Артериальная гипертензия: гендерные особенности в эффективности терапии и контроле артериального давления

Авторы: Johan-Emil Bager, Karin Manhem, Tobias Andersson, Per Hjerpe, Kristina Bengtsson-Boström, Charlotta Ljungman, Georgios Mourtzinis

Оригинал: Hypertension: sex-related differences in drug treatment, prevalence and blood pressure control in primary care

Оригинал статьи: ©2023 J.E. Bager, K. Manhem, T. Andersson et al. Hypertension: sex-related differences in drug treatment, prevalence and blood pressure control in primary care. J Hum Hypertens (2023). DOI:10.1038/s41371-023-00801-5, распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2023 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) остается ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти во всем мире. Антигипертензивная терапия, в свою очередь, позволяет снизить этот риск во всех категориях пациентов, независимо от пола, сердечно-сосудистого анамнеза и исходного уровня артериального давления (АД) [1–3]. Средний возраст дебюта АГ, переносимость и ответ на антигипертензивную терапию, а также риск развития многих других неинфекционных заболеваний демонстрируют выраженные гендерные особенности [4–10]. В обзоре обсуждаются различия в эффективности антигипертензивной терапии и контроле АД у мужчин и женщин на основании данных популяционных исследований и реальной клинической практики.

Методы исследования

В обзоре представлены данные пациентов с АГ, проживающих в Швеции, г. Вестра-Гёталанд. Цель работы заключалась в оценке гендерных особенностей в распространенности АГ, контроле АД и использовании основных классов антигипертензивных препаратов. Поиск пациентов проводился через регистр первичной медико-санитарной помощи, а данные о диагнозах и принимаемых препаратах были получены через национальные реестры. Методика исследования была описана в предыдущих работах и одобрена советом по этическому обзору Гётеборгского университета [11]. В исследование были включены данные пациентов с диагностированной гипертонической болезнью (2017 г.). Контролируемое АД определялось на уровне <140/90 мм рт.ст. Основные группы лекарственных средств, согласно системе классификации анатомо-терапевтических химических веществ (АТС), включали: альфа-блокаторы (C02CA); блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА; C09C, C09D); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ; C09A, C09B); блокаторы кальциевых каналов (БКК; C07FB02, C08CA, C09BB, C09DB); бета-адреноблокаторы (БАБ; C07AA, C07AB, C07AG02, кроме лабеталола); лабеталол (C07AG01); петлевые диуретики (C03C); антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР; C03DA); тиазидные диуретики (ТД; C03A, C03B, C03EA, C09BA, C09DA); другие антигипертензивные средства (C02A, C02D, C09XA); статины (C10AA, C10AX, C10BA). Антигипертензивная терапия определялась как прием по крайней мере одного препарата из указанных групп в течение года. Количество антигипертензивных средств рассчитывалось как количество различных классов препаратов, используемых пациентом. Средние значения и относительные частоты были рассчитаны для непрерывных и категориальных переменных, соответственно. Дополнительно были построены графики среднего количества используемых антигипертензивных средств и относительной частоты назначения различных классов антигипертензивных препаратов с учетом возраста и пола. Для оценки факторов, ассоциированных с количеством используемых антигипертензивных препаратов, использовали модель линейной регрессии с учетом возраста, систолического АД, пола, курения, наличия ИБС и сахарного диабета (СД) в анамнезе. Для визуализации относительной частоты контролируемого АД у мужчин и женщин использовали обобщенную аддитив��ую модель. Статистическую обработку данных проводили с использованием ПО

Гендерные различия в эффективности антигипертензивных препаратов

При АГ назначение антигипертензивной терапии является неотъемлемым этапом лечения у пациентов обоих полов, при этом эффекты основных классов препаратов в отношении риска развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, инсульта, а также сердечно-сосудистой и общей смертности не демонстрируют выраженных гендерных различий [2]. Тем не менее, в клинических исследованиях по изучению АГ в качестве испытуемых чаще приглашаются мужчины [14], что может быть связано с более высокой частотой побочных эффектов у женщин [7, 10]. Помимо пола на эффективность антигипертензивной терапии могут влиять и другие факторы. В следующих пунктах подробно рассматриваются алгоритмы лечения АГ и сопутствующих заболеваний и различия в побочных эффектах между мужчинами и женщинами для основных антигипертензивных препаратов (Таблица 1). Важно отметить, что многие из перечисленных в таблице препаратов не соответствуют рекомендациям, а их эффективность не подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями.

Таблица 1. Показания к применению и наиболее распространенные побочные эффекты основных препаратов антигипертензивной терапии

Препараты первой линии

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина

В качестве препаратов первой линии терапии АГ используются иАПФ и БРА [15, 16]. иАПФ являются оптимальным выбором как при неосложненной АГ, так и при наличии сопутствующих заболеваний – ИБС, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, СД или хронической болезни почек с протеинурией [16–18]. Побочные эффекты иАПФ чаще встречаются среди женщин. Например, риск развития кашля у женщин практически в 2 раза выше по сравнению с мужчинами [6, 19].

Для БРА свойственна хорошая переносимость у обоих полов [20]. Хотя в целом иАПФ и БРА имеют схожие показания к применению, в настоящее время БРА являются препаратами второй линии у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса [17, 18]. Следует отметить, что иАПФ и БРА строго противопоказаны при беременности из-за риска аномалий развития плода. Как и БАБ (см. ниже), БРА также эффективны в предотвращении эпизодической мигрени, которая в два раза чаще встречается среди женщин [21–23].

Блокаторы кальциевых каналов

Дигидропиридиновые БКК также являются препаратами первой линии при АГ [15, 16]. При этом БКК – единственный класс препаратов первой линии, прием которых не требует наблюдения за электролитным составом крови и функцией почек. И хотя сосудорасширяющие эффекты БКК могут вызывать головокружение, гиперемию, головную боль и отек большеберцовой кости, чаще у женщин [8, 24], в целом они (особенно нифедипин) демонстрируют благоприятный профиль безопасности и могут использоваться во время беременности и для лечения синдрома Рейно, который также более распространен среди женщин [16, 25, 26, 27].

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

ТД назначаются в качестве терапии АГ первой линии [15, 16]. Препараты данного класса способствуют снижению риска остеопоротических переломов [28], причем этот эффект более выражен у мужчин [29–31]. Это может быть связано с более высокой частотой переломов у женщин, что «маскирует» положительные эффекты ТД. Препараты данного класса могут назначаться в качестве терапии первой линии у пациентов с рецидивирующим оксалатным нефролитиазом с сопутствующей гиперкальциурией [32]. При этом у мужчин кальциево-оксалатные камни, наиболее частая причина нефролитиаза, встречаются в два раза чаще, чем у женщин [33].

Одними из наиболее распространенных побочных эффектов ТД, особенно у женщин, являются гипокалиемия и гипонатриемия. При этом мужчины более склонны к развитию гиперурикемии, подагры [34–36] и эректильной дисфункции [37–39]. ТД не рекомендуются к назначению во время беременности из-за риска снижения плацентарной перфузии и уменьшения объема плазмы, связанного с преэклампсией [16, 27].

Препараты второй линии

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМР являются основными препаратами при резистентной АГ, первичном альдостеронизме, сердечной недостаточности, циррозе печени и тубулопатиях (синдромы Бартера и Гительмана) [16, 17, 40, 41]. При резистентной гипертензии АМР способствуют более выраженному снижению систолического АД, чем альфа- и бета-блокаторы [15, 16, 42].

Из-за наличия антиандрогенных эффектов спиронолактон может использоваться у женщин с андроген-зависимыми состояниями, такими как акне и гирсутизм при синдроме поликистозных яичников, а также при андрогенетической алопеции, когда комбинированные эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы оказываются недостаточно эффективными [43, 44]. В высоких дозах спиронолактон применяется для подавления секреции тестостерона при смене пола [45]. У мужчин антиандрогенное действие спиронолактона ассоциировано с развитием гинекомастии, причем риск развития патологии зависит от дозировки препарата [46]. В качестве альтернативы возможно назначение эплеренона, не обладающего антиандрогенными свойствами [47]. При беременности также рекомендуется избегать назначения спиронолактона, поскольку препарат может вызвать феминизацию плода мужского пола, и в качестве альтернатив выбирать более безопасные средства, в т.ч. эплеренон [48].

Бета-блокаторы

БАБ, хоть и не являются препаратами первой линии, часто используются в составе антигипертензивной терапии, в т.ч. для лечения сопутствующих ССЗ – сердечной недостаточности, ИБС и фибрилляции предсердий [16, 17, 49, 50]. Если же АГ не осложнена коморбидными нарушениями, БАБ назначают в том случае, если целевые показатели АД не были достигнуты при использовании антигипертензивных препаратов первой линии [15, 16]. Антигипертензивный эффект БАБ при резистентной АГ гораздо ниже, чем у АМР [42].

БАБ менее эффективны в профилактике инсульта, чем препараты первой линии [51], но являются препаратами выбора для лечения эпизодической мигрени [23, 52]. Среди нежелательных реакций могут отмечаться незначительное повышение риска сексуальной дисфункции у обоих полов и эректильная дисфункция у мужчин [53]. Лабеталол, комбинированный альфа- и бета-блокатор, считается безопасным вариантом лечения АГ при беременности [16, 27].

Альфа-блокаторы

Альфа-блокаторы (например, доксазозин) не являются препаратами первой линии терапии АГ и назначаются в том случае, если другие средства оказываются недостаточно эффективными в достижении целевых уровней АД [15, 16]. В исследовании ALLHAT прием доксазозина был ассоциирован с более высокой частотой нефатальных сердечно-сосудистых конечных точек по сравнению с ТД [54]. Они также уступают АМР при резистентной АГ [16, 42]. С другой стороны, альфа-блокаторы демонстрируют высокую эффективность в контроле АД при феохромоцитоме [55, 56]. Поскольку альфа-блокаторы оказывают миорелаксирующее действие на гладкую мышечную ткань как кровеносных сосудов, так и в шейки уретры и мочевого пузыря, они могут назначаться мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [57, 58]. При этом доксазозин способен уменьшать симптомы эректильной дисфункции [59].

Наиболее частыми нежелательными эффектами альфа-адреноблокаторов являются головная боль, головокружение и постуральная гипотензия [42]. Альфа-блокаторы также связаны с интраоперационным флоппи-ирис синдромом – состоянием, при котором наблюдается дрожание и смещение радужной оболочки глаза вперед, ее выпадение и выраженный миоз вследствие расслабления мышцы, расширяющей зрачок, что усложняет хирургическое лечение катаракты. Поэтому мужчинам с ДГПЖ не рекомендуется назначать терапию альфа-блокаторами до завершения хирургического лечения катаракты [57]. Альфа-блокаторы также не следует назначать женщинам с высоким риском развития флоппи-ирис синдрома. Хотя до сих пор нет убедительных данных о тератогенном действии альфа-блокаторов, беременных их следует назначать только в случае неэффективности других средств.

Артериальная гипертензия при беременности

Лечение АГ во время беременности часто вызывает трудности как у врачей, так и у самих пациенток. В частности, это относится и к гестационной АГ, которая определяется как вновь развившаяся АГ после 20 недель беременности, и к АГ, которая предшествовала беременности или развилась в течение первых 20 недель [27]. Европейские руководства 2018 г. рекомендуют начинать фармакологическое лечение гестационной АГ при уровне АД >140/90 мм рт.ст. только в трех группах беременных женщин: (1) с гестационной гипертензией; (2) с АГ в анамнезе; (3) с признаками повреждения органов вследствие АГ или симптомами преэклампсии. Во всех остальных случаях порог для начала антигипертензивной терапии во время беременности составляет ≥150/95 мм рт.ст. [16, 27]. Американские и европейские руководства по лечению гестационной АГ предлагают использовать метилдопу, нифедипин или лабеталол [15, 16, 27].

Доказательная база в отношении антигипертензивной терапии во время беременности намного слабее, чем в общей популяции. Одно из недавних рандомизированных контролируемых исследований показало, что назначение антигипертензивной терапии и достижение более низких целевых уровней АД (<140/90 мм рт.ст. vs <160/105 мм рт.ст.; среднее артериальное давление 130/79 мм рт.ст. vs 133/82 мм рт.ст.) у беременных женщин с АГ было ассоциировано со снижением риска неблагоприятных исходов, в том числе связанных с преэклампсией [60]. При этом достоверных различий в вероятности развития побочных реакций со стороны плода выявлено не было, что может служить убедительным аргументом в пользу выбора более интесивной антигипертензивной терапии у беременных женщин с АГ в анамнезе. Повлияют ли результаты этого исследования на будущие рекомендации по достижению целевых значений АД и назначению антигипертензивной терапии у беременных женщин с ранее существовавшей АГ, еще предстоит выяснить.

Распространенность артериальной гипертензии и контроль артериального давления: гендерные особенности

В популяционных исследованиях АГ чаще встречается среди мужчин. Глобальная распространенность АГ в общей популяции оценивается на уровне 32% среди женщин и 34% среди мужчин [61]. При этом женщины демонстрируют более высокую приверженность лечению и лучший контроль АД по сравнению с мужчинами. Однако большинство популяционных исследований не включает пациентов старше 80 лет [61].

По данным из реальной клинической практики диагностированная гипертоническая болезнь более распространена среди женщин, которые составляют чуть больше половины (52-58%) пациентов [11, 62–67]. Подобное расхождение между демографическими и реальными данными может быть обусловлено различиями в поведении мужчин и женщин, обращающихся за медицинской помощью. Женщины, в целом, чаще обращаются за медицинской помощью, что связано с более высокой вероятностью выявления и диагностики АГ [68]. Предыдущие исследования также убедительно показывают, что женщинам чаще ставят диагноз гипертонической болезни [69].

Одним из ведущих факторов риска развития АГ является возраст. В отличие от популяционных исследований данные из реальной клинической практики учитывают пациентов старше 80 лет, среди которых АГ наиболее распространена. По данным реестра пациентов Вестра-Гёталанд (Швеция) почти у половины больных диагноз гипертонической болезни устанавливается в возрасте 80 лет [11].

Более высокая распространенность АГ среди женщин может быть обусловлена большей продолжительностью жизни [70]. В реальной практике контролируемая АГ, как правило, чаще встречается среди мужчин [65]. Это можте быть связано с тем, что ССЗ в целом более распространены среди мужского населения, в связи с чем проводится более тщательный подбор антигипертензивной терапии. Аналогичная картина была продемонстрирована в европейских исследованиях: только 50.5% женщин и 56.6% мужчин без установленных ССЗ достигали нормального уровня АД <140/90 мм рт.ст. [71].

Распространенность артериальной гипертензии и оценка эффективности контроля артериального давления по данным QregPV

Данные из реестра качества первичной медико-санитарной помощи QregPV включали 229 864 пациентов с диагностированной АГ в регионе Вестра-Гёталанд (население 1.7 млн человек; Швеция, 2017 год). АГ чаще встречалась среди женщин, которые составляли чуть больше половины (51.4%) исследуемой популяции. Они также были в среднем старше мужчин: 71.1 и 68.4 лет, соответственно (Таблица 2). Исследование показало, что 51.7% женщин и 53.3% мужчин достигали целевых значений АД <140/90 мм рт. ст. Однако при более тщательном изучении контроля АД выяснилось, что женщины чаще достигали нормальных значений АД в возрасте до 60 лет, после чего ситуация кардинально менялась: после 60 лет лучший контроль АД демонстрировали мужчины (Рис. 1). По данным в QregPV на женщин старше 80 лет приходилось 27.3% всех пациентов с АГ, тогда как соответствующий показатель для мужчин составил всего 18.3%. Таким образом, пожилые женщины представляют значительную часть пациентов с АГ в целом и женщин с АГ в частности. Это значит, что исключение той или иной категории пациентов из исследования может приводить к переоценке показателей эффективности контроля АД у женщин и недостаточной оценке у мужчин. Это подчеркивает ключевое различие между реальными данными и данными популяционных исследований, где последние с меньшей вероятностью включают пациентов старше 80 лет, которые чаще всего представлены женщинами.

Снижение эффективности контроля АД у женщин приводит к повышению потребности в использовании большего количества антигипертензивных препаратов. Однако это не относится к реальным данным, которые демонстрируют более низкое или аналогичное количество используемых антигипертензивных средств женщинами по сравнению с мужчинами (Рис. 2). При этом снижение эффективности контроля АД у пожилых женщин, как правило, не сопровождается увеличением количества принимаемых антигипертензивных препаратов. До сих пор неизвестно, является ли это результатом различий между мужчинами и женщинами в частоте коморбидных заболеваний, предрасположенности к побочным эффектам или терапевтической инерции. В многофакторном анализе, скорректированном по АД, возрасту и сопутствующим патологиям, женский пол был ассоциирован с более низкой частотой применения антигипертензивной терапии (p<0,001). Таким образом, только сопутствующие заболевания не могут объяснить разницу в количестве используемых антигипертензивных средств.

Таблица 2. Характеристика исследуемых групп, принимающих антигипертензивную терапию, по данным QregPV (n = 229 864)

¹Лабеталол не входит в состав антигипертензивной терапии
²Включает адреноблокаторы центрального действия (метилдопа, клонидин, моксонидин), гидралазин, амилорид и ингибиторы ренина

Рисунок 1. Эффективность контроля артериального давления среди мужчин и женщин в зависимости от возраста

Рисунок 2. Количество используемых антигипертензивных препаратов у мужчин и женщин

Различия в использовании антигипертензивной терапии

В реальной клинической практике частота использования антигипертензивных препаратов также демонстрирует выраженные гендерные различия [2]. ТД чаще применяются среди женщин, тогда как иАПФ и БКК – среди мужчин [2, 62, 63, 65, 72, 73]. Предыдущие исследования показывают, что различия в применении тех или иных средств фармакотерапии АГ сохраняются после стандартизации данных по возрасту и наличию коморбидных заболеваний [65].

Распространенность и эффективность контроля артериальной гипертензии по данным QregPV

По данным 229 864 пациентов с диагностированной гипертонической болезнью гендерные различия в использовании ТД составляют всего 2% – меньше, чем для БКК (4%) и иАПФ (9%) (Таблица 2). Альфа-блокаторы, в целом, используются реже, но чаще применяются среди мужчин (1.8%) по сравнению с женщинами (0.8%). Частота использования БРА значимо не различается среди мужчин и женщин (39%). Женщины немного реже принимают антигипертензивную терапию (2.0 класса препаратов против 2.1) и статины, хотя в среднем имеют более высокий уровень ЛПНП. Мужчины, в свою очередь, характеризуются более высокой частотой ИБС и СД.

Прием любого класса антигипертензивных препаратов достоверно снижается у пациентов старше 80 лет (Рис. 3). Повышение частоты использования лабеталола среди женщин в возрасте 25-35 лет, вероятно, обусловлен его ролью в лечении ранее существовавшей АГ у беременных. Однако большинство женщин, у которых АГ развивается во время беременности, лечатся в специализированных, медицинских центрах и, таким образом, не учитываются в исследованиях. Данных об использовании метилдопы до сих пор недостаточно, хотя известно, что этот препарат редко применяется не у беременных

Рисунок 3. Применение антигипертензивных препаратов в различных возрастных группах

Заключение

По данным крупных популяционных исследований и реальной клинической практики распространенность, эффективность контроля и ответ на медикаментозную терапию АГ демонстрирует выраженные гендерные различия. По данным популяционных исследований, мужчины характеризуются более высокими значениями и менее эффективным контролем АД, а также более низкой приверженностью антигипертензивной терапии; в реальной практике наблюдается обратная ситуация. Одной из причин таких различий может являться исключение из исследований пожилых пациентов (старше 80 лет), которые составляют более 20% всех больных АГ в реальной клинической практике. При этом большинство пожилых пациентов представлено женщинами, у которых после 60 лет наблюдается значимое снижение эффективности контроля АД по сравнению с мужчинами. Лечение АГ у пациентов старше 80 лет может быть вызывать трудности, однако, как показывают результаты мета-анализов, антигипертензивная терапия оказывает положительное влияние на прогноз больных даже в этом возрасте [74, 75]. В настоящей работе также было убедительно показано, что женский ассоциирован с менее интенсивной антигипертензивной терапией.

Практикующим врачам сегодня доступен целый арсенал фармакологических средств для лечения АГ и снижения риска развития ассоциированных сердечно-сосудистых осложнений. Препараты антигипертензивной терапии также могут использоваться для лечения сопутствующих заболеваний. Например, бета-блокаторы назначаются при сердечной недостаточности и ИБС. Пациенты с АГ, эпизодической мигренью и остеопоротическими переломами в анамнезе получают двойную пользу от лечения БРА, которые уменьшают риск рецидива мигрени, и ТД, которые могут снижать риск переломов. АМР часто используются у пациентов с резистентной гипертензией и циррозом печени. Знание и понимание механизмов действия и области применения антигипертензивных средств позволяют адаптировать терапию под конкретного пациента и разрабатывать индивидуальные стратегии лечения.

Мужчины в целом используют большее количество антигипертензивных препаратов, вероятно, из-за более высокой кардиометаболической коморбидности и высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Но это не единственное объяснение. Например, препараты класса БРА с минимальным риском побочных эффектов одинаково часто используются у мужчин и женщин, что делает их наиболее «нейтральными» средства. Гендерные различия в выборе антигипертензивных препаратов также объясняются ожидаемыми побочными эффектами. Женщины хуже переносят иАПФ, поскольку их прием часто сопровождается развитием кашля [6]. Мужчины демонстрируют более низкую приверженность ТД вследствие развивающейся эректильной дисфункции [37–39]. Таким образом, на выбор лекарственных средств может влиять предрасположенность к определенным побочным эффектам антигипертензивной терапии. Может наблюдаться и обратная ситуация: ТД выступают предпочтительным выбором для лечения АГ среди пациентов с остеопорозом, которыми преимущественно являются женщины [28, 29].

Женщины более восприимчивы к побочным эффектам фармакотерапии АГ. Данные исследования AusHEART показывают, что неэффективный контроль сердечно-сосудистого риска у женщин также может быть связан с его недостаточной/неточной оценкой [76]. Для более точного и объективного определения сердечно-сосудистого риска требуется его систематическая и индивидуализированная оценка у всех пациентов с АГ, независимо от пола и наличия сопутствующих ССЗ. С этой целью могут использоваться недавние руководства ESC 2021 г. по профилактике ССЗ [77]. Мужчины и женщины сталкиваются с различными заболеваниями на протяжении всей своей жизни, что требует индивидуализированного подхода к фармакологической терапии. Нужно помнить, что применение различных классов препаратов приемлемо, а недостаточное лечение – недопустимо.

Список литературы

1. Rahimi K, Bidel Z, Nazarzadeh M, Copland E, Canoy D, Ramakrishnan R, et al. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021;397:1625–36.
2. Turnbull F, Woodward M, Neal B, Barzi F, Ninomiya T, Chalmers J, et al. Do men and women respond differently to blood pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart J. 2008;29:2669–80.
3. Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, Anderson HR, Bhutta ZA, Biryukov S, et al. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388:1659–724.
4. Franklin SS, Gustin W, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. Circulation. 1997;96:308–15.
5. Persky RW, Turtzo LC, McCullough LD. Stroke in women: disparities and outcomes. Curr Cardiol Rep. 2010;12:6–13.
6. Gibson GR. Enalapril-induced cough. Arch Intern Med. 1989;149:2701–3.
7. Jochmann N, Stangl K, Garbe E, Baumann G, Stangl V. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2005;26:1585–95.
8. Kajiwara A, Saruwatari J, Kita A, Oniki K, Yamamura M, Murase M, et al. Younger females are at greater risk of vasodilation-related adverse symptoms caused by dihydropyridine calcium channel blockers: results of a study of 11,918 Japanese patients. Clin Drug Investig. 2014;34:431–5.
9. Ljungman C, Kahan T, Schiöler L, Hjerpe P, Wettermark B, Boström KB, et al. Antihypertensive treatment and control according to gender, education, country of birth and psychiatric disorder: the Swedish Primary Care Cardiovascular Database (SPCCD). J Hum Hypertens. 2015;29:385–93.
10. Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B. Admissions to hospital caused by adverse drug reactions: cross sectional incidence study. French Pharmacovigilance Centres. BMJ. 2000;320:1036.
11. Bager J-E, Mourtzinis G, Andersson T, Nåtman J, Rosengren A, Björck S, et al. Trends in blood pressure, blood lipids, and smoking from 259 753 patients with hypertension in a Swedish primary care register: results from QregPV. Eur J Prev Cardiol. 2022;29:158–66.
12. R Core Team. R: a language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2020.
13. RStudio Team. RStudio: integrated development for R. Boston, MA.: RStudio, PBC; 2021.
14. Ljungman C, Mortensen L, Kahan T, Manhem K. Treatment of mild to moderate hypertension by gender perspective: a systematic review. J Women’s Health. 2009;18:1049–62.
15. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71:1269–324.
16. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018;36:1953–2041.
17. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42:3599–726.
18. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;148:30–48.
19. Os I, Bratland B, Dahlöf B, Gisholt K, Syvertsen JO, Tretli S. Female preponderance for lisinopril-induced cough in hypertension. Am J Hypertens. 1994;7:1012–5.
20. Abraham HM, White CM, White WB. The comparative efficacy and safety of the angiotensin receptor blockers in the management of hypertension and other cardiovascular diseases. Drug Saf. 2015;38:33–54.
21. Stovner LJ, Linde M, Gravdahl GB, Tronvik E, Aamodt AH, Sand T, et al. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: a randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cephalalgia. 2014;34:523–32.
22. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289:65–69.
23. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007;68:343–9.
24. Kim YS, Park HS, Sunwoo S, Byeon JJ, Song YM, Seo HG, et al. Short-term safety and tolerability of antihypertensive agents in Korean patients: an observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2000;9:603–9.
25. Garner R, Kumari R, Lanyon P, Doherty M, Zhang W. Prevalence, risk factors and associations of primary Raynaud’s phenomenon: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ Open. 2015;5:e006389.
26. Rirash F, Tingey PC, Harding SE, Maxwell LJ, Tanjong Ghogomu E, Wells GA, et al. Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud’s phenomenon. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12:Cd000467.
27. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomström-Lundqvist C, Cífková R, De Bonis M, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39:3165–241.
28. Aung K, Htay T. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD005185. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005185.pub2
29. Bokrantz T, Ljungman C, Kahan T, Bostrom KB, Hasselstrom J, Hjerpe P, et al. Thiazide diuretics and the risk of osteoporotic fractures in hypertensive patients. Results from the Swedish Primary Care Cardiovascular Database. J Hypertens. 2017;35:188–97.
30. Bokrantz T, Schioler L, Bostrom KB, Kahan T, Mellstrom D, Ljungman C, et al. Antihypertensive drug classes and the risk of hip fracture: results from the Swedish primary care cardiovascular database. J Hypertens. 2020;38:167–75.
31. Puttnam R, Davis BR, Pressel SL, Whelton PK, Cushman WC, Louis GT, et al. Association of 3 different antihypertensive medications with hip and pelvic fracture risk in older adults: secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177:67–76.
32. Qaseem A, Dallas P, Forciea MA, Starkey M, Denberg TD. Dietary and pharmacologic management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2014;161:659–67.
33. Romero V, Akpinar H, Assimos DG. Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol. 2010;12:e86–96.
34. August P, Oparil S. Hypertension in women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1862–6.
35. Rodenburg EM, Hoorn EJ, Ruiter R, Lous JJ, Hofman A, Uitterlinden AG, et al. Thiazide-associated hyponatremia: a population-based study. Am J Kidney Dis. 2013;62:67–72.
36. van Blijderveen JC, Straus SM, Rodenburg EM, Zietse R, Stricker BH, Sturkenboom MC, et al. Risk of hyponatremia with diuretics: chlorthalidone versus hydrochlorothiazide. Am J Med. 2014;127:763–71.
37. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, et al. Treatment of mild hypertension study: final results. JAMA. 1993;270:713–24.
38. Wassertheil-Smoller S, Blaufox MD, Oberman A, Davis BR, Swencionis C, Knerr MO, et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the TAIM study. Ann Intern Med. 1991;114:613–20.
39. Handler J. Managing erectile dysfunction in hypertensive patients. J Clin Hypertens. 2011;13:450–4.
40. Blanchard A, Vargas-Poussou R, Vallet M, Caumont-Prim A, Allard J, Desport E, et al. Indomethacin, amiloride, or eplerenone for treating hypokalemia in Gitelman syndrome. J Am Soc Nephrol. 2015;26:468–75.
41. Santos J, Planas R, Pardo A, Durández R, Cabré E, Morillas RM, et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol. 2003;39:187–92.
42. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386:2059–68.
43. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018;110:364–79.
44. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, Ehrmann DA, Lobo RA, Murad MH, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:1233–57.
45. Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, Gooren LJ, Meyer WJ 3rd, Spack NP, et al. Endocrine treatment of transsexual persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3132–54.
46. Ghose RP, Hall PM, Bravo EL. Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Intern Med. 1999;131:105–8.
47. De Vecchis R, Cantatrione C, Mazzei D, Barone A, Maurea N. The impact exerted on clinical outcomes of patients with chronic heart failure by aldosterone receptor antagonists: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Med Res. 2017;9:130–42.
48. Riester A, Reincke M. Progress in primary aldosteronism: mineralocorticoid receptor antagonists and management of primary aldosteronism in pregnancy. Eur J Endocrinol. 2015;172:R23–30.
49. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomstrom-Lundqvist C, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020;2020:1–125.
50. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthelemy O, Bauersachs J, Bhatt DL, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42:1289–367.
51. Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Opie LH. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:Cd002003.
52. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337–45.
53. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, Sedrakyan A, Curtis JP, Krumholz HM. β-Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA. 2002;288:351–7.
54. Officers TA, Group CftACR. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA. 2000;283:1967–75.
55. van den Born BH, Lip GYH, Brguljan-Hitij J, Cremer A, Segura J, Morales E, et al. ESC Council on hypertension position document on the management of hypertensive emergencies. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019;5:37–46.
56. Tauzin-Fin P, Sesay M, Gosse P, Ballanger P. Effects of perioperative alpha1 block on haemodynamic control during laparoscopic surgery for phaeochromocytoma. Br J Anaesth. 2004;92:512–7.
57. Lerner LB, McVary KT, Barry MJ, Bixler BR, Dahm P, Das AK, et al. Management of lower urinary tract symptoms attributed to benign prostatic hyperplasia: AUA GUIDELINE PART I-initial work-up and medical management. J Urol. 2021;206:806–17.
58. Ojha U, Ruddaraju S, Sabapathy N, Ravindran V, Worapongsatitaya P, Haq J, et al. Current and emerging classes of pharmacological agents for the management of hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2022;22:271–85.
59. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE, Flack JM, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension. 1997;29:8–14.
60. Tita AT, Szychowski JM, Boggess K, Dugoff L, Sibai B, Lawrence K, et al. Treatment for Mild Chronic Hypertension during Pregnancy. N Engl J Med. 2022;386:1781–92.
61. Zhou B, Carrillo-Larco RM, Danaei G, Riley LM, Paciorek CJ, Stevens GA, et al. Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021;398:957–80.
62. Barrios V, Escobar C, Alonso-Moreno FJ, Prieto MA, Pallares V, Rodríguez-Roca G, et al. Evolution of clinical profile, treatment and blood pressure control in treated hypertensive patients according to the sex from 2002 to 2010 in Spain. J Hypertens. 2015;33:1098–107.
63. Journath G, Hellénius ML, Petersson U, Theobald H, Nilsson PM. Sex differences in risk factor control of treated hypertensives: a national primary healthcare-based study in Sweden. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008;15:258–62.
64. Mourtzinis G, Manhem K, Kahan T, Schioler L, Isufi J, Ljungman C, et al. Socioeconomic status affects achievement of blood pressure target in hypertension: contemporary results from the Swedish primary care cardiovascular database. Scand J Prim Health Care. 2021;39:519–26.
65. Ljungman C, Kahan T, Schiöler L, Hjerpe P, Hasselström J, Wettermark B, et al. Gender differences in antihypertensive drug treatment: results from the Swedish Primary Care Cardiovascular Database (SPCCD). J Am Soc Hypertens. 2014;8:882–90.
66. Wallentin F, Wettermark B, Kahan T. Drug treatment of hypertension in Sweden in relation to sex, age, and comorbidity. J Clin Hypertens. 2018;20:106–14.
67. Wong MC, Jiang JY, Griffiths SM. Switching of antihypertensive drugs among 93,286 Chinese patients: a cohort study. J Hum Hypertens. 2010;24:669–77.
68. Thompson AE, Anisimowicz Y, Miedema B, Hogg W, Wodchis WP, Aubrey-Bassler K. The influence of gender and other patient characteristics on health care-seeking behaviour: a QUALICOPC study. BMC Fam Pract. 2016;17:38.
69. Wändell P, Carlsson AC, Wettermark B, Lord G, Cars T, Ljunggren G. Most common diseases diagnosed in primary care in Stockholm, Sweden, in 2011. Fam Pract. 2013;30:506–13.
70. Cheng S, Xanthakis V, Sullivan LM, Vasan RS. Blood pressure tracking over the adult life course: patterns and correlates in the Framingham heart study. Hypertension. 2012;60:1393–9.
71. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, Rydén L, Hoes A, Grobbee D, et al. Primary prevention efforts are poorly developed in people at high cardiovascular risk: A report from the European Society of Cardiology EURObservational Research Programme EUROASPIRE V survey in 16 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2020;0:2047487320908698.
72. Holmquist C, Hasselström J, Bengtsson Boström K, Manhem K, Wettermark B, Hjerpe P, et al. Improved treatment and control of hypertension in Swedish primary care: results from the Swedish primary care cardiovascular database. J Hypertens. 2017;35:2102–8.
73. Wallenius S, Kumpusalo E, Pärnänen H, Takala J. Drug treatment for hypertension in Finnish primary health care. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54:793–9.
74. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–98.
75. Age-stratified and blood-pressure-stratified effects of blood-pressure-lowering pharmacotherapy for the prevention of cardiovascular disease and death: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021;398:1053–64.
76. Turnbull F, Arima H, Heeley E, Cass A, Chalmers J, Morgan C, et al. Gender disparities in the assessment and management of cardiovascular risk in primary care: the AusHEART study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011;18:498–503.
77. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Back M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227–337.