Острая и хроническая гипонатриемия

Оригинал: Kheetan M, Ogu I, Shapiro JI and Khitan ZJ (2021) Acute and Chronic Hyponatremia. Front. Med.

Острая и хроническая гипонатриемия

Acute and Chronic Hyponatremia

Авторы: Murad Kheetan, Iheanyichukwu Ogu, Joseph I. Shapiro and Zeid J. Khitan

Department of Internal Medicine, The Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, Huntington, WV, US

Copyright© 2021 Kheetan, Ogu, Shapiro and Khitan (CC BY).

Перевод: Ирина Буянова. Редакция: Илья Левашов

Введение

Гипотоническая гипонатриемия – одна из наиболее распространенных форм водно-электролитных нарушений (1). Клиническая классификация гипотонической гипонатриемии основана на определении уровня осмоляльности, электролитов и объема мочи. При выборе терапии учитывают форму заболевания (острая, хроническая) и наличие или отсутствие центральных симптомов.

Снижение почечной экскреции свободной воды на фоне прогрессирующей гипонатриемии обусловлено нарушением регуляции и, как следствие, повышением секреции антидиуретического гормона (АДГ) и полидипсией, при которой поступление воды превышает экскреторную способность почек. В обзоре рассмотрены механизмы адаптивного нейронального ответа на гипотоническое состояние, которое развивается на фоне гипоосмолярной гипонатриемии, а также роль органических осмолитов в поддержании объемного гомеостаза клетки. Дополнительно обсуждаются основы патогенеза, клинические проявления и современные алгоритмы терапии гипонатриемии. При ведении пациентов с острой гипонатриемией важно учитывать риск развития множественных осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), а при хроническом течении заболевания – синдрома осмотической демиелинизации (СОД). Таким образом, для предупреждения развития необратимых ятрогенных неврологических нарушений требуется разработка индивидуальных алгоритмов коррекции гипонатриемии.

Органические осмолиты

Органические осмолиты (идиогенные осмоли) являются ключевым компонентом регуляции водно-электролитного баланса (2). В растворе неэлектролитов величина осмотического давления прямо пропорциональна молярной концентрации или активности химических соединений в растворе. В клетках мозга осмотически активные вещества представлены органическими осмолями, преимущественно метиламинами, включая глицерилфосфорилхолин и бетаин, аминокислотами – таурином, глутамином и глутаматом – и полиолами, например, сорбитолом (2–4). Менее эффективным осмолитом является мочевина, органическая, осмотически активная полярная молекула, которая быстро проникает через липидный бислой клеточных мембран. Кроме того, в отличие от других классов органических осмолитов, стабилизирующих четвертичную структуру белков, мочевина проявляет денатурирующее действие (5). Свойства органических осмолитов представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Свойства органических осмолитов

У одноклеточных организмов существует множество специализированных механизмов регуляции внутриклеточной концентрации осмотически активных соединений. Повышение содержания органических осмолитов играет ключевую роль как в поддержании объема клетки в ответ на повышение ионной силы внеклеточного раствора, так и стабилизации структуры и функционирования белковых молекул в условиях осмотического стресса (6).

Время является ключевым фактором, определяющим эффективность механизма контроля внутриклеточной концентрации органических осмолитов. Так, у млекопитающих защита от развития отека мозга в условиях острой гипонатриемии обеспечивается гидростатическим сдвигом – усиленным переходом жидкости из ткани мозга в цереброспинальную жидкость и далее в системный кровоток (7, 8). Второй компонент механизма контроля осмотического давления включает активный транспорт и снижение внутриклеточной концентрации ионов калия, натрия и хлора до достижения нового равновесного состояния (9). Однако данный адаптивный механизм не всегда эффективен, поэтому риск развития отека мозга при острой гипонатриемии остается высоким (10). Например, по данным Arieff с соавторами, увеличение риска развития тяжелых осложнений у женщин в период менструации обусловлено повышенным накоплением жидкости в клетках (11–14).

С другой стороны, в результате активации компенсаторных механизмов при хронической гипонатриемии симптомы со стороны ЦНС, в том числе отек мозга, выражены гораздо слабее, чем при острой форме заболевания (15). Первым происходит изменение концентрации аминокислот, за которым следуют полиолы; более низкой скоростью характеризуются изменения концентрации метиламинов, в частности глицерилфосфорилхолина (4, 16). Уровень осмолитов на различных этапах прогрессирования хронической диснатриемии проиллюстрирован на Рисунке 1.

Временной характер активации механизмов регуляции содержания органических осмолитов в мозге строго специфичен для каждой анатомической области, поэтому временная рассинхронизация активации регуляторных механизмов и присутствие очагов демиелинизации являются распространенными проявлениями осложнений терапии (17). В мозге человека подобная рассинхронизация чаще всего происходит в варолиевом мосту, хотя и не ограничена данной областью (18, 19), в мозге грызунов – в структурах среднего мозга (17).

Рисунок 1. Классы органических осмолитов мозга в мозге здоровых крыс (слева, n=8) и крыс с хронической (справа, n=6) и острой гипонатриемией (средняя область, n=6). Адаптировано из (4, 16).

Ключевыми проявлениями гипотонической гипонатриемии является повреждение структур ЦНС. Тяжесть неврологической симптоматики зависит от этиологии заболевания, скорости и величины снижения концентрации натрия, и варьирует от легкой (нарушения вкуса, мышечные спазмы, тошнота) до умеренной (слабость, спутанность сознания, делирий) и тяжелой (судороги, нарушения мышления) степени. Наиболее выраженная манифестация симптомов наблюдается на фоне резкого (в течение нескольких часов) снижения концентрации натрия <120 ммоль/л (20).

Острая гипонатриемия развивается в результате водной интоксикации – избыточного поступления воды, превышающего экскреторную способность почек (например, после забега на длинную дистанцию; 21), а также на фоне повышения уровня секреции АДГ в ответ на неосмотический стимул, в том числе в послеоперационном периоде, инфекциях, заболеваниях ЦНС, легких и злокачественных новообразованиях (22–25).

Нейрональный ответ на гипоосмолярную гипонатриемию является ключевым звеном патогенеза энцефалопатии. Эндотелиальные клетки церебральных капилляров связаны плотными контактами и, вместе с перицитами, отростками астроцитов (ножками) и прилегающим внеклеточным матриксом, образуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (26, 27), который препятствует проникновению гидрофильных макромолекул и электролитов, в том числе натрия, в мозг.

Повышение диффузии воды из сосудистого русла в ткань мозга по осмотическому градиенту на фоне гипоосмолярного состояния приводит к развитию отека мозга. Вместе с этим происходит активация компенсаторных механизмов – повышение экспрессии трансмембранного белка водных каналов аквапорина 4 (28) для удаление избытка воды (29) и снижение уровня внутри- и внеклеточных осмолитов (регуляторное уменьшение объема) (28). Активный трансмембранный транспорт калия и хлора обеспечивается работой Na+-K+-АТФазы, в то время перенос органических осмолитов – глутамата, глицина, таурина, креатина, миоинозитола и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – из межклеточной жидкости не требует энергии АТФ (30, 31). Помимо этого, некоторые органические осмолиты, например, глутамат и ГАМК, выполняют нейромедиаторную функцию. Так, повышение высвобождения глутамата из клеток при гипонатриемии является центральным звеном патогенеза судорог, одного из наиболее характерных клинических проявлений энцефалопатии (32).

Пол также рассматривают в качестве важного фактора, определяющего скорость и амплитуду снижения уровня натрия в крови, выраженность симптомов энцефалопатии и риск смерти при гипонатриемии. В исследовании 1986 года было зарегистрировано 15 случаев острой гипонатриемии, смерти или необратимых повреждения мозга у женщин (средний возраст – 41 год) в течение 49 часов после элективной хирургической операции (14). Позднее, в 1992 году, было показано, что вероятность развития энцефалопатии на фоне послеоперационной гипонатриемии одинакова у мужчин и женщин, однако у женщин репродуктивного возраста наблюдалось повышение риска смерти или повреждения структур ЦНС (33). У бегунов на длинные и ультрадлинные дистанции (марафон, триатлон), гипонатриемия чаще развивалась у женщин и характеризовалась более тяжелым течением (21, 34). Однако исследование 2005 года не подтвердило влияние пола на риск развития гипонатриемии у бегунов Бостонского марафона; с другой стороны, предикторами развития гипоосмолярного состояния служили высокие значения индекса массы тела, набор веса и длительность забега (35).

В настоящее время описано несколько биологических механизмов, опосредующих влияние пола на патогенез гипонатриемии. Так, из-за схожести структур эстрогенных стероидов и ингибиторов Na+-K+-АТФазы оубаина и сердечных гликозидов женские половые гормоны оказывают ингибирующее действие на активность Na+-K+-АТФазы и снижают эффективность регуляторного уменьшения объема астроцитами (36, 37).

Как показывают исследования на животных, эффект эстрогенов на водный гомеостаз и нейромодуляцию реализуется за счет влияния на экспрессию аквапорина 4 в нейронах гиппокампа (36). Дополнительно у женщин отмечается более высокий уровень секреции интерлейкина-6 (37), оказывающего регуляторный эффект на высвобождение вазопрессина и аквапорина-2 (38).

Таким образом, острая симптоматическая гипонатриемия является независимым предиктором повышения риска смерти и развития коморбидных осложнений (39). Для предупреждения прогрессирования гипоосмолярного состояния и отека мозга требуется проведение экстренной терапии.

Хроническая гипонатриемия

При хроническом (>48 ч) течении гипонатриемии происходит активация компенсаторных механизмов, направленных на уменьшение объема мозга, в частности, экскреция электролитов и органических осмолитов (миоинозитол, бетаин, глутамат, таурин, ГАМК и др.; 40, 41).

Ранее мягкое и умеренное течение гипонатриемии определяли как бессимптомную форму заболевания (42), однако сегодня известно, что даже в этом случае гипоосмолярное состояние способствует развитию неврологических нарушений – снижению внимания, сонливости, повышенной возбудимости или торможения, дезориентации, головных болей, тошноты и рвоты, мышечного спазма, нарушений походки. Некоторые из симптомов исчезают при восстановлении нормального уровня натрия в крови (43, 44).

Высвобождение нейроактивных органических осмолитов (напр., глутамата) на фоне гипоосмолярного состояния может вызывать изменение активности соседних нейронов, и, как следствие, приводить к компенсаторному снижению секреции возбуждающих нейромедиаторов из нервных окончаний и развитию моторных нарушений (40, 41, 45). Даже при умеренном течении гипонатриемия повышает риск снижения когнитивных функций (напр., внимания; 46), а у пожилых пациентов – риск падений и переломов (47).

Высокую частоту падений и переломов у пациентов с хронической гипонатриемией связывают с развитием умеренных когнитивных и моторных нарушений, наличием остеопороза и повышением хрупкости костей (48). В частности, в результате увеличения активности остеокластов и костной резорбции на фоне гипонатриемии повышается риск развития остеопороза бедренной кости и шейки бедра (49).

У пациентов с прогрессирующим циррозом печени гипонатриемия служит предиктором увеличения длительности пребывания в стационаре, риска смерти и повторной госпитализации (50), у больных с сердечной недостаточностью – риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (51), а у пациентов с хронической болезнью почек или больных на гемодиализе – риска смерти от всех причин (52).

Эффективность своевременной коррекции гипоосмолярного состояния

Эффективное удаление органических осмолитов и электролитов из клеток на фоне хронической гипонатриемии играет роль компенсаторного механизма, позволяющего предотвратить развитие отека мозга и прогрессирование неврологических симптомов (53) с одной стороны, но способствующего развитию СОД – с другой. Главным сайтом демиелинизации являются ядра моста (центральный понтинный миелинолиз) и реже – базальные ганглии, кора больных полушарий, латеральное коленчатое тело и внутренняя капсула (экстрапонтинный миелинолиз; 40, 41).

Захват таурина астроцитами играет важную роль в поддержании внутриклеточного объема и защиты нейронов от осмотического стресса. Спустя 24–48 ч после поглощения таурина объем астроцитов восстанавливается посредством удаления избытка органических осмолитов и снижения активности мембранных транспортеров (54). Однако в условиях гипертонического стресса, который развивается в ответ на гипонатриемию, способность астроцитов к аккумуляции осмолитов снижается, вызывая нарушение структурно-функциональной целостности ГЭБ (53, 54). В мозге крыс активация компенсаторных механизмов способствует быстрому повышению уровня Na+ and Cl-, в то время как восстановление уровня органических осмолитов в клетках мозга может длиться несколько дней (16, 55). Эффективность обратного захвата органических осмолитов нейронами является ключевым фактором, определяющим риск развития СОД. Так, повышение скорости захвата миоинозитола при увеличении содержания продуктов азотистого обмена у пациентов с уремией объясняет низкую частоту встречаемости СОД в данной когорте (56). С другой стороны, гибель астроцитов, нарушение регуляторных взаимодействий между астроцитами и олигодендроцитами, высвобождение провоспалительных цитокинов, активация микроглии и системы комплемента играют основополагающую роль в инициации демиелинизации (40, 41, 57).

Симптомы СОД манифестируют спустя несколько дней после коррекции гипоосмотического состояния и включают квадрипарез, дизартрию, дисфагию, псевдобульбарный паралич, судороги, апаллический синдром. Течение СОД может быть бессимптомным или сопровождаться умеренными обратимыми или необратимыми симптомами (40, 41), и в некоторых случаях может приводить к смерти (58).

Терапия гипонатриемии

Для разработки эффективных методов лечения гипонатриемии и профилактики осложнений требуется понимание механизмов адаптации структур ЦНС к изменению осмолярности плазмы. В частности, при определении индивидуальной тактики лечения необходимо учитывать (1) тяжесть гипонатриемии и содержание натрия в крови, (2) наличие неврологических симптомов – делирия, судорог или комы – и (3) динамику прогрессирования хронической (>48 ч) и острой (<48 ч) форм заболевания.

Формулы для выбора алгоритма терапии и предсказания скорости коррекции гипонатриемии

Одним из наиболее сложных этапов в разработке индивидуального плана лечения гипонатриемии является предсказание и выбор оптимальной скорости коррекции сывороточного уровня натрия для конкретного пациента. Для этих целей в клинической практике используют специальные формулы, которые, однако, имеют ряд теоретических ограничений, и поэтому используются в качестве дополнения к клиническим методам, в том числе контролю уровня натрия в крови.

Количественное определение избытка свободной воды (ИСВ; 59) позволяет с высокой точностью предсказать скорость коррекции гипонатриемии. Учитывая, что на воду приходится 60% от общей массы тела у мужчин и 50% – у женщин (общая вода в организме, ОВО), ИСВ рассчитывается по формуле:

Определение целевого уровня сывороточного натрия позволяет рассчитать количество свободной воды, которую необходимо вывести за 24 ч. Для снижения уровня мочевины в крови используют петлевые диуретики, стимулирующие обмен натрия на калий. В данной формуле предполагается, что у пациентов с эуволемией повышение уровня натрия является единственной причиной гипоосмолярного состояния. В качестве альтернативного показателя оценивают изменение содержание натрия в сыворотке крови в ответ на поступление 1 л жидкости согласно следующей формуле (60):

Данная формула основана на допущении, что тело человека представляет собой закрытую систему. Кроме того, в формуле не учитывается состав мочи и физиологический эффект изменения объема на фоне гиповолемии, которое может привести к «избыточной» коррекции гипонатриемии посредством ослабления гиповолемического стимула на высвобождение АДГ.
Наконец, Edelman с соавторами (61) была предложена модель «вода-два иона», которая впоследствии была упрощена Sterns (54). Согласно данной модели, жидкость в организме представляет собой водный раствор двух наиболее распространенных вне- и внутриклеточных катионов – натрия и калия, соответственно. Ответ на изменение уровня натрия будет зависеть от равновесных значений концентрации Na+ и K+ и содержания воды и будет меняться согласно формуле:

где Na+, K+, и H2O – общий натрий, калий и вода в организме, соответственно. Данное уравнение позволяет предсказать равновесный ответ на изменение уровня натрия, калия и свободной воды исходя из уровня их поступления и потерь с мочой. На рисунке 2 представлено «упрощение» формулы коррекции уровня натрия по Edelman.

Рисунок 2. Сравнение «упрощенной» формулы (зеленый цвет) коррекции сывороточного уровня натрия согласно формуле, предложенной Edelman (красный) с учетом массы тела пациента и избытка воды. Формула допускает, что содержание воды составляет 0.6 массы тела. При снижении массы тела пациента и увеличении избытка воды различия между формулами становятся более значимыми.

Алгоритмы терапии гипонатриемии

Снижение поступления воды

На ранней стадии заболевания ограничение поступления воды является основополагающим шагом терапии гипонатриемии, особенно в случаях, когда гипоосмолярное состояние развивается в ответ на избыточное поступление жидкости, при неадекватном уровне высвобождения АДГ, а также на фоне прогрессирующей почечной недостаточности (60).

Эффективность метода определяется соотношением уровня поступающей и экскретируемой жидкости, а именно, количество поступающей воды не должно превышать выделительную способность почек, а отношение суммы [Na+] и [K+] в моче к уровню [Na+] не должно превышать 0.5 (62). В противном случае рекомендуется назначение петлевых диуретиков для повышения эффективности дилюции мочи. «Экстремальное» ограничение поступления воды в организм (<800 мл) в большинстве случаев невозможно в реальной клинической практике, что делает актуальным использование альтернативных подходов к коррекции гипонатриемии, в частности, инфузии гипертонического раствора с/без петлевыми диуретиками, хотя данный метод рекомендуется только в случаях тяжелого течения гипонатриемии.

Введение мочевины и соли

Транспорт мочевины через клеточные мембраны облегчается присутствием белковых транспортеров с осмотическим коэффициентом отражения капиллярной мембраны 0.5 (63), что делает данное соединение неэффективным осмолитом с одной стороны, но эффективным агентом для коррекции гипоосмолярного состояния – с другой. Введение мочевины пациентам с гипонатриемией приводит к увеличению водного диуреза и быстрому снижению отека мозга. Таким образом, уменьшение концентрационного градиента мочевины приводит к повышению сывороточного уровня натрия и предотвращению диффузии воды из плазмы крови в ткань мозга (63).

В амбулаторной практике пероральное введение раствора NaCl в комбинации или без петлевых диуретиков традиционно применяется для коррекции избыточной секреции АДГ, которая приводит к повышению диуреза на фоне относительно постоянной осмолярности мочи и нормальной канальцевой реабсорбции натрия. Однако при использовании стандартной дозы NaCl (3 г), введение гиперосмолярного раствора в качестве единственного метода коррекции гипонатриемии в большинстве случаев оказывается недостаточным и требует дополнительного ограничения поступления воды (64), поэтому для повышения эффективности терапии рекомендуется дву- или трехкратное введение раствора, содержащего 4–6 г NaCl в комбинации с петлевыми диуретиками.

Введение физраствора и гипертонического раствора

В зависимости от типа и формы гипонатриемии, для коррекции гипоосмолярного состояния используют жидкости с разной тоничностью. Выбор осмолярности жидкости определяется этиологией и тяжестью течения гипонатриемии и ассоциированных симптомов. Для лечения гиповолемической гипонатриемии традиционно применяют изотонический раствор NaCl. В некоторых случаях для купирования тяжелой гипонатриемии (сывороточный[Na+]<120 мЭкв/л) требуется введение гипотонического раствора на одном из этапов терапии. Восстановление состояния эуволемии приводит к подавлению высвобождения АДГ в ответ на неосмотический стимул, и, как следствие, повышению риска избыточной коррекции гипонатриемии, которое можно выявить по показателям осмолярности мочи. Гипотонические растворы также необходимы в терапии состояний, связанных с низким уровнем АДГ в плазме крови или осмолярности мочи, в том числе при первичной полидипсии иди так называемой «пивной потомании», синдрома гипооосмолярности, связанного с избыточным потреблением пива. Для коррекции симптоматической изоволемической гипонатриемии рекомендуется использование гипертонического (3%) раствора. Добавление петлевых диуретиков обосновано в случае необходимости снижения осмолярности мочи.

Введение гипертонических растворов и десмопрессина

За последнее десятилетие в клинической практике для коррекции острой гипонатриемии все чаще стало применяться одновременное введение гипертонического раствора (3%) в комбинации с десмопрессином в первые 48 ч после манифестации симптомов. Инфузия гипертонического раствора (скорость инфузии рассчитывают на основании значений целевого уровня натрия; 60) обеспечивает эффективную коррекцию гипонатриемии, в то время как десмопрессин способствует снижению скорости водного диуреза (65). Данный подход особенно эффективен при высоком риске резкого снижения осмолярности мочи, т.е. избыточной коррекции натрия, в частности, на фоне гиповолемической и лекарственной гипонатриемии (66).

Ваптаны

Ваптаны, антагонисты рецепторов вазопрессина, были впервые синтезированы в конце 1980-х (67), однако длительное время не находили широкого применения в клинической практике из-за низкой биодоступности и остаточной агонистической активности (68). Спустя 15 лет кониваптан и толваптан были одобрены FDA для лечения эуволемической гипонатриемии. Несмотря на непосредственное влияние на механизмы эуволемической гипонатриемии, сегодня ваптаны не рекомендуются в качестве средств терапии первой линии из-за большого количества побочных реакций, медленного действия, особенно у пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами, высокой стоимости и отсутствия выраженных преимуществ по сравнению с альтернативными методами терапии (68).

Рекомендации по лечению

Комплексная терапия острой гипонатриемии направлена на предотвращение отека мозга и развития синдрома вклинения (дислокации); главная задача лечения хронической гипонатриемии состоит в снижении риска ятрогенных осложнений в результате неправильно подобранного режима коррекции. Поэтому при разработке индивидуального плана лечения необходимо учитывать форму и тяжесть заболевания, выраженность неврологических симптомов и риск развития отека мозга, СОД или избыточной коррекции гипонатриемии.

Наиболее характерными проявлениями острой формы заболевания являются отек и вклинение мозга (69, 70). Неспецифические симптомы, например, тошнота, рвота и головная боль, быстро прогрессируют и могут приводить к развитию судорог и остановке дыхания. Таким образом, своевременное выявление и адекватная коррекция – ключевые факторы, способствующие предотвращению развития осложнений.

Как показывают данные клинических исследований, для предотвращения развития или снижения скорости прогрессирования отека мозга при острой гипонатриемии оптимальным является повышение сывороточного уровня натрия на 4–6 мЭкв/л (71). Так, инфузия гипертонического (4–6 мЭкв/л) раствора NaCl нормонатриемичным пациентам способствует снижению внутричерепного давления и транстенториального вклинения (72). Аналогично, отек мозга у марафонцев эффективно купируется однократным или, при необходимости, повторным введением 100 мл гипертонического раствора (73).

Согласно клиническим рекомендациям США, введение гипертонического раствора необходимо всем пациентам с острой (<48 ч) гипонатриемией умеренного и тяжелого течения (74); согласно положениям европейских рекомендаций, решение о необходимости инфузии гипертонического раствора следует принимать на основании данных о выраженности симптомов, нежели формы течения заболевания (75). К категории тяжелых побочных реакций европейские рекомендации относят рвоту, остановку дыхания, судороги, сомноленцию и кому.

В положениях клинических рекомендаций США и Европы гипертонический раствор NaCl рекомендуется вводить в дозировке от 100 до 150 мл спустя 10–20 мин после манифестации первых проявлений, повторяя каждые 2–3 мин до полного устранения симптомов (74, 75). Данный метод позволяет повысить сывороточного уровень натрия на 4–6 мЭкв/л и снизить скорость прогрессирования отека мозга. Скорость коррекции гипонатриемии после предварительной инфузии гипертонического раствора следует выбирать в зависимости от тяжести течения и формы заболевания (74). У пациентов с симптоматической гипонатриемией эффективность коррекции гипоосмолярного состояния не зависит от режима терапии – медленного длительного или быстрого порционного введения раствора (76). При расчете дозировки гипертонического раствора для болюсного введения используют стандартные форму коррекции с учетом риска избыточной коррекции, поэтому данный режим введения остается более предпочтительным при необходимости быстрой коррекции гипоосмолярного состояния у пациентов с отеком мозга (77).

За предшествующие десятилетия рекомендации по ведению пациентов с хронической гипонатриемией неоднократно пересматривались. Несмотря на то, что быстрая коррекция гипонатриемии всегда рассматривалась в качестве ведущего фактора риска развития необратимых неврологических осложнений, долгое время отсутствовало однозначное определение порогового уровня натрия. В большинстве исследований, посвященных изучению связи между скоростью коррекции хронической гипонатриемии и прогнозом больных, показано, что скорость коррекции гипоосмолярного состояния возможно предсказать по динамике повышения сывороточного уровня натрия в течение 48 ч (74). Однако данный подход эффективен только в рамках экстренной терапии, и в меньшей степени при прогрессирующих формах заболевания и несвоевременном или некорректном лечении, когда увеличение уровня натрия превышает рассчитанные значения (74). При позднем назначении терапии быстрая коррекция гипонатриемии может способствовать развитию неврологических осложнений (78).

В современных клинических рекомендациях при расчете скорости коррекции хронической гипонатриемии предлагается учитывать риск СОД (74): в группе высокого риска и у пациентов с сывороточным уровнем натрия <105, гипокалиемией, а также на фоне алкоголизма, заболеваний печени или недостаточного питания (74), минимальная скорость коррекции составляет 4–6 мЭкв/л ежедневно, максимально допустимое значение достигает 8 мЭкв/л; для больных с низким риском развития СОД допускается повышение минимальной скорости коррекции до диапазона 4-8 мЭкв/л и максимальной – до 10–12 мЭкв/л (79). Хотя снижение скорости коррекции хронической гипонатриемии <4 мЭкв/л в большинстве случаев часто приводит к увеличению риска неблагоприятного исхода больных (80), доказательства безопасности и эффективности превышения пороговых значений также до сих пор отсутствуют.

Быстрая коррекция хронической гипонатриемии (>10 мЭкв/л в течение первых 24 ч; далее >8 мЭкв/л каждые 24 ч) является независимым фактором риска прогрессирования и развития осложнений СОД (75), особенно на фоне резкого повышения разбавляющей способности почек и при повышении высвобождения АДГ. Из-за отсутствия данных рандомизированных контролируемых исследований, вопрос о влиянии различных режимов коррекции на риск развития осложнений и течение гипонатриемии остается открытым. В клинической практике предпочтительным методом снижения сывороточного уровня натрия является введение свободной воды или инфузия десмопрессина (75). По данным масштабного ретроспективного исследования с участием 1 490 пациентов с хронической гипонатриемией, риск избыточной коррекции повышается у молодых женщин, пациентов с шизофренией, больных с низкими значениями индекса полиморбидности Чарлсона, а также при низкой концентрация натрия (<30 мЭкв/л) в моче. Радиологические признак СОД были выявлены у 0.6% пациентов данной когорты и преобладали среди больных с синдромом «пивной потомании» или гипокалиемией на фоне повышения сывороточного уровня натрия >8 мЭкв/л (81).

Заключение

Несвоевременное выявление и/или некорректное лечение – важные факторы риска развития ятрогенных осложнений. Хроническая гипонатриемия может развиваться в результате различных физиологических нарушений. Несмотря на то, что, в отличие от острой гипонатриемии, хроническое течение заболевания в большинстве случаев не вызывает отек мозга, снижение уровня органических осмолитов служит пусковым фактором патогенеза демиелинизации. Поэтому, при выборе оптимального алгоритма терапии критически важно дифференцировать хроническую и острую формы гипонатриемии. Острая гипонатриемия требует экстренной коррекции для предотвращения развития отека мозга, в то время как при хронической форме заболевания скорость коррекции следует выбирать на основе показателей регуляции баланса органических осмолитов в мозге. Эффективная терапия гипонатриемии требует быстрого восстановления водно-электролитного баланса в первые 48 ч после развития первых симптомов и до момента достижения осмолярно стабильного состояния.

Список литературы

1. Burst V. Etiology and epidemiology of hyponatremia. Front Horm Res. (2019) 52:24–35. doi: 10.1159/000493234
2. Khan SH, Ahmad N, Ahmad F, Kumar R. Naturally occurring organic osmolytes: from cell physiology to disease prevention. IUBMB Life.(2010) 62:891–5. doi: 10.1002/iub.406
3. Martemyanov VI, Poddubnaya NY. Regulation ranges and patterns of adaptation to hyponatremia by cells of various organs and tissues of vertebrate animals. Bratisl Lek Listy. (2020) 121:218–24. doi: 10.4149/BLL_2020_033
4. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Effects of hypernatremia on organic brain osmoles. J Clin Invest. (1990) 85:1427–35. doi: 10.1172/JCI114587
5. Mojtabavi S, Samadi N, Faramarzi MA. Osmolyte-induced folding and stability of proteins: concepts and characterization. Iran J Pharm Res. (2019) 18(Suppl. 1):13–30. doi: 10.22037/ijpr.2020.112621.13857
6. Sharma GS, Krishna S, Khan S, Dar TA, Khan KA, Singh LR. Protecting thermodynamic stability of protein: the basic paradigm against stress and unfolded protein response by osmolytes. Int J Biol Macromol. (2021) 177:229–40. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.02.102
7. Melton JE, Nattie EE. Intracranial volume adjustments and cerebrospinal fluid pressure in the osmotically swollen rat brain. Am J Physiol.(1984) 246:R533–41. doi: 10.1152/ajpregu.1984.246.4.R533
8. Melton JE, Nattie EE. Brain and CSF water and ions during dilutional and isosmotic hyponatremia in the rat. Am J Physiol. (1983) 244:R724–32. doi: 10.1152/ajpregu.1983.244.5.R724

9. Melton JE, Patlak CS, Pettigrew KD, Cserr HF. Volume regulatory loss of Na, Cl, and K from rat brain during acute hyponatremia. Am J Physiol. (1987) 252:F661–9. doi: 10.1152/ajprenal.1987.252.4.F661
10. Arieff AI, Llach F, Massry SG. Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: correlation with brain water and electrolytes. Medicine. (1976) 55:121–9. doi: 10.1097/00005792-197603000-00002
11. Arieff AI, Kozniewska E, Roberts TP, Vexler ZS, Ayus JC, Kucharczyk J. Age, gender, and vasopressin affect survival and brain adaptation in rats with metabolic encephalopathy. Am J Physiol. (1995) 268:R1143–52. doi: 10.1152/ajpregu.1995.268.5.R1143
12. Fraser CL, Kucharczyk J, Arieff AI, Rollin C, Sarnacki P, Norman D. Sex differences result in increased morbidity from hyponatremia in female rats. Am J Physiol. (1989) 256:R880–5. doi: 10.1152/ajpregu.1989.256.4.R880
13. Arieff AI. Hyponatremia associated with permanent brain damage. Adv Intern Med. (1987) 32:325–44.
14. Arieff AI. Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. N Engl J Med.(1986) 314:1529–35. doi: 10.1056/NEJM198606123142401
15. Verbalis JG, Drutarosky MD. Adaptation to chronic hypoosmolality in rats. Kidney Int. (1988) 34:351–60. doi: 10.1038/ki.1988.188
16. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Study of brain electrolytes and organic osmolytes during correction of chronic hyponatremia. Implications for the pathogenesis of central pontine myelinolysis. J Clin Invest. (1991) 88:303–9. doi: 10.1172/JCI115292
17. Lien YH. Role of organic osmolytes in myelinolysis. A topographic study in rats after rapid correction of hyponatremia. J Clin Invest. (1995) 95:1579–86. doi: 10.1172/JCI117831
18. Kleinschmidt-DeMasters BK, Norenberg MD. Rapid correction of hyponatremia causes demyelination: relation to central pontine myelinolysis. Science. (1981) 211:1068–70. doi: 10.1126/science.7466381
19. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Filley CM. Central and extrapontine myelinolysis: then and now. J Neuropathol Exp Neurol. (2006) 65:1–11. doi: 10.1097/01.jnen.0000196131.72302.68
20. Arieff AI, Guisado R. Effects on the central nervous system of hypernatremic and hyponatremic states. Kidney Int. (1976) 10:104–16. doi: 10.1038/ki.1976.82
21. Ayus JC, Varon J, Arieff AI. Hyponatremia, cerebral edema, and noncardiogenic pulmonary edema in marathon runners. Ann Intern Med.(2000) 132:711–4. doi: 10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00005
22. Callewart CC, Minchew JT, Kanim LE, Tsai YC, Salehmoghaddam S, Dawson EG, et al. Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in adult spinal surgery. Spine. (1994) 19:1674–9. doi: 10.1097/00007632-199408000-00004
23. Cusano AJ, Thies HL, Siegal FP, Dreisbach AW, Maesaka JK. Hyponatremia in patients with acquired immune deficiency syndrome. J Acquir Immune Defic Syndr. (1990) 3:949–53.
24. Dhawan A, Narang A, Singhi S. Hyponatraemia and the inappropriate ADH syndrome in pneumonia. Ann Trop Paediatr. (1992) 12:455–62. doi: 10.1080/02724936.1992.11747614
25. Ferreira da Cunha D, Pontes Monteiro J, Modesto dos Santos V, Araújo Oliveira F, Freire de Carvalho da Cunha S. Hyponatremia in acute-phase response syndrome patients in general surgical wards. Am J Nephrol. (2000) 20:37–41. doi: 10.1159/000013553
26. Abbott NJ, Friedman A. Overview and introduction: the blood–brain barrier in health and disease. Epilepsia. (2012) 53:1–6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03696.x
27. Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised starling principle. Cardiovasc Res. (2010) 87:198–210. doi: 10.1093/cvr/cvq062
28. Verbalis JG. Brain volume regulation in response to changes in osmolality. Neuroscience. (2010) 168:862–70. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.03.042
29. Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin-4 and brain edema. Pediatr Nephrol. (2007) 22:778–84. doi: 10.1007/s00467-006-0411-0
30. Pasantes-Morales H, Cruz-Rangel S. Brain volume regulation: osmolytes and aquaporin perspectives. Neuroscience. (2010) 168:871–84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.11.074
31. Kirk K. Swelling-activated organic osmolyte channels. J Membr Biol. (1997) 158:1–16. doi: 10.1007/s002329900239
32. Franco R, Torres-Márquez ME, Pasantes-Morales H. Evidence for two mechanisms of amino acid osmolyte release from hippocampal slices. Pflugers Arch. (2001) 442:791–800. doi: 10.1007/s004240100604
33. Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. Ann Intern Med. (1992) 117:891–7. doi: 10.7326/0003-4819-117-11-891
34. Davis DP, Videen JS, Marino A, Vilke GM, Dunford JV, Van Camp SP, et al. Exercise-associated hyponatremia in marathon runners: a two-year experience. J Emerg Med. (2001) 21:47–57. doi: 10.1016/S0736-4679(01)00320-1
35. Almond CS, Shin AY, Fortescue EB, Mannix RC, Wypij D, Binstadt BA, et al. Hyponatremia among runners in the Boston Marathon. N Engl J Med. (2005) 352:1550–6. doi: 10.1056/NEJMoa043901
36. Sun XL, Ding JH, Fan Y, Zhang J, Gao L, Hu G. Aquaporin 4 regulates the effects of ovarian hormones on monoamine neurotransmission. Biochem Biophys Res Commun. (2007) 353:457–62. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.12.040
37. Edwards KM, Burns VE, Ring C, Carroll D. Individual differences in the interleukin-6 response to maximal and submaximal exercise tasks. J Sports Sci. (2006) 24:855–62. doi: 10.1080/02640410500245645
38. Siegel AJ, Verbalis JG, Clement S, Mendelson JH, Mello NK, Adner M, et al. Hyponatremia in marathon runners due to inappropriate arginine vasopressin secretion. Am J Med. (2007) 120:461.e11-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.10.027
39. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, severe hyponatremia. Am J Med. (2009) 122:857–65. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.01.027
40. Giuliani C, Peri A. Effects of hyponatremia on the brain. J Clin Med. (2014) 3:1163–77. doi: 10.3390/jcm3041163
41. Benvenuti S, Deledda C, Luciani P, Modi G, Bossio A, Giuliani C, et al. Low extracellular sodium causes neuronal distress independently of reduced osmolality in an experimental model of chronic hyponatremia. Neuromolecular Med. (2013) 15:493–503. doi: 10.1007/s12017-013-8235-0
42. Schrier RW. Does 'asymptomatic hyponatremia' exist? Nat Rev Nephrol. (2010) 6:185. doi: 10.1038/nrneph.2010.21
43. Fujisawa H, Sugimura Y, Takagi H, Mizoguchi H, Takeuchi H, Izumida H, et al. Chronic hyponatremia causes neurologic and psychologic impairments. J Am Soc Nephrol. (2016) 27:766–80. doi: 10.1681/ASN.2014121196
44. Kulkarni M, Bhat A. Asymptomatic hyponatremia: is it time to abandon this entity? J Nephropharmacol. (2015) 4:78–80
45. Gankam Kengne F, Decaux G. Hyponatremia and the brain. Kidney Int Rep. (2018) 3:24–35. doi: 10.1016/j.ekir.2017.08.015
46. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, attention deficits. Am J Med. (2006) 119:71.e1–8. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.09.026
47. Boyer S, Gayot C, Bimou C, Mergans T, Kajeu P, Castelli M, et al. Prevalence of mild hyponatremia and its association with falls in older adults admitted to an emergency geriatric medicine unit (the MUPA unit). BMC Geriatr. (2019) 19:265. doi: 10.1186/s12877-019-1282-0
48. Ayus JC, Negri AL, Kalantar-Zadeh K, Moritz ML. Is chronic hyponatremia a novel risk factor for hip fracture in the elderly? Nephrol Dial Transplant. (2012) 27:3725–31. doi: 10.1093/ndt/gfs412
49. Verbalis JG, Barsony J, Sugimura Y, Tian Y, Adams DJ, Carter EA, et al. Hyponatremia-induced osteoporosis. J Bone Miner Res. (2010) 25:554–63. doi: 10.1359/jbmr.090827
50. Selmer C, Madsen JC, Torp-Pedersen C, Gislason GH, Faber J. Hyponatremia, all-cause mortality, and risk of cancer diagnoses in the primary care setting: a large population study. Eur J Intern Med. (2016) 36:36–43. doi: 10.1016/j.ejim.2016.07.028
51. McGreal K, Budhiraja P, Jain N, Yu AS. Current challenges in the evaluation and management of hyponatremia. Kidney Dis. (2016) 2:56–63. doi: 10.1159/000446267
52. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Epidemiology of hyponatremia. Semin Nephrol. (2009) 29:227–38. doi: 10.1016/j.semnephrol.2009.03.004
53. Adrogué HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia. Am J Nephrol. (2005) 25:240–9. doi: 10.1159/000086019
54. Sterns RH. Disorders of plasma sodium–causes, consequences, and correction. N Engl J Med. (2015) 372:55–65. doi: 10.1056/NEJMra1404489
55. Verbalis JG, Gullans SR. Rapid correction of hyponatremia produces differential effects on brain osmolyte and electrolyte reaccumulation in rats. Brain Res. (1993) 606:19–27. doi: 10.1016/0006-8993(93)91564-9
56. Sterns RH, Silver SM. Brain volume regulation in response to hypo-osmolality and its correction. Am J Med. (2006) 119(7 Suppl 1):S12–6. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.05.003
57. Baker EA, Tian Y, Adler S, Verbalis JG. Blood-brain barrier disruption and complement activation in the brain following rapid correction of chronic hyponatremia. Exp Neurol. (2000) 165:221–30. doi: 10.1006/exnr.2000.7474
58. Yuridullah R, Kumar V, Nanavati S, Singhal M, Chandran C. Clinical resolution of osmotic demyelination syndrome following overcorrection of severe hyponatremia. Case Rep Nephrol. (2019) 2019:1757656. doi: 10.1155/2019/1757656
59. Lien YH, Shapiro JI. Hyponatremia: clinical diagnosis and management. Am J Med. (2007) 120:653–8. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.09.031
60. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. (2000) 342:1581–9. doi: 10.1056/NEJM200005253422107
61. Edelman IS Leibman J O'meara MP Birkenfeld LW. Interrelations between serum sodium concentration, serum osmolarity and total exchangeable sodium, total exchangeable potassium and total body water. J Clin Invest. (1958) 37:1236–56. doi: 10.1172/JCI103712
62. Furst H, Hallows KR, Post J, Chen S, Kotzker W, Goldfarb S, et al. The urine/plasma electrolyte ratio: a predictive guide to water restriction. Am J Med Sci. (2000) 319:240–4. doi: 10.1097/00000441-200004000-00007
63. Sterns RH, Silver SM, Hix JK. Urea for hyponatremia? Kidney Int. (2015) 87:268–70. doi: 10.1038/ki.2014.320
64. Krisanapan P, Vongsanim S, Pin-On P, Ruengorn C, Noppakun K. Efficacy of furosemide, oral sodium chloride, and fluid restriction for treatment of syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD): an open-label randomized controlled study (The EFFUSE-FLUID Trial). Am J Kidney Dis. (2020) 76:203–12. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.11.012
65. Sood L, Sterns RH, Hix JK, Silver SM, Chen L. Hypertonic saline and desmopressin: a simple strategy for safe correction of severe hyponatremia. Am J Kidney Dis. (2013) 61:571–8. doi: 10.1053/j.ajkd.2012.11.032
66. Tzamaloukas AH, Shapiro JI, Raj DS, Murata GH, Glew RH, Malhotra D. Management of severe hyponatremia: infusion of hypertonic saline and desmopressin or infusion of vasopressin inhibitors? Am J Med Sci. (2014) 348:432–9. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000331
67. Manning M, Sawyer WH. Discovery, development, and some uses of vasopressin and oxytocin antagonists. J Lab Clin Med. (1989) 114:617–32.
68. Berl T. Vasopressin antagonists. N Engl J Med. (2015) 373:981. doi: 10.1056/NEJMra1403672
69. Sterns RH, Hix JK, Silver S. Treatment of hyponatremia. Curr Opin Nephrol Hypertens. (2010) 19:493–8. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833bfa64
70. Sjøblom E, Højer J, Ludwigs U, Pirskanen R. Fatal hyponatraemic brain oedema due to common gastroenteritis with accidental water intoxication. Intensive Care Med. (1997) 23:348–50. doi: 10.1007/s001340050340
71. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treatment of hyponatremia. Semin Nephrol. (2009) 29:282–99. doi: 10.1016/j.semnephrol.2009.03.002
72. Koenig MA, Bryan M, Lewin JL, Mirski MA, Geocadin RG, Stevens RD. Reversal of transtentorial herniation with hypertonic saline. Neurology. (2008) 70:1023–9. doi: 10.1212/01.wnl.0000304042.05557.60
73. Hew-Butler T, Almond C, Ayus JC, Dugas J, Meeuwisse W, Noakes T, et al. Consensus statement of the 1st international exercise-associated hyponatremia consensus development conference, Cape Town, South Africa 2005. Clin J Sport Med. (2005) 15:208–13. doi: 10.1097/01.jsm.0000174702.23983.41
74. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW, Sterns RH, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. (2013) 126(10 Suppl 1):S1–42. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.07.006
75. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, Annane D, Ball S, Bichet D, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol Dial Transplant. (2014) 29(Suppl. 2):i1–39. doi: 10.1093/ndt/gfu040
76. Baek SH, Jo YH, Ahn S, Medina-Liabres K, Oh YK, Lee JB, et al. Risk of overcorrection in rapid intermittent bolus vs. slow continuous infusion therapies of hypertonic saline for patients with symptomatic hyponatremia. The SALSA randomized clinical trial. JAMA Intern Med.(2021) 181:81–92. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.5519
77. Hoorn EJ, Zietse R. Diagnosis and treatment of hyponatremia: compilation of the guidelines. J Am Soc Nephrol. (2017) 28:1340–9. doi: 10.1681/ASN.2016101139
78. Odier C, Nguyen DK, Panisset M. Central pontine and extrapontine myelinolysis: from epileptic and other manifestations to cognitive prognosis. J Neurol. (2010) 257:1176–80. doi: 10.1007/s00415-010-5486-7
79. Sterns RH. Severe symptomatic hyponatremia: treatment and outcome. A study of 64 cases. Ann Intern Med. (1987) 107:656–64. doi: 10.7326/0003-4819-107-5-656
80. Ayus JC, Arieff AI. Chronic hyponatremic encephalopathy in postmenopausal women: association of therapies with morbidity and mortality. JAMA. (1999) 281:2299–304. doi: 10.1001/jama.281.24.2299
81. George JC, Zafar W, Bucaloiu ID, Chang AR. Risk factors and outcomes of rapid correction of severe hyponatremia. Clin J Am Soc Nephrol.(2018) 13:984–92. doi: 10.2215/CJN.13061117