Хроническое воспаление при старении

Оригинал: Front. Cardiovasc. Med., 22 February 2018 | DOI: 10.3389/fcvm.2018.00012

Хроническое воспаление при старении

Fumihiro Sanada1, Yoshiaki Taniyama1,2*, Jun Muratsu1,2, Rei Otsu1, Hideo Shimizu1, Hiromi Rakugi2 and Ryuichi Morishita1*

1Department of Clinical Gene Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan
2Department of Geriatric and General Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan

Оригинал статьи: © 2018 Sanada, Taniyama, Muratsu, Otsu, Shimizu, Rakugi and Morishita, распространяется по

лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: © 2021 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Аннотация

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Ключевые слова: Хроническое Воспаление, Старение, Клеточное Старение, Старение Иммунитета, Провоспалительные Цитокины, Система Свертывания Крови, Дисбактериоз Кишечника, Chronic Inflammation, Aging, Cell Senescence, Immunosenescence, Proinflammatory Cytokines, Coagulation System, Gut Dysbiosis

В процессе биологического старения системное воспаление прогрессирует в отсутствие патогенных факторов («воспалительное старение», «inflammaging») и характеризуется резистентностью к гиполипидемической (снижение уровня липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) и гипотензивной (контроль активности ренин-ангиотензиновой системы, РАС) терапии.

При клеточном старении центральными звеньями патогенеза хронического воспаления являются иммунная дисрегуляция и нарушение активности системы свертывания крови. Обзор посвящен рассмотрению молекулярно-генетических механизмов персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение, и его роли в патогенезе возрастных заболеваний.

Введение

Системное воспаление при старении – один из главных элементов патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний (1), распространенность которых неуклонно растет с каждым годом. Несмотря на центральную роль немедикаментозной терапии (изменение образа жизни и рациона питания, снижение влияния сопутствующих факторов риска) в профилактике возрастных заболеваний, требуется разработка фармакологических подходов, основанных на регуляции ключевых клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании хронического воспаления.

Важную роль в прогрессировании хронического воспаления играют диетические факторы, старение клеток, снижение уровня половых гормонов и курение. Кроме того, в процессе старения наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (2), способствующих повреждению ДНК, развитию мышечной атрофии, метаболических нарушений и онкологических заболеваний. Повышение образования и секреции ИЛ-6 и ФНО-α при старении также наблюдается в адипоцитах висцеральной жировой ткани (3, 4), увеличение количества макрофагов в которых пропорционально значениям индекса массы тела (ИМТ) и является важным биомаркером хронического воспаления и предиктором инсулинорезистентности у людей с ожирением (5, 6). Среди факторов внешней среды повышению уровня провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-α и интерлейкина-1-β (ИЛ-1-β) – в крови способствуют хроническое воздействие сигаретного дыма, психоэмоциональный стресс и воспалительные заболевания полости рта (7). Однако системное воспаление низкой интенсивности персистирует даже после коррекции провоспалительного статуса – уровня ЛПНП и активности РАС – и отказа курения, что указывает на существование секреторного фенотипа клеток, ассоциированного со старением (senescent associated secretory phenotype, SASP) и иммунологического импринтинга. В обзоре рассмотрены данные о ключевых биомаркерах, молекулярных механизмах и сигнальных каскадах, участвующих в развитии системного воспаления низкой интенсивности в процессе биологического старения (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные элементы системного воспаления, ассоциированного со старением: старение клеток, нарушение гемостаза, накопление клеточного детрита (в т.ч. циркулирующей митохондриальной ДНК, цмДНК), дисбактериоз и иммунная дисфункция. Дополнительные факторы: возраст, окислительный стресс, циркулирующие микроРНК и агалактозилированные N-гликаны.

Источники медиаторов хронического воспаления при старении

Острое воспаление – ключевой компонент в механизме формирования иммунного ответа на воздействие патогена или повреждение тканей и активации регенерации тканей. Системное воспаление низкой интенсивности, наоборот, вызывает хроническое повреждение клеток, способствуя развитию дегенеративных изменений в тканях (8). Воздействие провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-1-β и ФНО-α – на структуры нервной и костно-мышечной систем (9) приводит к снижению активности анаболических процессов, опосредованных действием инсулина и эритропоэтина, вызывая развитие саркопении (10).

Клеточный детрит и накопление иммуноглобулинов

Накопление клеточного детрита и иммуноглобулинов в результате нарушения метаболических процессов в клетках стимулируют активацию иммунной системы и развитие системного воспаления. Важную роль в регуляции межклеточных и межмолекулярных взаимодействий и активности иммуноглобулинов играет гликозилирование – один из наиболее распространенных типов посттрансляционной модификации, основанный на присоединении углеводных остатков к аминокислотам (напр., к азоту аспарагиновых остатков в N-гликанах) (11, 12). Данные клинических (13–15) и экспериментальных исследований на животных (16–18) демонстрируют повышение уровня агалактозилированных N-гликанов, не имеющих в составе остатка галактозы в позиции Asn297 Fc-фрагмента IgG (IgG-G0), у пациентов с синдромом Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Провоспалительный эффект IgG-G0 реализуется посредством усиления лектинового пути активации комплемента, связывания с Fcγ-рецепторами и образования агрегатов аутоантител. Кроме того, накопление IgG-G0 с возрастом служит независимым предиктором гиперактивации иммунной системы и развития системного воспаления.

Дополнительным биомаркером старения является митохондриальная дисфункция и высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (МПАП; damage-associated molecular patterns). Рядом исследований показана роль циркулирующих митохондриальных МПАП в патогенезе хронического воспаления и дегенеративных заболеваний (19, 20).

Старение сопровождается снижением барьерной функции эпителиальной выстилки кишечника и ротовой полости (21, 22), что способствует развитию дисбактериоза. Качественные и количественные изменения нормального состава кишечной микробиоты в процессе старения – снижения числа представителей «противовоспалительной» микрофлоры (напр., Clostridium XIVa, Bifidobacterium spp., F. prausnitzii) и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов (напр., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp.; 23) – может повышать уязвимость пожилых людей к инфекциям. Например, количество бактерий рода Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-1β – в плазме крови.

Нарушение баланса микрофлоры кишечника в большинстве случаев вызвано особенностями рациона питания и наиболее выражено у пожилых лиц, длительно находящихся в учреждениях стационарного социального обслуживания по сравнению с пациентами в частных домах престарелых (24).

Старение клеток

Клеточное старение – необратимая остановка клеточного цикла и потеря способности клетки к делению. Остановка клеточной пролиферации происходит в результате ряда молекулярно-генетических изменений, включая укорочение теломер, генотоксический стресс, действие митогенных стимулов и провоспалительных цитокинов, активацию белка-супрессора опухоли p53 и/или ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (25). С возрастом в различных тканях и органах увеличивается количество клеток, утративших способность к пролиферации и приобретающих секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Это сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов и инициацией системного воспаления и лежит в основе патогенеза атеросклероза, онкологических заболеваний и сахарного диабета (26–28).

В исследованиях на животных неоднократно показана центральная роль процесса клеточного старения в прогрессировании дегенеративных заболеваний, включая атеросклероз и остеоартрит (29–31). Удаление стареющих клеток и контроль провоспалительных каскадов, участвующих в приобретении клетками секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, может служить потенциальной терапевтической мишенью при разработке подходов к профилактике и терапии возрастных заболеваний.

Старение иммунной системы

Дисрегуляция системы врожденного иммунитета и активация воспалительного ответа является ключевым механизмом старения иммунной системы («иммуно-старение»; 32), который приводит к повышению уязвимости пациентов пожилого возраста к аутоиммунным, инфекционным и онкологическим заболеваниям, снижению иммунного ответа на вакцинацию и ухудшению регенерации тканей (33, 34). Хронические воспалительные заболевания, в свою очередь, также способствуют снижению количества клеток и нарушению функций иммунной системы. В частности, в процессе старения наблюдаются изменения характера экспрессии паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors), активация которых при связывании с эндогенными лигандами – маркерами повреждения клеток – стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов и прогрессирование хронического воспаления.

Таким образом, наряду с клеточным старением, возрастное снижение функции врожденной иммунной системы является важным элементом патогенеза системного воспаления низкой интенсивности при старении.

Система гемостаза: факторы свертывания крови и фибринолиза

Развитию возрастных заболеваний – атеросклероза и фиброза легких – у пациентов пожилого возраста способствует повышенная активация системы свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза, которые вызывают развитие хронического воспаления через активацию рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR; 35–38).

Увеличение сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития тромботических заболеваний, с возрастом связано с повышением уровня факторов свертывающей системы плазмы крови I, V, VII, VIII и IX (39, 40) и концентрации фактора X в атеросклеротических бляшках эндотелиальных, гладкомышечных и иммунных клеток (41). Результаты клинического исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators показали, что высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (42). Увеличение активации системы свертывания крови и содержания фибриногена в плазме крови, наоборот, способствует развитию тромбоза, а повышение уровня фактора коагуляции Xa и тромбина усиливает провоспалительный каскад и вызываемую тромбином PAR-1/2-опосредуемую активацию тромбоцитов (43). Патогенетическая роль PAR-1/2-опосредованной сигнализации FXa и фибринолитического фактора плазмина в процессах клеточного старения и системного воспаления реализуется посредством повышения экспрессии протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста 5 (IGFBP-5; 37, 41, 44, 45). Как показали результаты работы Kojima et al., IGFBP-5, белок семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT3), участвует в активации ИЛ-6-индуцированного образования активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и гибели фибробластов (46).

IGFBP-5-опосредованная активация сигнального пути MAPK и транслокация EGR-1 в ядро приводит к активации транскрипции генов медиаторов воспаления и развитию фиброза, способствуя прогрессированию фибротического фенотипа (47). Важным звеном механизма старения гладкомышечных и эндотелиальных клеток является активация пути EGR-1-IGFBP-5-p53 с участием белков раннего ответа при повышении каталитической активности FXa (37). Все эти данные демонстрируют центральную роль IGFBP-5 в регуляции процессов «воспалительного старения», гиперкоагуляции и старения клеток (Рис. 2).

Учитывая равное распределение FXa- и IGFBP-5-положительных областей в атеросклеротических бляшках (41), можно утверждать, что, как и тромбин, местный синтез фактора коагуляции Xa является ключевым индуктором экспрессии IGFBP-5 и патогенетическим фактором SASP-опосредованного клеточного старения (41, 48).

Рисунок 2. Активация каскада свертывания крови в патогенезе клеточного старения и хронического воспаления.

Заключение

В норме элиминация патогенного фактора позволяет устранить воспаление и активировать регенерацию поврежденных тканей. Однако с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности прогрессирует в отсутствие инфекционного агента, способствуя развитию деструктивных изменений в тканях и органах. Хроническое повышение уровня провоспалительных медиаторов при системном воспалении является ведущим фактором риска развития онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета II типа, саркопении и остеопороза у пожилых пациентов. Учитывая многофакторную природу процесса старения, существующие методы симптоматической и противовоспалительной терапии возрастных заболеваний в большинстве случаев не позволяют достигнуть устойчивого снижения прогрессирования дегенеративных процессов, что делает актуальным разработку методов «сенолитической» терапии, направленной на селективное устранение стареющих клеток (49–52).

Список литературы

1. Freund A, Orjalo AV, Desprez PY, Campisi J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol Med (2010) 16(5):238–46. doi: 10.1016/j.molmed.2010.03.003
2. Singh T, Newman AB. Inflammatory markers in population studies of aging. Ageing Res Rev (2011) 10(3):319–29. doi: 10.1016/j.arr.2010.11.002

3. Trayhurn P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol Scand (2005) 184(4):285–93. Review. doi: 10.1111/j.1365-201X.2005.01468.x
4. Schrager MA, Metter EJ, Simonsick E, Ble A, Bandinelli S, Lauretani F, et al. Sarcopenic obesity and inflammation in the InCHIANTI study. J Appl Physiol (2007) 102(3):919–25. doi: 10.1152/japplphysiol.00627.2006
5. Ortega Martinez de Victoria E, Xu X, Koska J, Francisco AM, Scalise M, Ferrante AW Jr, Krakoff J. Macrophage content in subcutaneous adipose tissue: associations with adiposity, age, inflammatory markers, and whole-body insulin action in healthy Pima Indians. Diabetes (2009) 58(2):385–93.
6. Weisberg SP, Mccann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest (2003) 112(12):1796–808. doi: 10.1172/JCI200319246
7. Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmun (2010) 34(3):J258–65. doi: 10.1016/j.jaut.2009.12.003
8. Straub RH, Schradin C. Chronic inflammatory systemic diseases: an evolutionary trade-off between acutely beneficial but chronically harmful programs. Evol Med Public Health (2016) 2016(1):eow001–51. doi: 10.1093/emph/eow001
9. Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2014) 69(Suppl 1):S4–9. doi: 10.1093/gerona/glu057
10. Beyer I, Mets T, Bautmans I. Chronic low-grade inflammation and age-related sarcopenia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care (2012) 15(1):12–22. doi: 10.1097/MCO.0b013e32834dd297
11. dall’olio F, Vanhooren V, Chen CC, Slagboom PE, Wuhrer M, Franceschi C. N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev (2013) 12(2):685–98. Review. doi: 10.1016/j.arr.2012.02.002
12. Ohtsubo K, Marth JD. Glycosylation in cellular mechanisms of health and disease. Cell (2006) 126(5):855–67. Review. doi: 10.1016/j.cell.2006.08.019
13. Parekh R, Isenberg D, Ansell B, Roitt I, Dwek R, Rademacher T. Galactosylation OF IgG associated oligosaccharides: reduction in patients with adult and juvenile onset rheumatoid arthritis AND relation to disease activity. Lancet (1988) 331(8592):966–9. doi: 10.1016/S0140-6736(88)91781-3
14. Vanhooren V, Desmyter L, Liu XE, Cardelli M, Franceschi C, Federico A, et al. N-glycomic changes in serum proteins during human aging. Rejuvenation Res (2007) 10(4):521–31. doi: 10.1089/rej.2007.0556
15. Ruhaak LR, Uh HW, Beekman M, Hokke CH, Westendorp RG, Houwing-Duistermaat J, et al. Plasma protein N-glycan profiles are associated with calendar age, familial longevity and health. J Proteome Res (2011) 10(4):1667–74. doi: 10.1021/pr1009959
16. Zou S, Meadows S, Sharp L, Jan LY, Jan YN. Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophilamelanogaster. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(25):13726–31. doi: 10.1073/pnas.260496697
17. Cingle KA, Kalski RS, Bruner WE, O'Brien CM, Erhard P, Wyszynski RE. Age-related changes of glycosidases in human retinal pigment epithelium. Curr Eye Res (1996) 15(4):433–8. doi: 10.3109/02713689608995834
18. Zhu M, Lovell KL, Patterson JS, Saunders TL, Hughes ED, Friderici KH. Beta-mannosidosis mice: a model for the human lysosomal storage disease. Hum Mol Genet (2006) 15(3):493–500. doi: 10.1093/hmg/ddi465
19. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature (2010) 464(7285):104–7. doi: 10.1038/nature08780
20. dall'olio F, Vanhooren V, Chen CC, Slagboom PE, Wuhrer M, Franceschi C. N-glycomic biomarkers of biological aging and longevity: a link with inflammaging. Ageing Res Rev (2013) 12(2):685–98. doi: 10.1016/j.arr.2012.02.002
21. Kinross J, Nicholson JK. Gut microbiota: dietary and social modulation of gut microbiota in the elderly. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2012) 9(10):563–4. doi: 10.1038/nrgastro.2012.169
22. Claesson MJ, Cusack S, O'Sullivan O, Greene-Diniz R, de Weerd H, Flannery E, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108(Suppl. 1):4586–91. doi: 10.1073/pnas.1000097107
23. Toward R, Montandon S, Walton G, Gibson GR. Effect of prebiotics on the human gut microbiota of elderly persons. Gut Microbes(2012) 3(1):57–60. doi: 10.4161/gmic.19411
24. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature (2012) 488(7410):178–84. doi: 10.1038/nature11319
25. de Magalhães JP, Passos JF. Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev (2017). doi: 10.1016/j.mad.2017.07.001
26. Sanada F, Taniyama Y, Azuma J, Iekushi K, Dosaka N, Yokoi T, et al. Hepatocyte growth factor, but not vascular endothelial growth factor, attenuates angiotensin II-induced endothelial progenitor cell senescence. Hypertension (2009) 53(1):77–82. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.120725
27. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest (2013) 123(3):966–72. doi: 10.1172/JCI64098
28. He S, Sharpless NE. Senescence in health and disease. Cell (2017) 169(6):1000–11. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.015
29. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science (2016) 354(6311):472–477. doi: 10.1126/science.aaf6659
30. Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med (2017) 23(6):775–81. doi: 10.1038/nm.4324
31. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, Lebrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature (2011) 479(7372):232–6. doi: 10.1038/nature10600
32. Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nat Rev Immunol (2013) 13(12):875–87. doi: 10.1038/nri3547
33. Aw D, Silva AB, Palmer DB. Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population. Immunology (2007) 120(4):435–46. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02555.x
34. Gruver AL, Hudson LL, Sempowski GD. Immunosenescence of ageing. J Pathol (2007) 211(2):144–56. Review. doi: 10.1002/path.2104
35. Chu AJ. Blood coagulation as an intrinsic pathway for proinflammation: a mini review. Inflamm Allergy Drug Targets (2010) 9(1):32–44. Review. doi: 10.2174/187152810791292890
36. Hess K, Grant PJ. Inflammation and thrombosis in diabetes. Thromb Haemost (2011) 105(Suppl 1):S43–54. doi: 10.1160/THS10-11-0739
37. Sanada F, Taniyama Y, Muratsu J, Otsu R, Iwabayashi M, Carracedo M, et al. Activated factor X induces endothelial cell senescence through IGFBP-5. Sci Rep (2016) 6:35580. doi: 10.1038/srep35580
38. Biagi E, Candela M, Franceschi C, Brigidi P. The aging gut microbiota: new perspectives. Ageing Res. Rev. (2011) 10(4):428–9. doi: 10.1016/j.arr.2011.03.004
39. Chu AJ. Tissue factor, blood coagulation, and beyond: an overview. Int J Inflam (2011) 2011:367284–30. doi: 10.4061/2011/367284
40. Favaloro EJ, Franchini M, Lippi G. Aging hemostasis: changes to laboratory markers of hemostasis as we age - a narrative review. Semin Thromb Hemost (2014) 40(6):621–33. doi: 10.1055/s-0034-1384631
41. Sanada F, Muratsu J, Otsu R, Shimizu H, Koibuchi N, Uchida K, et al. Local production of activated factor X in atherosclerotic plaque induced vascular smooth muscle cell senescence. Sci Rep (2017) 7(1):17172. doi: 10.1038/s41598-017-17508-6
42. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al. ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med (2012) 366(1):9–19.
43. Spronk HM, de Jong AM, Crijns HJ, Schotten U, van Gelder IC, Ten Cate H. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovasc Res (2014) 101(3):344–51. doi: 10.1093/cvr/cvt343
44. Kamio N, Hashizume H, Nakao S, Matsushima K, Sugiya H. Plasmin is involved in inflammation via protease-activated receptor-1 activation in human dental pulp. Biochem Pharmacol (2008) 75(10):1974–80. doi: 10.1016/j.bcp.2008.02.018
45. Carmo AA, Costa BR, Vago JP, de Oliveira LC, Tavares LP, Nogueira CR, et al. Plasmin induces in vivo monocyte recruitment through protease-activated receptor-1-, MEK/ERK-, and CCR2-mediated signaling. J Immunol (2014) 193(7):3654–63. doi: 10.4049/jimmunol.1400334
46. Kojima H, Kunimoto H, Inoue T, Nakajima K. The STAT3-IGFBP5 axis is critical for IL-6/gp130-induced premature senescence in human fibroblasts. Cell Cycle (2012) 11(4):730–9. doi: 10.4161/cc.11.4.19172
47. Yasuoka H, Hsu E, Ruiz XD, Steinman RA, Choi AM, Feghali-Bostwick CA. The fibrotic phenotype induced by IGFBP-5 is regulated by MAPK activation and egr-1-dependent and -independent mechanisms. Am J Pathol (2009) 175(2):605–15. doi: 10.2353/ajpath.2009.080991
48. Sparkenbaugh EM, Chantrathammachart P, Mickelson J, van Ryn J, Hebbel RP, Monroe DM, et al. Differential contribution of FXa and thrombin to vascular inflammation in a mouse model of sickle cell disease. Blood (2014) 123(11):1747–56. doi: 10.1182/blood-2013-08-523936
49. Roos CM, Zhang B, Palmer AK, Ogrodnik MB, Pirtskhalava T, Thalji NM, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell (2016) 15(5):973–7. doi: 10.1111/acel.12458
50. Lehmann M, Korfei M, Mutze K, Klee S, Skronska-Wasek W, Alsafadi HN, et al. Senolytic drugs target alveolar epithelial cell function and attenuate experimental lung fibrosis ex vivo. Eur Respir J (2017) 50(2):1602367. doi: 10.1183/13993003.02367-2016
51. Collins JA, Diekman BO, Loeser RF. Targeting aging for disease modification in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol (2017).
52. Farr JN, Xu M, Weivoda MM, Monroe DG, Fraser DG, Onken JL, et al. Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice. Nat Med (2017) 23(9):1072–9. doi: 10.1038/nm.4385

Дисклеймер: все утверждения, высказанные в статье, относятся к суждениям авторов и необязательно согласуются с точкой зрения аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт или утверждение производителя не гарантируются и не поддерживаются издателем.