Оригинал: Kortlever T, van der Vlugt M and Dekker E (2022) Future of Colorectal Cancer Screening: From One-Size-FITs-All to Tailor-Made. Front. Gastroenterol. 1:906052. DOI: 10.3389/fgstr.2022.906052
Copyright © 2022 Kortlever, van der Vlugt and Dekker. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Перевод: Ирина Буянова. Редакция: Илья Левашов
Аннотация
Скрининг колоректального рака (КРР) и предраковых состояний – эффективный подход к снижению смертности онкологических пациентов. Несмотря на большое разнообразие методов и программ скрининга, «золотым стандартом» ранней диагностики остаются первичная колоноскопия и фекальный иммунохимический тест (ФИТ) для повторных обследований. Главным ограничением колоноскопии является высокая стоимость и инвазивный характер процедуры. ФИТ, наоборот, представляет собой неинвазивный и недорогой метод, используемый для отбора лиц с высоким риском КРР для последующего проведения колоноскопии. Однако несмотря на широкую распространенность ФИТ и высокие показатели охвата населения, этот метод имеет ряд недостатков. Первое – это низкая чувствительность к прогрессирующей неоплазии (ПН). Помимо этого, ФИТ характеризуется высокой частотой ложноположительных результатов, что часто приводит к ненужным обследованиям и вызывает беспокойство у пациентов. Таким образом, разработка новых стратегий по улучшению эффективности скрининга КРР остается актуальной проблемой современной медицины.
За последние годы появилось множество новых моделей и стратегий скрининга, основанных на оценке индивидуального риска как в краткосрочном, так и долгосрочном периодах. Например, все большую популярность набирают модели, включающие несколько факторов и/или биомаркеров, на основе которых рассчитывают индивидуальный риск развития КРР в текущий период (кросс-секционные модели риска), либо прогнозируют риск развития КРР в будущем (лонгитюдные модели). В обзоре рассмотрены современные модели и стратегии по оценке риска развития КРР – их преимущества, ограничения и препятствия к внедрению новых методов в программы массового скрининга.
Введение
Колоректальный рак (КРР) является третьим по распространенности и вторым по летальности онкологическим заболеванием в мире (1). В 2020 г. диагноз КРР был установлен практически у 2 млн человек. Злокачественный процесс длительно протекает бессимптомно, и часто обнаруживается на IV стадии, что отчасти может объяснить высокие (50%) показатели смертности пациентов. Для снижения смертности от КРР на уровне общества реализуются программы скрининга (2), направленные на (а) выявление опухоли на ранней стадии, что повышает шансы эффективности радикального лечения (3) и (б) определение соответствующих предикторов и факторов риска развития злокачественного процесса, включая аденомы и зазубренные полипы, которые рекомендуется удалять при проведении колоноскопии до их малигнизации.
Первые программы скрининга КРР были разработаны в 1970-х гг., когда благодаря достижениям в области эндоскопии стало возможным удалять подозрительные образования прямо во время проведения процедуры (4). Примерно в то же время в клинической практике нашла широкое применение гваяковая проба на скрытую кровь в кале (gFOBT), которая стала важным диагностическим инструментом для лиц с отягощенным анамнезом. Эффективность комбинации двух методов – теста gFOBT с последующей колоноскопией – в снижении смертности пациентов с КРР была позднее продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях (5–7).
Сегодня во многих развитых странах программы скрининга КРР стали частью рутинной врачебной практики и реализуются как в форме оппортунистического скрининга, так и в виде организованных программ. Оппортунистический скрининг предполагает выбор одного из нескольких доступных диагностических обследований, например, колоноскопии, КТ-колонографии или фекального иммунохимического теста (ФИТ; адаптированный вариант gFOBT). В рамках организованных программ на скрининг приглашается целевая группа населения. В таких программах для формирования группы риска и отбора пациентов для последующей колоноскопии чаще всего применяют неинвазивный тест ФИТ.
Несмотря на неоспоримые преимущества, многие современные методики не являются универсальными. Так, хотя колоноскопия на сегодняшний день остается наиболее эффективным методом для раннего выявления КРР и предраковых состояний, инвазивный характер и высокая стоимость процедуры делают ее малодоступной для большой части населения, особенно лиц с низким уровнем дохода, составляющих группу высокого риска. ФИТ, обладая меньшей чувствительностью к прогрессирующим неоплазиям (ПН), более удобен и экономически выгоден для пациента, чем колоноскопия (8–10). Весомым недостатком существующих скрининговых стратегий также является использование строгих возрастных критериев и референсных значений целевых показателей. Например, в Нидерландах скрининговое обследование могут пройти пациенты в возрасте старше 55 лет при наличии положительного результата ФИТ (≥47 мкг Hb/г в образцах кала) в возрасте 55 лет, что значительно сужает исследуемую популяцию.
Улучшить доступность и заинтересованность пациентов в прохождении скрининга КРР позволило бы использование экономически эффективного и адаптируемого к различным группам риска диагностического теста, который был бы сравним по удобству и специфичности с ФИТ, но обладал бы более высокой чувствительностью.
Одним из подходов к повышению выявляемости КРР является оценка и суммирование имеющихся факторов риска и биомаркеров рака и создание на их основе общей «модели» или шкалы риска. Данный тип скрининга включает два основных метода: перекрестный (кросс-секционный) и продольный (лонгитюдный) скрининг. При поперечном скрининге факторы риска и/или биомаркеры объединяют для определения риска развития ПН на момент проведения теста и отбора пациентов для дальнейшей колоноскопии, аналогично отбору пациентов с помощью ФИТ (рис. 1). При лонгитюдном скрининге модель суммарного риска используется для оценки вероятности развития ПН в будущем (напр., в течение ближайших 10 лет) и выбора оптимальных стратегий для дальнейших обследований.
Рисунок 1. Кросс-секционные модели оценки риска развития КРР могут быть реализованы аналогично современным программам, использующим ФИТ. По итогам суммации известных факторов риска, например, идентифицированных с помощью специальной анкеты или данных анамнеза, и биологических маркеров, выявленных при первичных обследованиях (напр., фекальные биомаркеры), принимают решение о необходимости проведения дальнейшей колоноскопии. Модели риска при поперечном скрининге позволяют оценить вероятность обнаружения ПН при колоноскопии. Лица группы низкого риска повторно приглашаются на следующий раунд скрининга.
В обзоре рассмотрены современные данные о биологических маркерах и факторах, которые используются при создании индивидуальных моделей риска в кросс-секционном и лонгитюдном скрининге КРР, и основные препятствия для успешного внедрения новых программ в широкую клиническую практику.
Кросс-секционный скрининг
Модели на основе демографических и поведенческих факторов риска
Одна из стратегий кросс-секционного скрининга заключается в объединении демографических и/или поведенческих факторов риска, ассоциированных с КРР и ПН, таких как возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), семейный анамнез, употребление алкоголя, статус курения, особенности питания и прием лекарственных препаратов. Данные об имеющихся факторах можно получить как из медицинской карты пациента, так и с помощью специального опросника.
Наглядным примером модели риска на основе демографических и поведенческих факторов является шкала Азиатско-Тихоокеанского колоректального скрининга (the Asia-Pacific Colorectal Screening, APCS) (11). Шкала была разработана по результатам многопараметрического логистического регрессионного анализа данных 860 бессимптомных добровольцев, прошедших скрининговую колоноскопию. В качестве предикторов КРР модель учитывает возраст, пол, семейный анамнез (т.е. наличие КРР у прямых родственников первой линии родства) и статус курения. Валидизацию метода проводили с помощью c-статистики, позволяющей количественно оценить предсказательную способность модели. Значение показателя с-статистики 0.5 указывает на низкую эффективность модели; значение 1 означает, что модель способна с высокой точностью определить индивидуальный уровень риска испытуемого. В отношении предсказания риска развития ПН значения с-статистики в модели APCS составили 0.64 в когорте бессимптомных добровольцев (Таблица 1). Для повышения точности дискриминации групп низкого и высокого риска при подсчете суммарного балла по шкале APCS некоторые исследователи предлагают включать ИМТ в качестве дополнительной переменной (12). Другие ученые считают, что этот показатель не оказывает значимого влияния на предсказательную ценность модели (13). В ряде работ в качестве дополнительных факторов в модель включали информацию о питании (например, уровне потребления овощей и красного мяса). Наилучшие результаты были получены в модели Cai et al. (c-статистика 0.74), в которой в качестве предикторов КРР использовались возраст, пол, статус курения, наличие сахарного диабета, уровень потребления зеленых овощей, маринованных продуктов, жареной пищи и белого мяса (14). Две другие модели, которые также включали информацию о питании, давали менее значимый результат (15, 16).
Таблица 1. Модели риска, учитывающие демографические и поведенческие факторы
*APCS – модель Asia-Pacific Colorectal Screening, APCS; КРР – колоректальный рак; ИМТ – индекс массы тела; СД – сахарный диабет; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ФИТ – фекальный иммунохимический тест
Для повышения чувствительности модели описанные факторы риска можно комбинировать с результатами ФИТ. С одной стороны, проведение ФИТ может затруднить сбор данных для расчета суммарного риска, поскольку требует дополнительного сбора биологического материала. С другой стороны, выявление факторов риска из доступных врачу данных пациента могло бы успешно дополнить уже существующие программы скрининга. Предикторы КРР и результаты ФИТ можно использовать последовательно или объединять в единую модель. В первом случае проведение колоноскопии рекомендуется пациентам высокого риска, в то время как лицам с низким и средним риском предлагается ФИТ с последующей колоноскопией в случае получения положительной пробы (17, 18, 25). Как показали результаты рандомизированного исследования TARGET-C (26), по сравнению с однократной колоноскопией и ежегодным ФИТ использование модели суммарного риска позволяло с большей точностью определять индивидуальную группу риска (отношение шансов, ОШ 1.49, 95% ДИ: 1.13–1.97), в результате чего больше участников было приглашено на последующую колоноскопию, чем при формировании целевых групп только по результатам ФИТ. Хотя этот подход может стать эффективным дополнением к оппортунистическим программам, его интеграция в программы массового скрининга затрудняется ограниченными возможностями проведения колоноскопий на уровне населения.
Альтернативно, результаты ФИТ и данные об имеющихся факторах риска могут быть интегрированы в общую модель, позволяющую оценить вероятность развития ПН. Поскольку значения суммарного риска находятся в пределах от 0 до 1, для определения группы риска и принятия решения о необходимости последующей колоноскопии могут использоваться различные пороговые значения, в зависимости от особенностей анамнеза пациента и сложности модели. Например, 70-летний мужчина с высоким ИМТ и длительным стажем курения будет отнесен в группу высокого риска КРР при более низких значениях ФИТ, чем некурящая 55-летняя женщина с нормальным ИМТ.
Одна из таких моделей была описана в исследовании Stegeman et al. Суммарный риск оценивали у 1 112 бессимптомных добровольцев, исходя из значений ФИТ, с учетом возраста, уровня потребления кальция, статуса курения и семейного анамнеза по КРР. По сравнению с ФИТ, многофакторная модель риска с большей точностью предсказывала вероятность развития ПН, не требуя проведения дополнительных эндоскопических обследований (24). Аналогичные результаты были получены и в других моделях. Так, модель Park et al., помимо ФИТ включала возраст, статус курения и наличие сахарного диабета (c-статистика 0.75 vs 0.68 для ФИТ) (19). Soonklang et al. и He et al. также наблюдали улучшение показателей c-статистики при сочетании нескольких дополнительных факторов риска с результатами ФИТ (21).
Недостатком моделей, основанных на суммарной оценке известных факторов риска, является необходимость проведения анкетирования для сбора клинически значимой информации, что может снизить заинтересованность пациентов в прохождении обследования. Действительно, результаты исследования TARGET-C подтверждают эту проблему: 94% участников согласились пройти скрининг на основе ФИТ и только 85% приняли участие в скрининге на основе модели риска (18, 26). Таким образом, с практической точки зрения предпочтение отдается моделям, сочетающим ФИТ с доступной врачу на момент обследования информацией о пациенте. Даже наиболее простая модель, основанная на комбинации ФИТ с демографическими факторами риска – возрастом и полом, – лучше предсказывала вероятность развития ПН, чем только ФИТ (27, 28), хотя наблюдаемое улучшение было значимым только среди пациентов высокого, но не среднего риска (22). По мнению других авторов, повысить предиктивную способность модели могут данные о прохождении и результатах скрининга в прошлом (23). В частности, наличие у пациента результатов ФИТ из предыдущих раундов скрининга повышает шанс обнаружения ПН при последующих обследованиях (29, 30).
Модели риска на основе фекальных маркеров
В дополнение к ФИТ диагностику ПН может улучшить выявление новых фекальных биомаркеров. Одним из примером является многоцелевой клинический тест на КРР на основе ДНК кала (мц-кДНК) Cologuard™ (Exact Sciences, Madison, Wisconsin). мц-кДНК представляет собой модель, включающую количественные результаты ФИТ и несколько генетических маркеров, обнаруженных в образцах кала, – мутаций KRAS, аберрантного метилирования NDRG4 и BMP3 и ДНК маркера β-актина (Таблица 2) (31). В исследовании с участием 9 989 пациентов, прошедших скрининговую колоноскопию, Imperiale et al. продемонстрировали высокую чувствительность теста мц-кДНК в отношении КРР, запущенных аденом и зазубренных полипов диаметром ≤10 мм, хотя отчасти эти результаты могут быть обусловлены высокой частотой ложноположительных результатов и, как следствие, проведения большего количества колоноскопий (32). Из недостатков теста мц-кДНК отмечается необходимость сбора большого количества исследуемого материала, что делает его менее удобным для пациентов. Кроме того, учитывая трудности с покрытием затрат на скрининговые обследования на уровне государства, проведение теста мц-кДНК раз в три года в рамках массового скрининга экономически менее выгодно, чем проведение ФИТ каждые два года (38, 39). В настоящее время улучшенная версия теста мц-кДНК апробируется на выборке из 24 000 человек, проходящих скрининговую колоноскопию (40).
Существуют и другие клинические модели на основе ДНК-маркеров, однако большинство из них прошло валидацию на небольших выборках, а результаты исследований не были подтверждены в последующих работах (41–43). Другой маркер, SDC2 (33), активно изучается в рамках крупного проспективного исследования у бессимптомных лиц, проходящих скрининговую колоноскопию (44).
Таблица 2. Выбор моделей риска, использующих фекальные биомаркеры
* ПН – прогрессирующая неоплазия; ПА – прогрессирующая аденома; ЗП – зазубренные полипы; КРР – колоректальный рак
Кальпротектин — еще один потенциальный маркер ПН (45–49). В качестве единственного метода тест на кальпротектин малоэффективен в рамках массового скрининга, однако исследования по его комбинации с ФИТ дают многообещающие результаты. Так, оценка уровня кальгранулина B, функционального домена кальпротектина, в дополнение к ФИТ с учетом возраста значительно улучшала с-статистику модели (34). De Klaver et al. провели апробацию модели CART, включающую показатели уровней гемоглобина, кальпротектина и члена 2 семейства серпинов F (многоцелевое ФИТ / мцФИТ) (35). В выборке из 1 284 преимущественно бессимптомных пациентов, прошедших скрининговую колоноскопию, чувствительность мцФИТ в отношении ПН составила 42.9% по сравнению с 37.3% у ФИТ (p=0.03). Помимо этого, применение мцФИТ в рамках массового скрининга оказалось экономически более эффективным, чем ФИТ (<€59 / тест).
Отдельного внимания заслуживает вопрос о влиянии кишечного микробиома на риск развития КРР. Известно, что патогенные бактерии и дисбактериоз играют важную роль в колоректальном канцерогенезе и патогенезе ПН (50, 51). Хотя причинно-следственные отношения между состоянием микробиома кишечника и развитием КРР остаются предметом активного изучения, последние исследования указывают на высокий потенциал бактериальных биомаркеров в скрининге КРР. Большинство из этих исследований проводились по типу «случай-контроль» на небольшой выборке участников (51), что может значимо снижать достоверность полученных данных. С другой стороны, Wong et al. показали, что комбинация ФИТ и определения уровня Fusobacterium nucleatum значительно улучшала чувствительность теста в отношении к КРР и ПН по сравнению с ФИТ (36). В настоящее время в Норвегии проводится крупное исследование по созданию алгоритма для определения профиля микробиома у ФИТ-положительных пациентов (52) и изучению роли диеты, образа жизни и принимаемых рецептурных препаратов в континууме «микробиом-КРР».
Модели риска могут также включать летучие органические соединения (ЛОС) – образующиеся из жидкостей или твердых тел (стул, моча) химические вещества, содержащиеся во вдыхаемом воздухе в виде газов. Например, изменения клеточного метаболизма, сопровождающие злокачественный процесс, можно выявлять с помощью «электронных сенсорных» («е-сенсорных») технологий, газовой хроматографии или масс-спектрометрии. Данные о фекальных ЛОС ограничиваются исследованиями типа «случай-контроль» (53). Помимо анализа кала, исследователи также предлагают определять присутствие ЛОС в выдыхаемом воздухе и моче (54).
Биомаркеры крови
Все большую популярность в скрининге КРР набирают маркеры периферической крови – жидкостные биопсии. Подобно маркерам кала, выделяют несколько типов биомаркеров крови: матричная РНК (мРНК), микроРНК, внеклеточная ДНК (вкДНК), циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК), белки и внеклеточные везикулы. Изучению этих маркеров посвящено исчерпывающее количество исследований, в том числе систематических обзоров (55–59).
Одним из наиболее изученных маркеров периферический крови является циркулирующий метилированный ген SEPT9 (mSEPT9). Тест одобрен FDA и доступен под торговым названием EpiproColon (Epigenomics AG). В 2013 году Church et al. опубликовали результаты вложенного исследования типа «случай-контроль» по определению содержания цоДНК у 1 510 бессимптомных пациентов, прошедших скрининговую колоноскопию (Таблица 3) (60). С тех пор была предложена новая, модернизированная версия теста mSEPT9 (61, 65). Обоснованность повторного тестирования mSEPT9 в популяции среднего риска в настоящее время изучается в масштабном клиническом исследовании (66).
Таблица 3. Выбор моделей риска, использующих биомаркеры периферической крови
*CEA – карциноэмбриональный антиген; hsCRP – высокочувствительный С-реактивный белок; HE4 – секреторный белок эпидидимиса человека 4
О других генетических маркерах периферической крови известно гораздо меньше. Wan et al. в исследовании «случай-контроль» с использованием искусственного интеллекта создали панель для определения маркеров вкДНК (n=817). Средний показатель с-статистики при использовании расширенной модели составил 0.92 (62). Валидация метода в настоящее время проводится в исследовании с участием >25 тыс. добровольцев (67).
Белковые маркеры также могут найти применение в скрининге КРР. Датская группа исследователей проанализировала белки, ассоциированные с КРР, включая хорошо известный карциноэмбриональный антиген (СЕА) (68–70). Хотя первые исследования ученых проводились преимущественно среди пациентов с симптоматическим КРР, результаты последних работ получены с использованием расширенной модели (63). Однако даже в ней показатель с-статистики в отношении ПН составил 0.61, а чувствительность и специфичность метода не превышали таковые у ФИТ. В исследовании с участием 516 бессимптомных пациентов с семейным анамнезом КРР (у родственников первой степени родства) с-статистика для модели, включающей растворимый белок CD26 (sCD26), была выше, чем у ФИТ, и составила 0.75 (vs 0.72) (64). Модель на основе комбинации sCD26 и ФИТ обладала более высокой чувствительностью и специфичностью, чем sCD26 или FIT отдельно, и характеризовалась более низкой частотой ложноположительных результатов (71).
Лонгитюдный анализ риска
Риск развития КРР в течение жизни составляет 4-5% (72). Для разработки персонализированных стратегий скрининга требуется определение группы риска каждого пациента. Так, людям с высоким риском КРР рекомендуется чаще проходить и раньше начинать первый скрининг (например, ежегодное ФИТ вместо исследования один раз в два года). Это позволит обеспечить оптимальную профилактику КРР при высоком онкологическом риске и избежать ненужных обследований при низком риске развития заболевания.
Для определения группы риска по КРР разработан специальный калькулятор QCancer (73). На основе данных о демографических (возраст, пол, этническая принадлежность) и поведенческих факторах (ИМТ, статус курения), а также личного и семейного анамнеза калькулятор позволяет с высокой точностью оценить абсолютный риск развития КРР и семи других типов рака в течение следующих 10 лет. По результатам сравнительного анализа 11 моделей уровень с-статистики QCancer составил 0.70 у мужчин и 0.66 у женщин, что превышало значения аналогичных показателей для других моделей (74). На основе данных о долгосрочном риске КРР и предполагаемой пользе скрининговых обследований (колоноскопия, ректороманоскопия, ФИТ один раз в два года) разрабатываются новые рекомендации по проведению скрининга (75). Например, пользу от скрининга маловероятно получат люди с прогнозируемым 15-летним риском КРР <3%, а значит у лиц данной группы нет необходимости часто проходить скрининговые обследования.
Долгосрочные прогнозы по риску КРР также могут проводиться на основе на молекулярно-генетических данных. Полногеномные ассоциативные исследования (genome-wide association studies, GWAS) демонстрируют важную роль специфических однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в патогенезе КРР (76, 77). В ряде работ ОНП использовались для создания полигенной шкалы риска (polygenic risk score, PRS) или шкалы генетического риска (genetic risk score, GRS), хотя в систематическом обзоре McGleogh et al. была показана низкая дискриминативная способность подобных методов (78). Как и в кросс-секционных моделях, генетическая информация может быть объединена с данными о поведенческих или демографических факторах риска. Например, модель, комбинирующая 19 поведенческих или демографических факторов (E-балл) и 63 ОНП, связанных с КРР (G-балл), в исследовании Jeon et al. имела уровень c-статистики 0.63 и 0.62 для мужчин и женщин, соответственно, что превышало аналогичные показатели в E- и G-моделях отдельно.
Для внедрения новых тестовых систем и моделей в широкую клиническую практику необходимы дальнейшие разработки в этой области. Thomas et al. оценили предиктивную способность модели риска в отношении ожидаемой заболеваемости КРР и смертности и ее экономическую эффективность (79). Ученые сравнили персонализированный начальный возраст для прохождения ФИТ, рассчитанный на основе модели риска, со стандартными возрастными категориями, рекомендованными для скрининга. Так, по сравнению с фиксированным подходом персонализированный подход дополнительно предотвращал 218 случаев и 156 смертей от КРР на 100 000 населения. Максимальная стоимость тестирования, при которой процедура считалась рентабельной, составила £114 на человека, а с-статистика модели – 0.72.
Учитывая, что большинство моделей риска, основанных на ОНП, имеют более низкие показатели c-статистики, модель Thomas et al. дает многообещающие результаты (80). Однако как показало исследование Naber et al., изменение возрастных категорий для начала/прекращения скрининга, а также индивидуально подобранных интервалов между скрининговыми обследованиями в комбинации с генетическим тестированием может быть экономически оправдано только при условии повышения предиктивной способности моделей, снижения затрат на исследования по оценке риска минимум на 30% или повышение охвата скрининга среди населения на 5% (81).
Обсуждение
В настоящее время колоноскопия и ФИТ остаются основными инструментами в скрининге КРР. В большинстве скрининговых программ применяется «стандартный» подход, основанный на использовании универсальных возрастных категорий для начала и окончания скрининга, временных интервалов между скрининговыми обследованиями и пороговых значений целевых показателей. В обзоре особое внимание было уделено новым моделям и подходам, которые можно использовать в рамках базового скрининга как перекрестно, комбинируя несколько факторов или маркеров для оценки текущего риска, так и лонгитюдно с целью прогнозирования риска развития КРР в будущем. Конечно, существует множество других моделей риска, которые сегодня активно изучаются и апробируются в условиях реальной клинической практики (Таблица 4).
Таблица 4. (Потенциальные) преимущества и недостатки современных моделей риска
Тем не менее, все еще остаются серьезные препятствия для внедрения новых моделей в программы массового скрининга. Во-первых, требуется больше данных о влиянии оценки риска в рамках программ скрининга на реальный прогноз пациентов. Как показано рядом работ, большинство моделей изучались в исследованиях типа «случай-контроль», либо в когортных или модельных исследованиях с ограниченным размером выборки, не отражающих реальную клиническую популяцию. Главным ограничением подобных исследований является высокая вероятность «переоценки» эффективности моделей риска. Помимо этого, c-статистика не является чувствительным индикатором предсказательной способности модели: данная оценка характеризует производительность теста во всех потенциальных областях применения, не только в рамках массового скрининга. В действительности, экономически эффективными в рамках скрининга населения могут оказаться только модели с достаточной прогностической ценностью в отношении ПН (>20%). Для оценки экономической эффективности и прогностической ценности моделей риска требуется их непосредственное сравнение с существующими тестами и стратегиями в рамках общего исследования на большой репрезентативной выборке. Такие исследования требуют достаточного финансирования и междисциплинарного подхода, а также объединения усилий представителей различных сфер медицины и здравоохранения.
Во-вторых, даже если модель риска превосходит по эффективности текущие скрининговые тесты, немаловажную роль в возможности ее реализации на уровне населения играет готовность целевой группы пройти обследование. Так, при низком уровне участия экономическая выгода от нового теста может оказаться ниже, чем от уже существующих. Готовность пациентов пройти скрининг также во многом зависит от характера проводимых процедур. Например, по данным опросов, большинство приглашенных на скрининг пациентов предпочитали анализ крови анализу кала (82–84). С другой стороны, в исследовании Zajac et al. с участием более 1 500 добровольцев вероятность участия в скрининге с использованием теста на основе кала была значительно выше, если тест можно было провести дома, по сравнению с анализом крови в медицинских учреждениях (85). Другое исследование показало, что производительность теста и удобство его использования могут быть не менее важными факторами, чем размер и характеристики выборки (86). Помимо удобства, политика возмещения расходов на скрининговые обследования также может оказать положительное влияние на вовлеченность пациентов, особенно в группах с низким социально-экономическим статусом. Поскольку риск КРР обратно пропорционален социально-экономическому статусу, низкий уровень участия пациентов данной клинической популяции в скрининге может нивелировать пользу от внедрения нового теста (87). Для оценки различий в заинтересованности пациентов в прохождении скрининга и чистой выгоды от использования новых диагностических инструментов требуются дополнительные исследования.
В обзоре были рассмотрены кросс-секционные модели риска, которые в будущем могут стать эффективной альтернативой ФИТ. Помимо этого, модели риска также могут использоваться в качестве инструмента для формирования целевых групп или дополнительного обследования. Последний подход предполагает использование новых моделей для отбора пациентов для последующей колоноскопии только среди участников, получивших положительный результат базового теста (например, ФИТ).
Использование модели риска в качестве дополнительного инструмента позволило бы улучшить существующие программы скрининга за счет уменьшения количества ненужных обследований. Помимо этого, «идеальные» программы скрининга должны включать возможность замены тестов и интервалов между обследованиями в зависимости от долгосрочного риска КРР.
Хотя персонализированные подходы могли бы значимо повысить эффективность скрининга, они могут затруднять реализацию программ в рамках населения. Так, выбор стратегий скрининга в зависимости от значений исходного риска может вызывать обеспокоенность пациентов. Кроме того, не все участники скрининга понимают, что модель риска — это, по сути, математическая формула, и что наличие определенного фактора не является прямым предиктором КРР. Например, при учете сопутствующих факторов, пациент с семейным анамнезом по КРР может быть отнесен к группе низкого риска, что может также снижать доверие полученным результатам и заинтересованность в дальнейших обследованиях. Поэтому, перед внедрением новых инструментов и стратегий необходимо отдельно изучать способы интерпретации и представления результатов.
В идеале, модели риска должны быть легко адаптируемы к конкретным условиям и потребностям скрининга. Так, в кросс-секционных моделях риска пороговые значения целевых показателей следует регулировать с учетом различий в возможностях конкретной программы и вероятности получения ложноположительных результатов. Для снижения потерь в эффективности, программы скрининга также должны обеспечивать возможность замены используемых моделей в соответствии с показателями исходного риска. Адаптивность моделей можно повысить за счет всесторонней интерпретации полученных результатов и использования количественных методов для расчета риска (например, значения от 0 до 1).
Cohen et al. с использованием нового метода CancerSEEK изучили содержание маркеров 8 типов рака в периферической крови у 1 005 онкологических пациентов и 812 здоровых индивидуумов (88). Чувствительность теста в отношении КРР была ниже, чем у ФИТ (70%), однако для рака яичников и печени чувствительность и специфичность CancerSEEK составила >95% и 99%, соответственно. Помимо этого, ученые разработали алгоритм, позволяющий предсказать наиболее вероятное анатомическое расположение опухоли. Например, у 84% пациентов с КРР он определил ободочную кишку как наиболее вероятное место опухоли. Несмотря на большое разнообразие тестовых систем и моделей для скрининга КРР, до сих пор неизвестно, могут ли они значимо повлиять на реальные показатели смертности от рака. Еще один важный вопрос, который выходит за рамки данного обзора, касается мер по улучшению качества существующих скрининговых программ. Например, значимая доля колоректальных поражений может быть упущена во время колоноскопии. Снизить процент «промахов» и улучшить качество скрининга позволило бы внедрение систем искусственного интеллекта в современные эндоскопические системы. Качество проведения колоноскопии и подготовка кишечника также оказывают существенное влияние на вероятность обнаружения аденом, а значит и определения риска развития «интервальной» карциномы (89, 90), поэтому улучшение качества колоноскопии и повышение квалификации медицинских специалистов могло бы стать эффективным инструментом для совершенствования уже существующих скрининговых программ (91).
Заключение
Несмотря на недостаточно высокую чувствительность к ПН, на сегодняшний день ФИТ остается «золотым стандартом» неинвазивного скрининга КРР. Общие для большинства современных программ скрининга недостатки – использование единых и строгих диапазонов пороговых и референсных значений целевых показателей, возрастных категорий и временных интервалов между повторными обследованиями – диктуют необходимость разработки экономически эффективных и легко адаптируемых алгоритмов и стратегий скрининга. Комбинация множественных факторов и биомаркеров и создание индивидуальных моделей риска могли бы повысить прогностическую и диагностическую ценность существующих скрининговых программ и способствовать разработке персонализированных алгоритмов, адаптируемых под онкологический риск конкретного пациента. Для валидизации, стандартизации и внедрения таких моделей в клиническую практику потребуются данные тысяч участников и, возможно, годы исследований. В настоящее время уже проводится несколько таких крупных работ.
Список литературы
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin (2021) 71(3):209–49. doi: 10.3322/caac.21660
2. Levin TR, Corley DA, Jensen CD, Schottinger JE, Quinn VP, Zauber AG, et al. Effects of Organized Colorectal Cancer Screening on Cancer Incidence and Mortality in a Large Community-Based Population. Gastroenterology (2018) 155(5):1383–91.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.017
3. Brenner H, Bouvier AM, Foschi R, Hackl M, Larsen IK, Lemmens V, et al. Progress in Colorectal Cancer Survival in Europe From the Late 1980s to the Early 21st Century: The EUROCARE Study. Int J Cancer (2012) 131(7):1649–58. doi: 10.1002/ijc.26192
4. Winawer SJ. The History of Colorectal Cancer Screening: A Personal Perspective. Dig Dis Sci (2015) 60(3):596–608. doi: 10.1007/s10620-014-3466-y
5. Hardcastle JD, Thomas WM, Chamberlain J, Pye G, Sheffield J, James PD, et al. Randomised, Controlled Trial of Faecal Occult Blood Screening for Colorectal Cancer. Results for First 107,349 Subjects. Lancet (1989) 1(8648):1160–4. doi: 10.1016/S0140-6736(89)92750-5
6. Kronborg O, Fenger C, Worm J, Pedersen SA, Hem J, Bertelsen K, et al. Causes of Death During the First 5 Years of a Randomized Trial of Mass Screening for Colorectal Cancer With Fecal Occult Blood Test. Scand J Gastroenterol (1992) 27(1):47–52. doi: 10.3109/00365529209011166
7. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, et al. Reducing Mortality From Colorectal Cancer by Screening for Fecal Occult Blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med (1993) 328(19):1365–71. doi: 10.1056/NEJM199305133281901
8. Pilonis ND, Bugajski M, Wieszczy P, Rupinski M, Pisera M, Pawlak E, et al. Participation in Competing Strategies for Colorectal Cancer Screening: A Randomized Health Services Study (PICCOLINO Study). Gastroenterology (2021) 160(4):1097–105. doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.049
9. Quintero E, Castells A, Bujanda L, Cubiella J, Salas D, Lanas Á, et al. Colonoscopy Versus Fecal Immunochemical Testing in Colorectal-Cancer Screening. N Engl J Med (2012) 366(8):697–706. doi: 10.1056/NEJMoa1108895
10. Zhong G-C, Sun W-P, Wan L, Hu J-J, Hao F-B. Efficacy and Cost-Effectiveness of Fecal Immunochemical Test Versus Colonoscopy in Colorectal Cancer Screening: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroint Endosc (2020) 91(3):684–97.e15. doi: 10.1016/j.gie.2019.11.035
11. Yeoh K-G, Ho K-Y, Chiu H-M, Zhu F, Ching JYL, Wu D-C, et al. The Asia-Pacific Colorectal Screening Score: A Validated Tool That Stratifies Risk for Colorectal Advanced Neoplasia in Asymptomatic Asian Subjects. Gut (2011) 60(9):1236. doi: 10.1136/gut.2010.221168
12. Kim DH, Cha JM, Shin HP, Joo KR, Lee JI, Park DI. Development and Validation of a Risk Stratification-Based Screening Model for Predicting Colorectal Advanced Neoplasia in Korea. J Clin Gastroenterol (2015) 49(1):41–9. doi: 10.1097/MCG.0000000000000102
13. Kaminski MF, Polkowski M, Kraszewska E, Rupinski M, Butruk E, Regula J. A Score to Estimate the Likelihood of Detecting Advanced Colorectal Neoplasia at Colonoscopy. Gut (2014) 63(7):1112. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304965
14. Cai Q-C, Yu E-D, Xiao Y, Bai W-Y, Chen X, He L-P, et al. Derivation and Validation of a Prediction Rule for Estimating Advanced Colorectal Neoplasm Risk in Average-Risk Chinese. Am J Epidemiol (2012) 175(6):584–93. doi: 10.1093/aje/kwr337
15. Lin Y, Yu M, Wang S, Chappell R, Imperiale TF. Advanced Colorectal Neoplasia Risk Stratification by Penalized Logistic Regression. Stat Methods Med Res (2013) 25(4):1677–91. doi: 10.1177/0962280213497432
16. Tao S, Hoffmeister M, Brenner H. Development and Validation of a Scoring System to Identify Individuals at High Risk for Advanced Colorectal Neoplasms Who Should Undergo Colonoscopy Screening. Clin Gastroenterol Hepatol (2014) 12(3):478–85. doi: 10.1016/j.cgh.2013.08.042
17. Aniwan S, Rerknimitr R, Kongkam P, Wisedopas N, Ponuthai Y, Chaithongrat S, et al. A Combination of Clinical Risk Stratification and Fecal Immunochemical Test Results to Prioritize Colonoscopy Screening in Asymptomatic Participants. Gastroint Endosc (2015) 81(3):719–27. doi: 10.1016/j.gie.2014.11.035
18. Chiu HM, Ching JY, Wu KC, Rerknimitr R, Li J, Wu DC, et al. A Risk-Scoring System Combined With a Fecal Immunochemical Test Is Effective in Screening High-Risk Subjects for Early Colonoscopy to Detect Advanced Colorectal Neoplasms. Gastroenterology (2016) 150(3):617–25.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.11.042
19. Park CH, Jung YS, Kim NH, Park JH, Park DI, Sohn CI. Usefulness of Risk Stratification Models for Colorectal Cancer Based on Fecal Hemoglobin Concentration and Clinical Risk Factors. Gastroint Endosc (2019) 89(6):1204–11.e1. doi: 10.1016/j.gie.2019.02.023
20. Soonklang K, Siribumrungwong B, Siripongpreeda B, Auewarakul C. Comparison of Multiple Statistical Models for the Development of Clinical Prediction Scores to Detect Advanced Colorectal Neoplasms in Asymptomatic Thai Patients. Medicine (Baltimore) (2021) 100(20):e26065. doi: 10.1097/MD.0000000000026065
21. He X-x, Yuan S-y, Li W-b, Yang H, Ji W, Wang Z-q, et al. Improvement of Asia-Pacific Colorectal Screening Score and Evaluation of its Use Combined With Fecal Immunochemical Test. BMC Gastroenterol (2019) 19(1):226. doi: 10.1186/s12876-019-1146-2
22. Kortlever TL, van der Vlugt M, Dekker E, Bossuyt PMM. Individualized Faecal Immunochemical Test Cut-Off Based on Age and Sex in Colorectal Cancer Screening. Prev Med Rep (2021) 23:101447. doi: 10.1016/j.pmedr.2021.101447
23. Cooper JA, Parsons N, Stinton C, Mathews C, Smith S, Halloran SP, et al. Risk-Adjusted Colorectal Cancer Screening Using the FIT and Routine Screening Data: Development of a Risk Prediction Model. Br J Cancer (2018) 118(2):285–93. doi: 10.1038/bjc.2017.375
24. Stegeman I, de Wijkerslooth TR, Stoop EM, van Leerdam ME, Dekker E, van Ballegooijen M, et al. Combining Risk Factors With Faecal Immunochemical Test Outcome for Selecting CRC Screenees for Colonoscopy. Gut (2014) 63(3):466–71. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305013
25. Lu M, Wang L, Zhang Y, Liu C, Lu B, Du L, et al. Optimizing Positivity Thresholds for a Risk-Adapted Screening Strategy in Colorectal Cancer Screening. Clin Trans Gastroenterol (2021) 12(8):e00398. doi: 10.14309/ctg.0000000000000398
26. Chen H, Lu M, Liu C, Zou S, Du L, Liao X, et al. Comparative Evaluation of Participation and Diagnostic Yield of Colonoscopy vs Fecal Immunochemical Test vs Risk-Adapted Screening in Colorectal Cancer Screening: Interim Analysis of a Multicenter Randomized Controlled Trial (TARGET-C). Am J Gastroenterol (2020) 115(8):1264–74. doi: 10.14309/ajg.0000000000000624
27. Cubiella J, Digby J, Rodríguez-Alonso L, Vega P, Salve M, Díaz-Ondina M, et al. The Fecal Hemoglobin Concentration, Age and Sex Test Score: Development and External Validation of a Simple Prediction Tool for Colorectal Cancer Detection in Symptomatic Patients. Int J Cancer (2017) 140(10):2201–11. doi: 10.1002/ijc.30639
28. Cubiella J, Vega P, Salve M, Díaz-Ondina M, Alves MT, Quintero E, et al. Development and External Validation of a Faecal Immunochemical Test-Based Prediction Model for Colorectal Cancer Detection in Symptomatic Patients. BMC Med (2016) 14:128. doi: 10.1186/s12916-016-0668-5
29. Grobbee EJ, Schreuders EH, Hansen BE, Bruno MJ, Lansdorp-Vogelaar I, Spaander MCW, et al. Association Between Concentrations of Hemoglobin Determined by Fecal Immunochemical Tests and Long-Term Development of Advanced Colorectal Neoplasia. Gastroenterology (2017) 153(5):1251–9.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.034
30. Senore C, Zappa M, Campari C, Crotta S, Armaroli P, Arrigoni A, et al. Faecal Haemoglobin Concentration Among Subjects With Negative FIT Results is Associated With the Detection Rate of Neoplasia at Subsequent Rounds: A Prospective Study in the Context of Population Based Screening Programmes in Italy. Gut (2020) 69(3):523–30. doi: 10.1136/gutjnl-2018-318198
31. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al. Multitarget Stool DNA Testing for Colorectal-Cancer Screening. N Engl J Med (2014) 370(14):1287–97. doi: 10.1056/NEJMoa1311194
32. Bosch LJW, Melotte V, Mongera S, Daenen KLJ, Coupé VMH, van Turenhout ST, et al. Multitarget Stool DNA Test Performance in an Average-Risk Colorectal Cancer Screening Population. Am J Gastroenterol (2019) 114(12):1909–18. doi: 10.14309/ajg.0000000000000445
33. Wang J, Liu S, Wang H, Zheng L, Zhou C, Li G, et al. Robust Performance of a Novel Stool DNA Test of Methylated SDC2 for Colorectal Cancer Detection: A Multicenter Clinical Study. Clin Epigenetics (2020) 12(1):162. doi: 10.1186/s13148-020-00954-x
34. Kim BC, Joo J, Chang HJ, Yeo HY, Yoo BC, Park B, et al. A Predictive Model Combining Fecal Calgranulin B and Fecal Occult Blood Tests Can Improve the Diagnosis of Colorectal Cancer. PloS One (2014) 9(9):e106182. doi: 10.1371/journal.pone.0106182
35. de Klaver W, Wisse PHA, van Wifferen F, Bosch LJW, Jimenez CR, van der Hulst RWM, et al. Clinical Validation of a Multitarget Fecal Immunochemical Test for Colorectal Cancer Screening : A Diagnostic Test Accuracy Study. Ann Intern Med (2021) 174(9):1224–31. doi: 10.7326/M20-8270
36. Wong SH, Kwong TNY, Chow TC, Luk AKC, Dai RZW, Nakatsu G, et al. Quantitation of Faecal Fusobacterium Improves Faecal Immunochemical Test in Detecting Advanced Colorectal Neoplasia. Gut (2017) 66(8):1441–8. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312766
37. Bosch S, Bot R, Wicaksono A, Savelkoul E, van der Hulst R, Kuijvenhoven J, et al. Early Detection and Follow-Up of Colorectal Neoplasia Based on Faecal Volatile Organic Compounds. Colorectal Dis (2020) 22(9):1119–29. doi: 10.1111/codi.15009
38. Naber SK, Knudsen AB, Zauber AG, Rutter CM, Fischer SE, Pabiniak CJ, et al. Cost-Effectiveness of a Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening of Medicare Beneficiaries. PloS One (2019) 14(9):e0220234. doi: 10.1371/journal.pone.0220234
39. Peterse EFP, Meester RGS, de Jonge L, Omidvari A-H, Alarid-Escudero F, Knudsen AB, et al. Comparing the Cost-Effectiveness of Innovative Colorectal Cancer Screening Tests. J Natl Cancer Inst (2021) 113(2):154–61. doi: 10.1093/jnci/djaa103
40. Corporation ES. Clinical Validation of An Optimized Multi-Target Stool DNA (Mt-sDNA 2.0) Test, for Colorectal Cancer Screening "BLUE-C" (2019). Available at: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04144738.
41. Duran-Sanchon S, Moreno L, Augé JM, Serra-Burriel M, Cuatrecasas M, Moreira L, et al. Identification and Validation of MicroRNA Profiles in Fecal Samples for Detection of Colorectal Cancer. Gastroenterology (2020) 158(4):947–57.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.005
42. Duran-Sanchon S, Moreno L, Gómez-Matas J, Augé JM, Serra-Burriel M, Cuatrecasas M, et al. Fecal MicroRNA-Based Algorithm Increases Effectiveness of Fecal Immunochemical Test-Based Screening for Colorectal Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol (2021) 19(2):323–30.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2020.02.043
43. Mo S, Wang H, Han L, Xiang W, Dai W, Zhao P, et al. Fecal Multidimensional Assay for Non-Invasive Detection of Colorectal Cancer: Fecal Immunochemical Test, Stool DNA Mutation, Methylation, and Intestinal Bacteria Analysis. Front Oncol (2021) 11:643136. doi: 10.3389/fonc.2021.643136
44. Hospital C, Shanghai General Hospital SJTUSoM, Area GHoSPN, Hospital SSDC, Hospital SJaDC, Hospital SYDC, et al. A Stool DNA Test for Detection of Advanced Colorectal Neoplasia in Asymptomatic Chinese Community Population (2021). Available at: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04786704.
45. Mowat C, Digby J, Strachan JA, Wilson R, Carey FA, Fraser CG, et al. Faecal Haemoglobin and Faecal Calprotectin as Indicators of Bowel Disease in Patients Presenting to Primary Care With Bowel Symptoms. Gut (2016) 65(9):1463–9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309579
46. Turvill J, Aghahoseini A, Sivarajasingham N, Abbas K, Choudhry M, Polyzois K, et al. Faecal Calprotectin in Patients With Suspected Colorectal Cancer: A Diagnostic Accuracy Study. Br J Gen Pract (2016) 66(648):e499. doi: 10.3399/bjgp16X685645
47. Ye X, Huai J, Ding J. Diagnostic Accuracy of Fecal Calprotectin for Screening Patients With Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Turk J Gastroenterol (2018) 29(4):397–405. doi: 10.5152/tjg.2018.17606
48. Limburg PJ, Devens ME, Harrington JJ, Diehl NN, Mahoney DW, Ahlquist DA. Prospective Evaluation of Fecal Calprotectin as a Screening Biomarker for Colorectal Neoplasia. Am J Gastroenterol (2003) 98(10):2299–305. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07630.x
49. Ross FA, Park JH, Mansouri D, Little C, Di Rollo DG, Combet E, et al. The Role of Faecal Calprotectin in the Identification of Colorectal Neoplasia in Patients Attending for Screening Colonoscopy. Colorectal Dis (2021) 24(2):188–96. doi: 10.1111/codi.15942
50. Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Rosendahl Huber A, van Hoeck A, Wood HM, Nomburg J, et al. Mutational Signature in Colorectal Cancer Caused by Genotoxic Pks(+) E. coli. Nature (2020) 580(7802):269–73. doi: 10.1038/s41586-020-2080-8
51. Wong SH, Yu J. Gut Microbiota in Colorectal Cancer: Mechanisms of Action and Clinical Applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16(11):690–704. doi: 10.1038/s41575-019-0209-8
52. Norway CRo, Oslo Uo. Pilot Study of a National Screening Programme for Bowel Cancer in Norway (2012). Available at: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01538550.
53. Bosch S, Berkhout DJ, Ben Larbi I, de Meij TG, de Boer NK. Fecal Volatile Organic Compounds for Early Detection of Colorectal Cancer: Where are We Now? J Cancer Res Clin Oncol (2019) 145(1):223–34. doi: 10.1007/s00432-018-2821-3
54. Chandrapalan S, Bosch S, Cubiella J, Guardiola J, Kimani P, Mulder C, et al. Systematic Review With Meta-Analysis: Volatile Organic Compound Analysis to Improve Faecal Immunochemical Testing in the Detection of Colorectal Cancer. Aliment Pharmacol Ther (2021) 54(1):14–23. doi: 10.1111/apt.16405
55. Gallardo-Gómez M, De Chiara L, Álvarez-Chaver P, Cubiella J. Colorectal Cancer Screening and Diagnosis: Omics-Based Technologies for Development of a non-Invasive Blood-Based Method. Expert Rev Anticancer Ther (2021) 21(7):723–38. doi: 10.1080/14737140.2021.1882858
56. Bach S, Sluiter NR, Beagan JJ, Mekke JM, Ket JCF, van Grieken NCT, et al. Circulating Tumor DNA Analysis: Clinical Implications for Colorectal Cancer Patients. A Systematic Review. JNCI Cancer Spectr (2019) 3(3):pkz042. doi: 10.1093/jncics/pkz042
57. Carter JV, Galbraith NJ, Yang D, Burton JF, Walker SP, Galandiuk S. Blood-Based microRNAs as Biomarkers for the Diagnosis of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Br J Cancer (2017) 116(6):762–74. doi: 10.1038/bjc.2017.12
58. Petit J, Carroll G, Gould T, Pockney P, Dun M, Scott RJ. Cell-Free DNA as a Diagnostic Blood-Based Biomarker for Colorectal Cancer: A Systematic Review. J Surg Res (2019) 236:184–97. doi: 10.1016/j.jss.2018.11.029
59. Molnár B, Galamb O, Kalmár A, Barták BK, Nagy ZB, Tóth K, et al. Circulating Cell-Free Nucleic Acids as Biomarkers in Colorectal Cancer Screening and Diagnosis - an Update. Expert Rev Mol Diagn (2019) 19(6):477–98. doi: 10.1080/14737159.2019.1613891
60. Church TR, Wandell M, Lofton-Day C, Mongin SJ, Burger M, Payne SR, et al. Prospective Evaluation of Methylated SEPT9 in Plasma for Detection of Asymptomatic Colorectal Cancer. Gut (2014) 63(2):317–25. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304149
61. Johnson DA, Barclay RL, Mergener K, Weiss G, König T, Beck J, et al. Plasma Septin9 Versus Fecal Immunochemical Testing for Colorectal Cancer Screening: A Prospective Multicenter Study. PloS One (2014) 9(6):e98238. doi: 10.1371/journal.pone.0098238
62. Wan N, Weinberg D, Liu T-Y, Niehaus K, Ariazi EA, Delubac D, et al. Machine Learning Enables Detection of Early-Stage Colorectal Cancer by Whole-Genome Sequencing of Plasma Cell-Free DNA. BMC Cancer (2019) 19(1):832. doi: 10.1186/s12885-019-6003-8
63. Kleif J, Jørgensen LN, Hendel JW, Madsen MR, Vilandt J, Brandsborg S, et al. Early Detection of Colorectal Neoplasia: Application of a Blood-Based Serological Protein Test on Subjects Undergoing Population-Based Screening. Br J Cancer (2022) 126(10):1387–93. doi: 10.1038/s41416-022-01712-x
64. Otero-Estévez O, De Chiara L, Rodríguez-Berrocal FJ, de la Cadena MP, Cubiella J, Castro I, et al. Serum Scd26 for Colorectal Cancer Screening in Family-Risk Individuals: Comparison With Faecal Immunochemical Test. Br J Cancer (2015) 112(2):375–81. doi: 10.1038/bjc.2014.605
65. Hariharan R, Jenkins M. Utility of the Methylated SEPT9 Test for the Early Detection of Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Diagnostic Test Accuracy. BMJ Open Gastroenterol (2020) 7(1):e000355. doi: 10.1136/bmjgast-2019-000355
66. Epigenomics I. Longitudinal Performance of Epi Procolon (2023). Available at: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03218423.
67. Inc FH. Prevention of Colorectal Cancer Through Multiomics Blood Testing (2020). Available at: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04369053.
68. Holten-Andersen L, Christensen IJ, Jensen SB, Reibel J, Laurberg S, Nauntofte B, et al. Saliva and Plasma TIMP-1 in Patients With Colorectal Cancer: A Prospective Study. Scand J Gastroenterol (2012) 47(10):1234–41. doi: 10.3109/00365521.2012.711855
69. Nielsen HJ, Brünner N, Jorgensen LN, Olsen J, Rahr HB, Thygesen K, et al. Plasma TIMP-1 and CEA in Detection of Primary Colorectal Cancer: A Prospective, Population Based Study of 4509 High-Risk Individuals. Scand J Gastroenterol (2011) 46(1):60–9. doi: 10.3109/00365521.2010.513060
70. Wilhelmsen M, Christensen IJ, Rasmussen L, Jørgensen LN, Madsen MR, Vilandt J, et al. Detection of Colorectal Neoplasia: Combination of Eight Blood-Based, Cancer-Associated Protein Biomarkers. Int J Cancer (2017) 140(6):1436–46. doi: 10.1002/ijc.30558
71. Peterse EFP, Meester RGS, de Jonge L, Omidvari A-H, Alarid-Escudero F, Knudsen AB, et al. Comparing the Cost-Effectiveness of Innovative Colorectal Cancer Screening Tests. J Natl Cancer Inst (2020) 113(2):154–61. doi: 10.1093/jnci/djaa103
72. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Colorectal Cancer Statistics, 2020. CA Cancer J Clin (2020) 70(3):145–64. doi: 10.3322/caac.21601
73. Hippisley-Cox J, Coupland C. Development and Validation of Risk Prediction Algorithms to Estimate Future Risk of Common Cancers in Men and Women: Prospective Cohort Study. BMJ Open (2015) 5(3):e007825. doi: 10.1136/bmjopen-2015-007825
74. Usher-Smith JA, Harshfield A, Saunders CL, Sharp SJ, Emery J, Walter FM, et al. External Validation of Risk Prediction Models for Incident Colorectal Cancer Using UK Biobank. Br J Cancer (2018) 118(5):750–9. doi: 10.1038/bjc.2017.463
75. Helsingen LM, Vandvik PO, Jodal HC, Agoritsas T, Lytvyn L, Anderson JC, et al. Colorectal Cancer Screening With Faecal Immunochemical Testing, Sigmoidoscopy or Colonoscopy: A Clinical Practice Guideline. Bmj (2019) 367:l5515. doi: 10.1136/bmj.l5515
76. Law PJ, Timofeeva M, Fernandez-Rozadilla C, Broderick P, Studd J, Fernandez-Tajes J, et al. Association Analyses Identify 31 New Risk Loci for Colorectal Cancer Susceptibility. Nat Commun (2019) 10(1):2154. doi: 10.1038/s41467-019-09775-w
77. Wen J, Xu Q, Yuan Y. Single Nucleotide Polymorphisms and Sporadic Colorectal Cancer Susceptibility: A Field Synopsis and Meta-Analysis. Cancer Cell Int (2018) 18(1):155. doi: 10.1186/s12935-018-0656-2
78. McGeoch L, Saunders CL, Griffin SJ, Emery JD, Walter FM, Thompson DJ, et al. Risk Prediction Models for Colorectal Cancer Incorporating Common Genetic Variants: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev (2019) 28(10):1580–93. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0059
79. Thomas C, Mandrik O, Saunders CL, Thompson D, Whyte S, Griffin S, et al. The Costs and Benefits of Risk Stratification for Colorectal Cancer Screening Based On Phenotypic and Genetic Risk: A Health Economic Analysis. Cancer Prev Res (2021) 14(8):811–22. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0620
80. Saunders CL, Kilian B, Thompson DJ, McGeoch LJ, Griffin SJ, Antoniou AC, et al. External Validation of Risk Prediction Models Incorporating Common Genetic Variants for Incident Colorectal Cancer Using UK Biobank. Cancer Prev Res (2020) 13(6):509–20. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0521
81. Naber SK, Kundu S, Kuntz KM, Dotson WD, Williams MS, Zauber AG, et al. Cost-Effectiveness of Risk-Stratified Colorectal Cancer Screening Based on Polygenic Risk: Current Status and Future Potential. JNCI Cancer Spectr (2019) 4(1):pkz086. doi: 10.1093/jncics/pkz086
82. Osborne JM, Wilson C, Moore V, Gregory T, Flight I, Young GP. Sample Preference for Colorectal Cancer Screening Tests: Blood or Stool? Open J Prev Med (2012) 2(3):326–31. doi: 10.4236/ojpm.2012.23047
83. Taber JM, Aspinwall LG, Heichman KA, Kinney AY. Preferences for Blood-Based Colon Cancer Screening Differ by Race/Ethnicity. Am J Health Behav (2014) 38(3):351–61. doi: 10.5993/AJHB.38.3.4
84. Ioannou S, Sutherland K, Sussman DA, Deshpande AR. Increasing Uptake of Colon Cancer Screening in a Medically Underserved Population With the Addition of Blood-Based Testing. BMC Cancer (2021) 21(1):966. doi: 10.1186/s12885-021-08678-8
85. Zajac IT, Duncan A, Turnbull D, Wilson C, Flight I. Blood-Based Screening for Bowel Cancer may Not Resolve Suboptimal Screening Participation in Australia. Aust N Z J Public Health (2016) 40(4):337–41. doi: 10.1111/1753-6405.12523
86. Osborne JM, Flight I, Wilson CJ, Chen G, Ratcliffe J, Young GP. The Impact of Sample Type and Procedural Attributes on Relative Acceptability of Different Colorectal Cancer Screening Regimens. Patient Prefer Adherence (2018) 12:1825–36. doi: 10.2147/PPA.S172143
87. Doubeni CA, Laiyemo AO, Major JM, Schootman M, Lian M, Park Y, et al. Socioeconomic Status and the Risk of Colorectal Cancer: An Analysis of More Than a Half Million Adults in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. Cancer (2012) 118(14):3636–44. doi: 10.1002/cncr.26677
88. Cohen JD, Li L, Wang Y, Thoburn C, Afsari B, Danilova L, et al. Detection and Localization of Surgically Resectable Cancers With a Multi-Analyte Blood Test. Science (2018) 359(6378):926–30. doi: 10.1126/science.aar3247
89. Clark BT, Rustagi T, Laine L. What Level of Bowel Prep Quality Requires Early Repeat Colonoscopy: Systematic Review and Meta-Analysis of the Impact of Preparation Quality on Adenoma Detection Rate. Am J Gastroenterol (2014) 109(11):1714–24. doi: 10.1038/ajg.2014.232
90. Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Polkowski M, Wojciechowska U, Didkowska J, et al. Quality Indicators for Colonoscopy and the Risk of Interval Cancer. N Engl J Med (2010) 362(19):1795–803. doi: 10.1056/NEJMoa0907667
91. Bishay K, Causada-Calo N, Scaffidi MA, Walsh CM, Anderson JT, Rostom A, et al. Associations Between Endoscopist Feedback and Improvements in Colonoscopy Quality Indicators: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroint Endosc (2020) 92(5):1030–40.e9. doi: 10.1016/j.gie.2020.03.3865