Статины при заболеваниях периферических артерий: обзор литературы

Оригинал: Sergio Jansen-Chaparro, María D. López-Carmona, Lidia Cobos-Palacios, Jaime Sanz-Cánovas1, M. Rosa Bernal-López and Ricardo Gómez-Huelgas (2021). Statins and Peripheral Arterial Disease: A Narrative Review. Front. Cardiovasc. Med. 8:777016. DOI: 10.3389/fcvm.2021.777016

Copyright © 2021 Jansen-Chaparro, López-Carmona, Cobos-Palacios, Sanz-Cánovas, Bernal-López and Gómez-Huelgas. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

Перевод: Ирина Буянова; редакция: Илья Левашов.

Аннотация

Атеросклероз – наиболее распространенная причина заболеваний периферических артерий (ЗПА), которая даже при бессимптомном течении часто приводит к развитию перемежающейся хромоты, сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии. Важными аспектами терапии ЗПА являются коррекция образа жизни, отказ от курения и контроль сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе гиперхолестеринемии. Сегодня имеется широкая доказательная база в отношении эффективности статинов в снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, улучшении симптомов ЗПА и выживаемости пациентов, а в актуальных клинических рекомендациях использование статинов предлагается всем пациентам с ЗПА. Несмотря на это, только небольшой процент больных с атеросклеротическими поражениями периферических артерий получают статины в качестве терапии первой линии, по сравнению с пациентами с ИБС.

Введение

Европейское общество кардиологов определяет заболевания периферических артерий (ЗПА) как атеросклеротическое поражение периферического (т.е. за исключением аорты и коронарных артерий) артериального русла (1). Хотя в патологический процесс могут вовлекаться и артерии верхних конечностей, чаще всего ЗПА сопутствует стеноз вен нижних конечностей (облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей), ассоциированный с атеросклеротическим поражением сосудов, но не других сосудистых патологий (эмболизм, фибромышечная дисплазия и васкулит).

ЗПА страдают более 200 млн человек во всем мире (2, 3). Распространенность ЗПА (при значениях лодыжечно–плечевого индекса, ЛПИ<0.9) в общей популяции зависит от возраста: среди людей старше 40 лет она составляет 4.3%, а среди пожилых пациентов старше 70 лет достигает 14.5% (4). Учитывая доказанную взаимосвязь между риском развития ЗПА и возрастом (5, 6), вместе с увеличением продолжительности жизни людей и демографическим старением населения можно ожидать рост заболеваемости и повышение социально-экономических издержек общества и системы здравоохранения (2, 7, 8).

Клинические проявления ЗПА характеризуются высокой вариабельностью: от бессимптомного течения до развития тяжелых осложнений, в т.ч. перемежающейся хромоты. Последняя развивается в результате недостаточного кровоснабжения мышц и сопровождается болью в ногах, которая возникает при физической активности и проходит во время отдыха. При тяжелых формах заболевания может развиваться острая или критическая ишемия нижних конечностей (КИНК, острая (<2 недель) гипоперфузия сосудов ног), которая может сопровождаться болью, бледностью кожных покровов, сниженным пульсом, чувством онемения, пойкилотермией, парестезией и параличом (9). Манифестация симптомов атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей и развитие перемежающейся хромоты ограничивают повседневную активность и снижают качество жизни пациента, а в некоторых случаях могут приводить к ампутации.

На фоне прогрессирования атеротромботического поражения сосудов даже при бессимптомном течении на фоне ЗПА значительно (в 2–3 раза) повышается риск развития локальной ишемии и системных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт; 10–14), а риск смерти превышает таковой у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (15–17). Несмотря на снижение общей сердечно-сосудистой смертности в мире, смертность от ЗПА в период с 1990 по 2013 гг. стремительно росла (18), а в Великобритании с 2006 по 2015 гг. на фоне относительно неизменного уровня заболеваемости и снижения смертности от ишемической болезни сердца (ИБС), смертность от ЗПА, несмотря на снижение заболеваемости, оставалась на высоком уровне (19).

Тем не менее, риск поражения сосудов нижних конечностей при ЗПА ниже, чем после перенесенного острого сердечно-сосудистого события (20, 21). В исследовании Kumakura показано, что за пятилетний период наблюдения у 80% пациентов с перемежающейся хромотой состояние оставалось стабильным и только ∼1% потребовалась ампутация, а 37% пациентов перенесли острое сердечно-сосудистое событие; летальный исход был зарегистрирован в 27% случаев, 54% из которых были обусловлены сердечно-сосудистой патологией (21). В других исследованиях, наоборот, продемонстрировано повышение скорости прогрессирования атеротромботического процесса и риска поражения сосудов нижних конечностей. По данным мета-анализа 35 исследований у пациентов с ЗПА пятилетняя сердечно-сосудистая смертность повышается на 8% (13 vs. 5%) по сравнению с показателем в общей популяции. У 7% больных с бессимптомными формами ЗПА спустя 5 лет наблюдения развивалась перемежающаяся хромота, а у 21% пациентов с перемежающейся хромотой наблюдалось прогрессирование КИНК; ампутация требовалась в 4–27% случаев (22).

ЗПА могут рассматриваться в качестве предиктора прогрессирования атеросклеротического процесса и многососудистого поражения (6), а их выявление указывает на необходимость контроля сердечно-сосудистого риска даже при бессимптомном течении заболевания. Так, у пациентов с ЗПА часто имеются сопутствующие факторы, повышающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (4), и коморбидные патологии, например, метаболический синдром (23), стеатоз печени (24), хроническая почечная недостаточность (25), атеросклероз коронарных сосудов и сосудов мозга (26, 27).

Терапия ЗПА, включающая статины, антитромботические и антигипертензивные средства, направлена на облегчение симптомов, сохранение способности к самостоятельному передвижению и улучшение качества жизни пациента с одной стороны, и снижение сердечно-сосудистого и коррекцию сопутствующих (в т.ч. отказ от курения и реваскуляризация при симптоматическом течении заболевания) факторов риска – с другой (1). Поскольку коррекция гиперхолестеринемии доказано снижает риск развития атеротромботических осложнений, гиполипидемическая терапия также входит в рекомендации по ведению пациентов с ЗПА (1, 9, 28, 29). Тем не менее, недостаточный по сравнению с больными, перенесшими инфаркт миокарда или инсульт, контроль сердечно-сосудистого риска у пациентов с ЗПА (16, 30–36) продолжает оставаться ключевой причиной устойчиво (в течение последних 30 лет) высокой смертности больных данной группы (12, 18, 19, 37). Кроме того, число исследований, проведенных в популяции пациентов с ЗПА, на сегодняшний день ограничено, а современные рекомендации основаны преимущественно на рекомендациях, составленных для других групп риска, в частности пациентов с ИБС.

Таким образом, ЗПА – высокочувствительный клинический маркер прогрессирования атеросклеротического процесса, и терапия заболевания, помимо купирования симптомов, должна быть направлена на снижение влияния сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска, липидный статус (холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПНП).

Липиды и заболевания периферических артерий

Атеросклероз, хроническое воспалительное заболевание артерий, играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, ключевая роль в развитии атеросклеротических бляшек отводится ЛПНП, которые проникают в интиму через поврежденные участки эндотелия и подвергаются окислению или гликозилированию. Аккумуляция модифицированных частиц ЛПНП инициирует воспалительный ответ и высвобождение провоспалительных молекул (молекулы адгезии, активные формы кислорода, провоспалительные цитокины и хемокины), которые, в свою очередь, индуцируют внутрисосудистую активацию моноцитов и лимфоцитов. В очагах атеросклеротического поражения моноциты трансформируются в макрофаги, и затем, поглощая окисленные липиды, в пенистые клетки. Повышение пролиферации гладкомышечных клеток сопровождается увеличением образования интерстициального коллагена и эластина и формированием атероматозной бляшки – обогащенного липидами фиброзно-некротического очага. Закупоривая просвет сосудов, атеросклеротические бляшки провоцируют ишемию и тромбообразование, что способствует манифестации клинических симптомов ЗПА, в том числе поражений артерии нижних конечностей.

Ключевые факторы риска развития ЗПА ассоциированы с интенсивностью атеросклеротического процесса и определяются возрастом, уровнем артериального давления и липидным статусом, наличием модифицируемых факторов риска (в т.ч. курение) и коморбидной патологии (напр., сахарный диабет). Однако по сравнению с активным изучением ИБС, гораздо меньше исследования сфокусировано на оценке роли липидов плазмы в развитии и прогрессировании ЗПА.

Уровни общего холестерина и ХС ЛПНП являются основными параметрами липидного профиля, ассоциированными с ЗПА. Так, в Фремингемском исследовании сердца было показано, что увеличение уровня общего холестерина на 40 мг/дл повышало относительный риск развития перемежающейся хромоты на 1.2 (95% ДИ 1.1–1.3) (38). Эта взаимосвязь была неоднократно подтверждена в других работах (39–42), причем уровень общего холестерина являлся более сильным предиктором развития ЗПА, чем наличие коронарной болезни сердца в анамнезе (43). Кроме того, у мужчин предиктором развития ЗПА также является длительность гиперхолестеринемии (44), а уровни общего холестерина и ХС ЛПНП отрицательно коррелируют со значениями ЛПИ (40) и служат независимыми факторами риска развития и прогрессирования атеросклероза периферических артерий (45–47). С другой стороны, эта связь не подтверждается в исследованиях, использующих для оценки взаимосвязи между показателями гиперхолестеринемии и риском развития ЗПА множественные регрессионные модели (48, 49). Несмотря на доказанную роль ХС ЛПНП в образовании атеросклеротических бляшек (50), атеросклероз является, в первую очередь, системным заболеванием, поэтому процесс формирования и факторы, способствующие развитию бляшек, зависят от области поражения.

В то время как острый коронарный синдром (ОКС) развивается в результате образования тромба после разрыва или эрозии атеросклеротической бляшки в просвете коронарных артерий, в большинстве периферических артерий со значительным стенозом наблюдается наличие обширных тромбов на фоне менее выраженного атеросклеротического поражения (51). Другими словами, по сравнению со здоровыми людьми, пациенты с тяжелой хронической ишемией ног имеют нарушения протромбического статуса (52). Вероятно, именно эти различия в характеристиках атеросклеротических бляшек могут объяснить несоответствие результатов исследований, изучающих взаимосвязь между уровнем ХС ЛПНП и ЗПА.

Липопротеины высокой плотности (ХС ЛПВП), наоборот, оказывают протективное действие в отношении атеросклероза. Так, низкий уровень ХС ЛПВП является одним из наиболее сильных липидных маркеров риска развития ЗПА (38, 40, 41, 45, 49, 53). Роль триглицеридов в развитии ЗПА на сегодняшний день остается предметом активного изучения и дискуссий. В некоторых исследованиях обнаруживается достоверная взаимосвязь между содержанием триглицеридов в плазме крови и риском атеросклеротического повреждения периферических артерий (39, 46, 48, 54, 55), в то время как в других работах обнаруживаемая взаимосвязь исчезает после коррекции данных по другим показателям липидного профиля (38, 40, 42).

У пациентов с имеющимися ЗПА уровень триглицеридов является чувствительным предиктором прогрессирования патологии (56). Так, гипертриглицеридемия у больных, получающих статины, повышает вероятность необходимости реваскуляризации. Это позволяет предположить, что повышение уровня триглицеридов «нейтрализует» некоторые эффекты статинов (в т.ч. снижение потребности в реваскуляризации конечностей) (57). Аналогично, взаимосвязь между уровнем холестерина не-ЛПВП, включающего все атерогенные фракции холестерина, и риском развития ЗПА подтверждается (42, 58) лишь в некоторых (48) исследованиях. В исследовании, в котором сравнивалась прогностическая ценность 11 липидных и нелипидных маркеров (46), наиболее сильным независимым предиктором развития симптоматических ЗПА оказалось отношение общего холестерина к ХС ЛПВП (46, 53). Другие липидные факторы, влияющие на риск развития и прогрессирования ЗПА, включают апопротеин В (46, 59) и липопротеин (а) (60–64). Как и в случае с ХС ЛПВП, аполипопротеин А-1 обладает протективным действием, и его содержание в плазме крови отрицательно коррелирует с вероятностью развития патологии (46, 48).

Литературные данные указывают на различия в распределении частоты атеросклеротических поражений нижних конечностей в зависимости от наличия сопутствующих факторов риска. Так, гиперхолестеринемия вносит наибольший вклад в поражение крупных сосудов и сосудов, расположенных выше уровня колена (65). Помимо этого, было высказано предположение, что липидный профиль может служить предиктором ангиографической сложности сосудистых поражений, поскольку у пациентов с обширными поражениями сосудов наблюдаются более высокие значения соотношения триглицеридов к ХС ЛПВП (66).

Влияние статинов на уровень липидов плазмы и риск развития атеросклероза

Статины являются наиболее широко используемым классом препаратов для коррекции гиперхолестеринемии. Механизм действия статинов основан на подавлении активности фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазы, который участвует в процессе синтеза холестерина в печени. Снижение образования холестерина на фоне приема статинов способствует уменьшению уровня циркулирующего ХС ЛПНП и повышению его абсорбции печенью. Помимо этого, статины достоверно увеличивают печеночную абсорбцию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым снижая концентрацию триглицеридов в плазме, способствуют увеличению уровня циркулирующего ХС ЛПВП и уменьшению количества маленьких плотных частиц ЛПНП, а также способны снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, поэтому сегодня статины являются основным классом препаратов, используемых для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем их положительный эффект не зависит от начального уровня ХС ЛПНП. Тем не менее, в литературе до сих пор отсутствуют исследования, посвященные изучению эффективности статинов в достижении целевых уровней ХС ЛПНП у пациентов с ЗПА. Кроме того, в рекомендациях по ведению пациентов с атеросклерозом периферических сосудов и гиперхолестеринемией используются целевые показатели ХС ЛПНП, полученные в исследованиях пациентов с ИБС. Несмотря на это, статины остаются основой медикаментозной терапии симптоматических и бессимптомных ЗПА.

Положительный эффект статинов обусловлен преимущественно их способностью снижать уровень ХС ЛПНП, что приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза и в некоторых случаях регрессии атероматозных бляшек. Помимо улучшения липидного профиля, статины оказывают плейотропное действие и обладают антиатерогенными и кардиопротекторными свойствами, способствуют снижению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и улучшению функциональности нижних конечностей. Помимо этого, препараты данной группы обладают антиоксидантными свойствами, оказывают антитромботическое и иммуномодулирующее действие, улучшают функцию эндотелия, ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, клеточную адгезию и секрецию С-реактивного белка (СРБ), уменьшают воспаление сосудистой стенки и системное воспаление, способствуют стабилизации атеросклеротических бляшек (67–71) и оказывают сосудорасширяющее действие за счет стимуляции активности эндотелиальной синтазы оксида азота и высвобождения оксида азота и подавления активности эндотелина-1, проявляющего вазоконстрикторное действие (74), а также ингибируют агрегацию тромбоцитов (72, 73). В сосудах нижних конечностей при высоких дозировках статины снижают толщину комплекса интима-медиа и приводят к стабилизации или регрессии атеросклеротических бляшек (75–77). Повышая пролиферацию предшественников эндотелиальных клеток, статины улучшают эндотелиальную функцию и стимулируют васкулогенез (78). Улучшение показателей ЛПИ у пациентов с перемежающейся хромотой, получавших симвастатин в течение 1 года, подтверждает эффективность статинов не только в нормализации эндотелиальной функции, но и снижении атеросклероза бедренных и подколенных артерий (79), а результаты исследований на животных позволяют предположить, что статины могут эффективно использоваться для терапевтического ангиогенеза благодаря их способности улучшать кровоток в конечностях у животных, перенесших острую ишемию (80, 81).

Статины в терапии перемежающейся хромоты и улучшении способности к самостоятельному передвижению

Перемежающаяся хромота является одним из наиболее распространенных проявлений ЗПА, поэтому одной из целей терапии, помимо улучшения клинических симптомов, является профилактика атеротромботических осложнений со стороны периферических сосудов.

В группе высокого риска статины снижают риск развития симптоматических форм ЗПА. В частности, у пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией прием симвастатина в дозе 20–40 мг/сут. снижал риск развития/прогрессирования перемежающейся хромоты на 38% (среднее время наблюдения – 5.4 года; исследование Scandinavian Simvastatin Survival Study) (82), а у больных, перенесших инфаркт миокарда (n=8 888), аторвастатин (80 мг/сут.) по сравнению с симвастатином (20–40 мг/сут.) достоверно снижал частоту ЗПА (отношение рисков, ОР 0.70, 95% ДИ 0.53–0.91, р=0.007; среднее время наблюдения – 4.8 года; исследование IDEA, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) (83). Таким образом, результаты исследований подтверждают эффективность использования статинов в терапии ЗПА.

В исследовании REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health) с участием 5861 пациентов с симптоматическими ЗПА использование статинов (62% участников) снижало риск развития осложнений со стороны нижних конечностей (прогрессирование перемежающейся хромоты, рецидив КИНК, реваскуляризация, ампутация ) на 18% (22.0 vs. 26.2%; ОР 0.82, 95% ДИ 0.72–0.92, p=0.0013; 84).

Сегодня нет однозначных данных об эффекте статинов на течение и прогрессирование перемежающейся хромоты. Доказано, что статины повышают толерантность к физическим нагрузкам, способствуют увеличению дистанции безболезненной ходьбы и максимальной дистанции ходьбы. Так, у пациентов с перемежающейся хромотой по сравнению с плацебо прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут. в течение 1 года приводил к увеличению дистанции безболезненной ходьбы, а в дозе 10 мг/сут. и 80 мг/сут. препарат улучшал способность к самостоятельному передвижению, хотя достоверных различий в максимальной дистанции ходьбы и показателях качества жизни пациентов выявлено не было (85). В другом клиническом исследовании с участием 86 пациентов с перемежающейся хромотой и гиперхолестеринемией терапия симвастатином в дозе 40 мг/сут. в течение 6 месяцев приводила к увеличению дистанции безболезненной ходьбы на 90 м, а также значительному повышению общего пройденного расстояния (120 м) и значений ЛПИ во время отдыха и после физической нагрузки по сравнению с группой плацебо (86). У пожилых (>60 лет) пациентов (n=69) с перемежающейся хромотой и ЛПИ<0.9 лечение симвастатином (40 мг/сут.) значительно увеличивало длительность тренировки на беговой дорожке до появления боли в конечностях спустя 6 и 12 месяцев терапии по сравнению с плацебо (87). С другой стороны, не все исследования подтверждают высокую эффективность статинов в увеличении дистанции безболезненной ходьбы. В двойном слепом клиническом исследовании с участием пациентов (n=37) с гиперхолестеринемией и перемежающейся хромотой, без лечения статинами в анамнезе, увеличение дистанции безболезненной ходьбы спустя 3 месяца наблюдения было обнаружено как в группе аторвастатина (20 мг/сут.), так и в группе плацебо, хотя у пациентов, принимающих аторвастатин, этот эффект также сопровождался достоверным снижением уровня ХС ЛПНП (88).

По данным клинических исследований, эффект статинов на показатели функциональной активности пациентов с ЗПА не зависит от липидного статуса больного. В частности, терапия ЗПА симвастатином (40 мг/сут., длительность – 3 месяца) приводила к улучшению показателей безболезненной ходьбы, независимо от наличия гиперхолестеринемии (89). В другом исследовании также было выявлено достоверное улучшение функциональности нижних конечностей на фоне приема статинов как у пациентов с ЗПА, так и без, независимо от уровня холестерина (90). Таким образом, результаты исследований позволяют предположить, что в основе эффекта статинов на показатели двигательной активности и течение перемежающейся хромоты реализуются не только за счет их гиполипидемических свойств, а значит терапия статинами может быть рекомендована всем пациентам с ЗПА, независимо от наличия гиперхолестеринемии. Так, в исследовании с участием пациентов, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию (n=102), не было обнаружено достоверных различий в объеме поверхностной бедренной артерии по данным МРТ между группами монотерапии симвастатином и тройной терапии симвастатином, ниацином и эзетимибом, хотя последняя в большей степени улучшала липидный статус пациентов (91).

Однако ключевым фактором, определяющим выбор статинов в качестве средства терапии ЗПА первой линии, остаются их противовоспалительные свойства. Например, у пациентов с тяжелыми поражениями артерий нижних конечностей статинотерапия была связана с увеличением выживаемости только при высокой интенсивности воспалительного процесса, определяемой по уровню СРБ, что подчеркивает основополагающую роль противовоспалительных механизмов или механизмов, обеспечивающих снижение повреждающего действия воспаления, в реализации протективного действия статинов (92). Эффективность статинов в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности подтверждена в исследовании Walking and Leg Circulation Study (WALCS и WALCS II) с участием 579 пациентов с ЗПА (период наблюдения – 3.7 года). Авторы работы показали, что действие статинов не зависело от исходных уровней СРБ и D-димера, однако достоверное снижение смертности было выявлено только среди участников с исходным уровнем СРБ выше медианного значения (93).

По результатам мета-анализа 43 исследований влияния различных классов препаратов на показатели двигательной активности и способности к самостоятельному передвижению пациентов с ЗПА наиболее эффективными оказались препараты, обладающие гиполипидемическими свойствами, в т.ч. статины: увеличение максимальной дистанции на фоне статинотерапии составило 160 м по сравнению с 50 м в других группах (94). Наконец, благоприятный эффект статинов на переносимость физических нагрузок был более выражен у пациентов со средним или тяжелым артериальным стенозом (ЛПИ<0.7), что может быть связано с регрессией и стабилизацией атеросклеротической бляшки при выраженных атеросклеротических поражениях и более высокой липидной нагрузке на бляшку (95). Тем не менее, до сих пор неизвестно, как улучшение переносимости физических нагрузок влияет на качество жизни пациентов с ЗПА, проходящих статинотерапию (85).

Влияние статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Эффективность статинов в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с умеренным и тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей имеет обширную доказательную базу (Таблицы 1, 2).

В наиболее масштабном на сегодняшний день клиническом исследовании ЗПА, The Heart Protection Study, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (n=20 536 / 6 748 с ЗПА) терапия симвастатином (40 мг/сут.) в течение 5 лет приводила к снижению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, реваскуляризация) на 22% (95% ДИ 15–29; p<0.0001), независимо от исходного уровня ХС ЛПНП (103). Таким образом, результаты исследования служат очередным аргументом в пользу применения статинов при ЗПА, подтверждая, что эффективность статинотерапии не зависит от базального уровня холестерина.

В исследовании REACH применение статинов приводило к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта на 17% (ОР 0.83, 95% ДИ 0.73–0.96, p=0.01) (84). В Кокрейновском обзоре (139) 18 рандомизированных клинических исследований с участием 10 049 пациентов не было выявлено значимого эффекта гиполипидемических средств на общую смертность (n=6) или риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (n=8). Субанализ двух исследований, изучающих эффективность симвастатина (40 мг/сут. (103) и аторвастатина (10 мг/сут. и 80 мг/сут.) (85) на общий сердечно-сосудистый риск продемонстрировал достоверное снижение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема статинов по сравнению с плацебо (ОР 0.74, 95% ДИ 0.67–0.82, p<0.00001). Благоприятное влияние статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность подтверждалось и в других обзорных исследованиях, опубликованных после 2000 г. (140). В наблюдательном исследовании с участием пациентов с бессимптомным течением ЗПА, ЛПИ<0.95 и без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, находящихся в отделении первичной специализированной медико-санитарной помощи, было показано, что прием статинов достоверно снижал вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, реваскуляризация миокарда, ишемический инсульт) и общую смертность (101). Таким образом, статины демонстрируют высокую эффективность даже у пациентов низкого риска и рекомендуются к назначению, независимо от сердечно-сосудистого риска и наличия клинических симптомов.

Эффективность статинов в снижении смертности пациентов с ЗПА продемонстрирована рядом других авторов. Так, в проспективном наблюдательном исследовании Feringa et al. с участием 1374 пациентов с ЗПА (ЛПИ<0.9) показано, что использование более высоких доз статинов (средний период наблюдения – 6.4 года) и более низкие исходные значения ХС ЛПНП служили независимыми предикторами снижения сердечно-сосудистой и общей смертности (104). Помимо этого, как показали результаты проспективного исследования с участием 2420 пациентов с ЛПИ≤0.9 (141), использование статинов приводило к наиболее выраженному снижению риска смерти от всех причин по сравнению с бета-блокаторами, аспирином и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (ОР 0.46, 95% ДИ 0.36–0.58).

Снижение сердечно-сосудистого риска на фоне терапии статинами также наблюдается и среди пожилых пациентов с ЗПА. Например, по данным проспективного наблюдательного исследования, среди пожилых пациентов (n=660; средний возраст – 80 лет) с симптоматическим течением ЗПА и уровнем ХС ЛПНП >125 мг/дл прием статинов был связан со снижением частоты новых коронарных событий с 73% (пациенты, не проходящие гиполипидемическую терапию) до 48% (терапия статинами (142).

Таким образом, статины могут быть рекомендованы всем пациентам с ЗПА с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, независимо от исходного уровня ХС ЛПНП.

Использование статинов у пациентов, перенесших реваскуляризацию

Эндоваскулярные методы широко применяются для лечения ЗПА, а при составлении алгоритма терапии реваскуляризацию следует учитывать как фактор, снижающий функциональную активность пациентов. Данные исследований, изучающих влияние статинов на функционирование конечностей, заболеваемость, выживаемость и смертность пациентов, перенесших эндоваскулярную или хирургическую реваскуляризацию, позволяют рекомендовать использование статинов в данной группе пациентов.

У пациентов (n=1357) с ЗПА и перемежающейся хромотой, перенесших чрескожную реваскуляризацию на уровне аорто-подвздошного или бедренно-подколенного сегмента, частота периферических осложнений, включая потребность в повторном эндоваскулярном вмешательстве, ампутации или реваскуляризации для сохранения конечности спустя 6 месяцев после хирургического лечения, была ниже среди больных, получающих статины и аспирин (отношение шансов, ОШ 0.45, 95% ДИ 0.29–0.71) (143). В ретроспективном исследовании Abbruzzese et al. у пациентов с ЗПА (n=172), прошедших инфраингвинальное шунтирование, терапия статинами была ассоциирована с лучшими показателями проницаемости трансплантата большой подкожной вены спустя 2 года наблюдения (138). В другом ретроспективном исследовании было показано, что использование статинов у больных с ЗПА, перенесших хирургическую или эндоваскулярную реваскуляризацию (n=488), приводило к снижению частоты ампутаций на 69% (ОР 0.31, 95% ДИ 0.14–0.68) и улучшению восстановления конечностей спустя 30 дней, 1 и 5 лет после лечения, независимо от возраста, пола, расовой принадлежности пациентов, типа вмешательства (хирургическая или эндоваскулярная реваскуляризация) и показаний к проведению реваскуляризации, наличия коморбидной патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, терминальная почечная недостаточность), сопутствующих факторов риска (курение) и приема антитромбоцитарных препаратов (108). В то же время, полученные результаты не нашли подтверждения в последующих исследованиях. Так, в одной работе было показано, что терапия статинами хоть и была связана с улучшением проницаемости сосудов и выживаемости без ампутации у больных, перенесших ангиопластику подколенной артерии, но не оказывала значимого влияния на частоту ампутаций (123). В другом исследовании, по результатам однофакторного анализа, у больных, перенесших коронарное шунтирование, прием статинов способствовал стойкому повышению проницаемости сосудистого трансплантата, однако этот эффект не был подтвержден при проведении многофакторного анализа (106).

При бедренно-подколенных поражениях терапия статинами достоверно снижала частоту рестеноза спустя 1 и 2 года после проведения стентирования (118). С другой стороны, положительный эффект статинов на проходимость стента, имплантированного в подколенные или бедренные артерии, не достигал статистической значимости, хотя наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению показателя при менее тяжелых поражениях (144). Данные по применению статинов в периоперационном периоде у пациентов, перенесших реваскуляризацию, также во многом противоречивы. Так, в мета-анализе 24 исследований (20 наблюдательных и 4 рандомизированных клинических исследования) Antoniou et al. было показано, что использование статинов у больных, перенесших некардиальную хирургическую или эндоваскулярную реваскуляризацию, было связано со снижением риска смерти от всех причин (ОШ 0.54, 95% ДИ 0.38–0.78), инфаркта миокарда (ОШ 0.62, 95% ДИ 0.45–0.87) и инсульта (ОШ 0.51, 95% ДИ 0.39–0.67), а также суммарного риска этих событий (ОШ 0.45, 95% ДИ 0.29–0.70; 145). В другом ретроспективном исследовании терапия статинами в периоперационном периоде приводила к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений, сокращению средней длительности пребывания в стационаре, а также росту показателей выживаемости пациентов (n=446; средний период наблюдения – 5.5 лет); в то же время, значимого снижения уровня смертности выявлено не было (136).

Аналогичные результаты были получены в ранее описанном исследовании Abbruzzese (138). Ретроспективный многофакторный анализ данных базы Vascular Quality Initiative также указывает на отсутствие статистически значимого улучшения показателей больничной летальности/инфаркта миокарда у пациентов, перенесших супра- и инфраингвальное шунтирование или хирургическое лечение аневризмы инфраренального сегмента брюшной аорты, при назначении статинов перед проведением операции после учета сопутствующих факторов риска в качестве независимых переменных. С другой стороны, улучшение показателей наблюдалось при учете исходного сердечно-сосудистого риска и интраоперационной кровопотери (110).

Тем не менее, рядом работ подтверждается высокая эффективность статинов в снижении смертности пациентов с ЗПА после реваскуляризации (Таблица 2). Например, в ретроспективном исследовании с участием 10 922 пациентов с хронической ишемией нижних конечностей и перемежающейся хромотой было показано, что назначение терапии статинами после реваскуляризации приводила к снижению смертности больных в обеих группах, а также уменьшению риска ампутации и сердечно-сосудистого риска у пациентов с ишемией и перемежающейся хромотой, соответственно, спустя 5 лет наблюдения (96). В других исследованиях также было показано снижение смертности пациентов с ЗПА, принимающих статины, спустя 1 (125, 134), 5 (121) и 10 лет (135) после проведения хирургической реваскуляризации.

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности и улучшение функциональности нижних конечностей у больных, перенесших эндоваскулярную или хирургическую реваскуляризацию, на фоне терапии статинами подтверждается результатами многочисленных работ (84, 109, 112, 113, 116, 119, 124, 128, 131, 132, 137, 146, 147). Так, в исследовании, проведенном на базе Датской национальной когорты, было показано, что назначение антитромботической терапии и статинов пациентам с симптоматическими формами ЗПА, которым в период с 2000 по 2016 гг. была проведена реваскуляризация, приводило к снижению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в т.ч. инфаркта миокарда, а также сердечно-сосудистой и общей смертности, но не влияло на частоту ампутаций (148). Несмотря на доказанную эффективность статинов в улучшении прогноза пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей, они назначаются не всем больным данной группы (128, 137, 149). Например, как показало исследование с участием пациентов, перенесших инфраингвинальное шунтирование в период с 1997 по 2002 г., только 56% больных получали статины (137). Однако для больных данной группы критически важно на фоне терапии достигать целевых уровней ХС ЛПНП. Tomoi et al. исследовали взаимосвязь между уровнями ХС ЛПНП и сердечно-сосудистой смертностью у 935 пациентов с ЗПА, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию. По данным работы, уровни холестерина ЛПНП >100 мг/дл через 3–6 месяцев после реваскуляризации служили независимым предиктором повышения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний через 5 лет, независимо от приема статинов (150).

Таким образом, применение статинов для снижения риска сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов, прошедших реваскуляризацию, обладает прочной доказательной базой, однако до сих пор отсутствуют однозначные данные о влиянии статинов на исходы больных в периоперационном периоде.

Эффект статинов на течение критической ишемии нижних конечностей и частоту ампутаций

По сравнению с перемежающейся хромотой КИНК служит более сильным предиктором риска ампутации и смерти (151). Положительный эффект статинов на прогноз пациентов с тяжелыми ЗПА или КИНК, а именно снижение смертности, частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и ампутаций и улучшение выживаемости без ампутации, доказан рядом клинических исследований (34, 84, 100, 111, 115, 120, 122, 123, 129, 130, 133, 137, 138, 140, 152, 153). В некоторых работах эффективность статинов зависела от интенсивности терапии (т.е. средне- и высокоинтенсивная терапия) (111). Наиболее противоречивым аспектом эффекта статинов у пациентов с критической ишемией оказалась их роль в снижении частоты ампутаций. Анализ данных Тайваньской национальной базы по сахарному диабету показал снижение риска ампутаций (скорректированное ОР 0.75, 95% ДИ 0.62–0.90) у коморбидных пациентов с сахарным диабетов 2 типа и ЗПА, принимающих статины (100). Авторы ретроспективного исследования с участием 83 593 больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов сравнили частоту ампутаций в группах больных, принимающих статины, другие липидснижающие препараты или вообще не получающие липидснижающую терапию. Результаты показали, что, по сравнению с пациентами, которые не принимали липидснижающие препараты или использовали другие классы препаратов (ОР 0.95, 95% ДИ 0.35–2.60), у участников, принимающих статины, риск ампутации снижался на 35% (ОР 0.65, 95% ДИ 0.42–0.99), а суммарный риск ампутации или смерти – на 43% (ОР 0.57, 95% ДИ 0.54–0.60) (154), причем этот эффект не наблюдался у больных, принимающих другие липидснижающие средства. Таким образом, статины проявляют плейотропное действие и их эффект не ограничивается регуляцией уровня липидов. В недавнем систематическом обзоре и мета-анализе изучалось влияние статинов на основные неблагоприятные события со стороны конечностей (ампутация или окклюзия/реваскуляризация), а также на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с ЗПА. В анализ было включено 51 исследование (2 рандомизированных контролируемых исследования, 20 проспективных исследований и 29 ретроспективных исследований) с участием 138 060 пациентов, 35,1% из которых получали статины. Помимо выраженного уменьшения риска смерти и острых сердечно-сосудистых событий, статины на 30% снижали частоту побочных эффектов со стороны конечностей (ОР 0.702, 95% ДИ 0.605–0,815), а по результатам субанализа – частоту ампутаций на 35% (ОР 0.654, 95% ДИ 0.522–0,819) (152). В другом систематическом обзоре и мета-анализе 19 исследований (4 проспективных клинических исследования и 15 ретроспективных и нерандомизированных исследований), проведенных у 26 985 пациентов с КИНК, риск ампутации снижался 25% (ОР 0.75, 95% ДИ 0.59–0.95; 153).

Однако эти результаты не были подтверждены в работах других авторов (115, 121, 123, 134, 140, 148). Это может быть связано с тем, что прогрессирующий атеросклероз при КИНК может снижать эффект статинов, наблюдаемый у пациентов с ИБС (115). Так, терапия симвастатином достоверно снижает вероятность первого периферического сосудистого события (эндартерэктомия или каротидная ангиопластика, другие артериальные трансплантаты или ангиопластика и ампутация), но не влияет на частоту ампутаций по сравнению с плацебо (103). Проспективный анализ данных 1 200 пациентов с КИНК из реестра CRITISCH (First-Line Treatments in Patients With Critical Limb Ischemia; терапия первой линии у пациентов с КИНК) показал, что использование статинов увеличивает длительность периода до ампутации, а также снижает смертность и риск развития острых сердечно-сосудистых событий, но не влияет на частоту ампутаций (115). В другом ретроспективном исследовании эффективности терапии статинами у 812 пациентов с изолированными поражениями сосудов, расположенных ниже уровня коленного сустава, прошедших эндоваскулярную реваскуляризацию, не было выявлено достоверных различий в показателях общей выживаемости, выживаемости без ампутации, сердечно-сосудистой смертности, вероятности сохранения конечностей, потребности в повторной реваскуляризации и риска развития осложнений со стороны нижних конечностей (повторная реваскуляризация или обширная ампутация) между группами, получающими статины и другие препараты (126).

Таким образом, несмотря на то что эффективность статинов в снижении частоты ампутаций подтверждается не всеми исследованиями, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с КИНК с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Рекомендации по применению статинов при заболеваниях периферических артерий

Рекомендации по лечению ЗПА направлены на улучшение симптомов и качества жизни пациентов, сохранение нижних конечностей, снижение смертности и сердечно-сосудистого риска. С этой целью, помимо изменения образа жизни, в т.ч. отказа от курения, пациентам с ЗПА рекомендуется назначение медикаментозной терапии, включая антигипертензивные, антитромбоцитарные и гиполипидемические препараты для контроля сердечно-сосудистых факторов риска. Статины относят к препаратам первой линии гиполипидемической терапии при ЗПА, что обусловлено их благоприятным эффектом на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
В современных руководствах по снижению риска развития атеросклеротического поражения сосудистого русла рекомендуется использовать статины как для первичной, так и для вторичной профилактики. В клинических рекомендациях Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) 2018 г. по контролю уровня холестерина назначение статинов высокой интенсивности или в максимально переносимой дозировке рекомендуется всем пациентам с атеросклеротическими заболеваниями коронарных, цереброваскулярных или периферических сосудов (28). Однако поскольку на сегодняшний день клинических данных по применению статинов у пациентов с ЗПА недостаточно, рекомендации в отношении этой группы заболеваний основаны преимущественно на результатах исследований, проведенных у пациентов с коронарной патологией.

В клинических рекомендациях ACC/AHA 2018 г. для снижения уровня ХС ЛПНП предлагается использовать статины разной интенсивности, в зависимости от группы риска пациента (28). Хотя в данных руководствах не приводятся целевые значения ХС ЛПНП, пациентам с атеросклерозом рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП не менее чем на 50%. С этой целью пациентам с ЗПА младше 75 лет следует назначать высокоинтенсивные статины (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Если после терапии максимально переносимой дозой статинов уровень ХС ЛПНП остается ≥70 мг/дл, рекомендуется добавление эзетимиба. Для пациентов старше 75 лет решение о назначении терапии статинами высокой или умеренной интенсивности принимается на основе определения возможного снижения сердечно-сосудистого риска, риска развития побочных эффектов, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и состояния пациента. При наличии противопоказаний к назначению высокоинтенсивной терапии или высоком риске развития нежелательных реакций, пациентам с ЗПА для снижения уровня ХС ЛПНП на 30–49% следует назначать терапию статинами умеренной интенсивности. У пациентов очень высокого риска, т.е. при наличии в анамнезе перемежающейся хромоты, ЛПИ <0.85, реваскуляризации или ампутации, гиполипидемическая терапия должна включать максимально переносимые дозы статинов в комбинации с эзетимибом перед назначением ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9-I).

Руководства ACC/AHA по лечению пациентов с ЗПА от 2016 г. рекомендуют назначать статины всем пациентам, однако не устанавливают целевые уровни ХС ЛПНП (9). Европейские рекомендации, в дополнение к назначению статинотерапии, устанавливают целевой уровень ХС ЛПНП<70 мг/дл или снижение ХС ЛПНП≥50%, если исходные уровни составляют 70–135 мг/дл, а также, при необходимости, предлагают использовать статины в комбинации с эзетимибом (1). В последних европейских клинических рекомендациях по лечению дислипидемии для пациентов с ЗПА очень высокого сердечно-сосудистого риска устанавливаются целевые значения ХС ЛПНП<55 мг/дл или снижение ≥50% от исходного уровня. Для достижения целевых уровней ХС ЛПНП рекомендуется использование высокоинтенсивных статинов в максимально переносимой дозе в комбинации с эзетимибом или PCSK9-I при необходимости (29). Поскольку снижение уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл доказано снижает смертность и сердечно-сосудистый риск (117), достижение целевых уровней ХС ЛПНП у пациентов с ЗПА, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию, является ключевым аспектом терапии.

Терапия статинами высокой и низкой интенсивности у пациентов с заболеваниями периферических артерий

Назначение статинов в режиме высокой интенсивности у пациентов с ЗПА снижает риск осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, причем интенсивность терапии обратно коррелирует с риском смерти и ампутации. Так, у пациентов, которым после постановки диагноза ЗПА была назначена терапии статинами высокой интенсивности, наблюдалось снижение риска смерти на 30% и риска ампутации – на 30–40%, в то время как у больных, получающих статины низкой или средней интенсивности, положительный эффект терапии был менее выражен (34). Апостериорный анализ исследования IDEAL, в котором было проанализировано влияние аторвастатина (80 мг/сут.) и симвастатина (20–40 мг/сут.) на риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЗПА, выявил достоверное снижение риска сердечно-сосудистых и коронарных событий и аортокоронарного шунтирования у больных, принимающих аторвастатин (83). В обсервационном исследовании на основе данных базы U.S. Veterans Health Administration были проанализированы данные 155 647 пациентов с ЗПА, которые получали статины высокой, низкой или средней интенсивности или вообще не проходили терапию статинами (28%, контрольная группа). Спустя 6 лет наблюдения (средний период) у пациентов, получающих статины высокой и средней интенсивности, наблюдалось снижение смертности на 30% и 20%, соответственно, а частоты ампутаций – на 40% и 20%, соответственно. У пациентов, получавших статины высокой интенсивности, риск смерти и ампутации был на 15% и 22 %, соответственно, ниже, чем у больных, получающих статины низкой или умеренной интенсивности (34).

У пациентов с симптоматическими формами ЗПА, прошедших артериографию и/или эндоваскулярную реваскуляризацию, на фоне терапии высокоинтенсивными статинами (аторвастатин 40–80 мг/сут. или розувастатин 20–40 мг/сут.) наблюдались более высокие показатели выживаемости (ОР (смертность) 0.52, 95% ДИ 0.33–0.81, p=0.004) и снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 0.58, 95% ДИ 0.37–0.92, p=0.02) по сравнению с больными, принимающими статины низкой и средней интенсивности, хотя уровни ХС ЛПНП статистически значимо не различались между группами (98). Таким образом, результаты исследования позволяют предположить плейотропное действие статинов при использовании высокоинтенсивного режима терапии.

Таким образом, результаты исследований подтверждают целесообразность назначения высокоинтенсивных режимов терапии статинами пациентам с ЗПА с момента постановки диагноза или назначения одного статина в режиме низкой/средней интенсивности при плохой переносимости статинов. Однако при назначении высокоинтенсивного режима терапии, несмотря на его более высокую эффективность, следует принимать во внимание сопутствующее повышение риска развития нежелательных реакций. Хотя в целом статины обладают благоприятным профилем безопасности, необходимо также учитывать их возможное взаимодействие с другими препаратами и контролировать проявления побочных эффектов, в т.ч. мышечных симптомов, сахарного диабета (особенно у пациентов с метаболическим синдромом или преддиабетом) или изменения функций печени. Другие предполагаемые побочные эффекты статинов, такие как когнитивные нарушения, снижение функции почек или повышение риска развития катаракты или геморрагического инсульта, не подтверждены в клинических исследованиях (155).

Назначение статинов пациентам с заболеваниями периферических артерий

Положительный эффект статинов более выражен у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, который также служит предиктором развития ЗПА. Согласно международным клиническим рекомендациям, у пациентов с ЗПА терапия статинами повышает показатели выживаемости и снижает риск осложнений со стороны нижних конечностей (114). Однако несмотря на доказанную эффективность и официальные рекомендации, частота назначения статинов, в т.ч. статинов высокой интенсивности, пациентам с ЗПА при стационарном лечении гораздо ниже, чем пациентам с коронарной или каротидной патологией (16, 19, 27, 33, 34, 156–156, 161). Во-первых, это может быть связано с недостаточным количеством данных о клинической эффективности статинов при ЗПА. Во-вторых, в отличие от пациентов с ИБС, не все медицинские специальности рассматривают больных с ЗПА как группу высокого сердечно-сосудистого риска, что обуславливает различия в частоте назначения статинотерапии (162). Обширная доказательная база в отношении сердечно-сосудистого риска и важности гиполипидемической терапии у пациентов с ИБС служит основанием для более широкого использования статинов и других кардиопротективных препаратов как при ЗПА, так и при ИБС (33, 34, 84, 156, 163–165).
Согласно данным Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES; 1999-2004 гг.), статины применялись только у 30% пациентов с ЗПА и ЛПИ≤0.9 (152). Последующие исследования демонстрируют более широкое использование этих препаратов при атеросклерозе периферических артерий (33, 159, 160, 166–169). В исследовании, проведенном у пациентов с ЗПА в период с 2010 по 2017 г., было показано значительное увеличение частоты назначения гиполипидемических препаратов с 59% в 2010 г. до 81% в 2017 г., которое также сопровождалось снижением средних значений уровня ХС ЛПНП (110 мг/дл vs 80 мг/дл, р<0.0001) (168). Как было показано в систематическом обзоре и мета-анализе 86 исследований, опубликованных с 2000 г. и посвященных изучению частоты назначения кардиопротекторных препаратов пациентам с ЗПА, несмотря на то, что назначение статинов повышается с годами, их использование остается на относительно низком уровне. Применение антиагрегантов, статинов и блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ составило 75%, 56% и 53%, соответственно, с увеличением частоты назначения статинов, но не других классов препаратов, на 2% в год (p<0.001) (160).

Таким образом, назначение статинов при ЗПА до сих пор остается на низком уровне, как и использование доз, рекомендованных руководствами, а значит значительное число пациентов не сможет достичь эффективного контроля липидного статуса (163, 168, 170, 171). Как показали результаты недавнего исследования HCHS/SOL, среди латиноамериканцев, живущих в США, гиполипидемическую терапию каждый четвертый пациент с ЗПА получал, а антитромбоцитарные препараты – каждый третий (163).

В другом исследовании Vascular and Endovascular Research Network, посвященном изучению контроля сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с ЗПА (n=440; 10 медицинских центров Великобритании), было показано, что из 80% пациентов, проходящих статинотерапию, только 11% получали статины высокой интенсивности (аторвастатин 80 мг/сут. или аналогичные статины) согласно клиническим рекомендациям, а средние значения ХС ЛПНП в данной выборке составили 104 мг/дл, что значительно превышало установленные целевые значения (171). По данным проспективного исследования на основе регистра PORTRAIT (Patient-Centered Outcomes Related to Treatment Practices in Peripheral Arterial Disease: Investigating Trajectories), несмотря на то что большинство пациентов с ЗПА получали статины в соответствие с клиническими рекомендациями, только 31% больных был переведен на более интенсивный режим терапии. Высокая вариабельность частоты назначения статинов наблюдается не только в различных странах и медицинских отделениях, но и клинических популяциях пациентов. Так, пожилые пациенты и больные с атипичными симптомами с меньшей и большей вероятностью, соответственно, были переведены на высокоинтенсивную терапию (170). Кроме возраста (19), пол пациентов с ЗПА также оказался распространенным фактором, влияющим на уровень назначения статинов: мужчинам в среднем чаще назначают статины, чем женщинам (19, 172–174), хотя по данным исследований это не оказывает значительного влияния на достижение целевых уровней ХС ЛПНП (172).

В дополнение к терапии статинами при ведении пациентов с ЗПА необходимо следовать другим рекомендациям, указанным в клинических руководствах, в т.ч. по назначению антитромбоцитарных препаратов, ингибиторов АПФ и отказу от курения. По данным клинических исследований, следование этим рекомендациям и контроль сердечно-сосудистых факторов риска доказано снижает смертность, частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риск осложнений со стороны нижних конечностей (175) даже в длительном периоде (176). Тем не менее, назначение кардиопротекторных препаратов до сих пор остается недостаточным, и около трети пациентов, перенесших хирургическую реваскуляризацию, не получают рекомендованного лечения (177).

Таким образом, критически важно повышать информированность врачей терапевтического профиля об актуальных клинических рекомендациях по лечению ЗПА, улучшать взаимодействие между врачами и пациентами и, при необходимости, пересматривать текущий план лечения в пользу выбора кардиопротективных препаратов и назначения статинотерапии (178). Высокий уровень назначения статинов и мультидисциплинарный подход в частности объясняют более высокую частоту положительных исходов у пациентов с ЗПА после реваскуляризации (179).

Помимо адекватного и своевременного назначения статинов, еще одним фактором, влияющим на эффективность терапии и исход больных, является приверженность лечению. До 12.5% пациентов с тяжелыми ЗПА прекращают принимать статины в течение первого года после постановки диагноза (169). Среди пациентов с ЗПА старше 65 лет за 5 лет наблюдения 37.5% прекращали лечение минимум на 6 месяцев, 18% больных прекращали прием статинов в течение первого года лечения (180). Отказ от терапии статинами, независимо от причины (отсутствие приверженности или непереносимость), приводит к ухудшению показателей выживаемости пациентов с поражением периферических артерий (107). В последние годы активно разрабатываются новые подходы к повышению уровня назначения статинов и приверженности лечению, например, консультирование пациентов по телефону и повышение интенсивности статинотерапии для лучшего контроля липидного статуса (181).

Направления для будущих исследований

Несмотря на то, что статины составляют основу терапии первой линии при ЗПА, в настоящее время доступны другие гиполипидемические препараты, оказывающие благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему у пациентов высокого риска. Так, у пациентов с ИБС комбинированное лечение статинами и PCSK9-I доказано снижает риск развития ЗПА (182), а у пациентов с ЗПА – сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (183). Тем не менее, для более широкого использования статинов в комбинации с новыми гиполипидемическими препаратами (бемпедоевая кислота, инклизиран) в клинической практике требуется тщательное изучение влияния этих комбинаций на сердечно-сосудистый риск и осложнения со стороны нижних конечностей, а также проведение сравнительных исследований для установления различий в действии препаратов разных классов. На сегодняшний день также отсутствуют данные, позволяющие однозначно ответить на вопрос, может ли достижение целевых уровней ХС ЛПНП, как предлагается в европейских руководствах (29), обеспечить лучшие показатели исхода больных, чем монотерапия статинами высокой интенсивности без установления конкретных целевых значений уровня холестерина, как указано в клинических рекомендациях США (28). Кроме того, требуется больше данных о влиянии интенсивности режима статинотерапии на прогрессирование ЗПА, риск ампутации и качество жизни больного. В недавнем исследовании было показано, что внутримышечное введение наночастиц, содержащих питавастатин, способствует улучшению функциональности нижних конечностей у пациентов с КИНК (184), однако для подтверждения эффективности и безопасности этого подхода необходимы дополнительные исследования. Одной из главных задач при ведении пациентов с ЗПА является повышение осведомленности медицинского персонала о высоком сердечно-сосудистом риске пациентов с данной патологией и важности контроля сопутствующих факторов риска, что еще раз подчеркивает обоснованность применения статинов в этой популяции пациентов.

Список литературы