, A. K., Ding, H., Weivoda, M. M., Pirtskhalava, T., White, T. A., et al. (2015). Targeting senescent cells enhances adipogenesis and metabolic function in old age. Elife 4, e12997. doi:10.7554/eLife.12997
Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J.N., Weigand, B. M., Palmer, A.K., and Weivoda, M. M. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat. Med. 24, 1246–1256. doi:10.1038/s41591-018-0092-9
Zhu, Y., Armstrong, J. L., Tchkonia, T., and Kirkland, J. L. (2014). Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 17, 324–328. doi:10.1097/MCO.0000000000000065
CrossRef Full Text | Google Scholar
Купить номер с этой статьей в pdf