Острая печеночная недостаточность, развившаяся на фоне хронической: причины, патофизиология и принципы лечения

Авторы: Zaccherini G., Weiss E., Moreau R.

Перевод: Кашух Е.А. Редакция: Левашов И.А.

Резюме

Термин "острая печеночная недостаточность, развившаяся на фоне хронической" (ОХПН) представляет собой острое и опасное для жизни ухудшение клинического состояния у пациентов с циррозом или хроническим заболеванием печени. В последние годы ведущими международными организациями были предложены различные определения и диагностические критерии данного синдрома.

Основные разногласия касаются типа повреждения, стадии заболевания печени (хронический гепатит или цирроз) и наличия сопутствующей функциональной недостаточности других органов, что следует учитывать при определении ОХПН. Таким образом, были предложены и утверждены различные критерии тяжести и прогностические шкалы.

Согласно имеющимся данным, патофизиология ОХПН тесно связана с тяжелым системным воспалением, которое поддерживается циркулирующими молекулярными фрагментами, связанными с патогенами, и повреждением тканей. Развитие полиорганной недостаточности служит результатом сочетания гипоперфузии, иммуноопосредованного повреждения тканей и дисфункции митохондрий.

Терапевтический подход к ОХПН основан на поддерживающем лечении преимущественно в условиях интенсивной терапии. Трансплантация печени в ряде случаев служит эффективным методом лечения с хорошим долгосрочным прогнозом. Будущие исследования новых этиопатогенетических методов лечения призваны улучшить выживаемость пациентов.

Введение

Диагноз "цирроз печени в стадии декомпенсации" служит общепринятым для пациентов с циррозом, госпитализированных по поводу недавно возникшего асцита, желудочно-кишечного кровотечения, печеночной энцефалопатии, бактериальной инфекции или любой комбинации этих осложнений [1–5].

В последнее время для определения синдрома, возникающего при декомпенсации цирроза печени и определяющего вероятность смерти в ближайшие 28 дней, стал использоваться термин "острая печеночная недостаточность, развившаяся на фоне хронической" (ОХПН) [2]. Другие признаки этого синдрома включают его связь с тяжелым системным воспалительным ответом, а также усугубляющими поражение печени факторами (вирусным или алкогольным гепатитом) и полиорганной недостаточностью. Тем не менее, единого определения ОХПН пока не существует. Настоящая ст��тья посвящена обзору имеющихся сведений относительно данного синдрома и противоречий в его диагностике.

Определение острой печеночной недостаточности на фоне хронической

В последнее десятилетие международными сообществами были разработаны различные определения синдрома ОХПН [2–7].

Эти определения приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Характеристика определений ОХПН, разработанных 4 различными консорциумами

Определение ОХПН Европейского, Североамериканского и Китайского консорциумов

Все эти определения учитывают внутри- и внепеченочные факторы, ухудшающие течение ОХПН. Более того, они не исключают пациентов, у которых ранее был один или несколько эпизодов декомпенсации заболевания печени.

В 2013 году Консорциум Европейской ассоциации по изучению хронической печеночной недостаточности (EASL-CLIF) предложил определение, основанное на результатах большого (1343 пациента) проспективного наблюдательного исследования CANONIC [2]. Оно применимо к пациентам, выборочно госпитализированным по поводу декомпенсации цирроза печени.

Диагностика органной недостаточности основана на балльной системе Chronic Liver Failure Consortium Organ Failure (CLIF-C OF), которая оценивает состояние 6 органов и систем (печень, почки, центральная нервная система, свертывающая система, сердечно-сосудистая система и легкие) (Рисунок 1) [8].

Рисунок 1. Определение острой печеночной недостаточности, развившейся на фоне хронической, согласно Консорциуму Европейской ассоциации по изучению хронической печеночной недостаточности (EASL-CLIF) - шкала CLIF-C OF.

МНО - международное нормализованное отношение; PaO2 - парциальное давление кислорода в артериях; FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода; SpO2 - насыщение крови кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии

Европейское определение ОХПН включает пациентов с высоким риском смерти в краткосрочной перспективе (включая пациентов с изолированной почечной недостаточностью; пациентов с недостаточностью какого-либо другого одного органа, если она связана с почечной или мозговой дисфункцией и пациентов с недостаточностью более двух органов) (Таблица 1). Соответственно этому, определены 4 группы пациентов с декомпенсацией цирроза печени: одна группа без ОХПН и три – с наличием данного синдрома, согласно увеличению его тяжести (1, 2 и 3 степень) на основании недостаточности других органов.

Определение Североамериканского консорциума по изучению терминальной стадии заболеваний печени (NACSELD) основано на данных наблюдения за 507 пациентами с декомпенсированным циррозом печени, госпитализированными по причине инфекции (Таблица 1). Для диагностики нарушения функции органов в определении NACSELD используется стандартная оценка шока, потребности в искусственной вентиляции легких, необходимости заместительной почечной терапии и наличия печеночной энцефалопатии III или IV степени по Уэст-Хейвену (Рисунок 2).

Рисунок 2. Определение ОХПН согласно Североамериканскому консорциуму по изучению терминальной стадии заболеваний печени (NACSELD)

Это определение не включает оценку функции печени и коагуляции. Согласно ему, ОХПН определяется недостаточностью двух и более органов, не считая печень [3]. Второе исследование, проведенное NACSELD, подтвердило определение ОХПН у большой группы пациентов с декомпенсацией цирроза печени, что могло быть связано или не связано с инфекцией [9].

Китайская группа по изучению тяжелого гепатита B (COSSH) разработала определение для ОХПН, связанной с инфицированием гепатитом В (ВГВ) [4]. Это определение применяется к пациентам с обострением хронического гепатита В, с циррозом или без него. Китайские исследователи используют шкалу CLIF-C OF для диагностики органной недостаточности и выделяют 3 степени ОХПН, аналогично европейскому консорциуму. Однако 1 степень ОХПН по китайской классификации включает дополнительную подгруппу пациентов с изолированной печеночной недостаточностью, у которых международное нормализованное отношение (МНО) больше или равно 1,5 (Таблица 1, Рисунок 3 А, В) [4].

Рисунок 3 А. Оценка риска краткосрочной смертности, согласно европейскому (шкала CLIF-C) и китайскому (шкала COSSH) консорциуму.

Рисунок 3 B. Шкала HBV-SOFA

PaO2 - парциальное давление кислорода в артериях; FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода; SpO2 - насыщение крови кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии

Определение согласно Консорциуму Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени

Основываясь на мнении экспертов, Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL) в 2009 году опубликовала определение ОХПН, которое впоследствии было обновлено Консорциумом AARC (APASL ACLF Research Consortium) в 2014 и 2019 годах [5 -7]. Это определение включает пациентов с компенсированным циррозом (диагностированным или недиагностированным) и с хроническим заболеванием печени без цирроза, у которых выявлен первый эпизод острого ухудшения состояния из-за острого поражения печени. Острое поражение печени определяется желтухой (уровень общего билирубина ≥ 5 мг / дл) и коагулопатией (МНО ≥ 1,5 или активность протромбина <40%), появлением в течение 4 недель асцита, печеночной энцефалопатии или обеих патологий [5]. Пациенты с внепеченочными осложнениями и пациенты с почечной, сердечно-сосудистой или дыхательной недостаточностью исключаются из этого определения (Таблица 1, Рисунок 4 А, В).

Рисунок 4 А. Шкала AARC

МНО - международное нормализованное отношение

Рисунок 4 В. Степень тяжести ОХПН согласно AARC

Клинические фенотипы ОХПН

Клинические фенотипы пациентов с ОХПН различаются в зависимости от используемого определения.

Фенотип ОХПН согласно определению EASL-CLIF

В исследовании CANONIC основными причинами цирроза печени были: заболевание печени, связанное с алкоголем, хронический вирусный гепатит С и сочетание алкогольного и вирусного поражения печени [2]. Среди наиболее частых факторов, провоцирующих декомпенсацию цирроза печени с ОХПН или без данного синдрома, отмечались как печеночные (злоупотребление алкоголем), так и внепеченочные (бактериальные инфекции или желудочно-кишечное кровотечение).

Однако в значительной части случаев (до 30-40%) явных факторов, провоцирующих ухудшение состояния, не обнаружено [2]. Наиболее распространенными сопутствующими нарушениями функций органов были почечная недостаточность (55,8% пациентов с ОХПН), коагуляция (27.7%) и поражение ЦНС (24,1%). Сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность встречались реже (16,8 и 9,2%, соответственно) [2].

В начале исследования распространенность ОХПН 1, 2 и 3 степени составляла 49%, 35% и 16%, соответственно. Смертность без трансплантации через 28 дней составила 32,8% среди пациентов с данным синдромом по сравнению с 1.9% в группе пациентов без него. При этом она зависела от тяжести ОХПН :23%, 31% и 74% для 1, 2 и 3 степени ОХПН, соответственно.

Фенотип ОХПН зависел от наличия факторов, способствующих декомпенсации цирроза печени. У пациентов с инфекционными осложнениями чаще наблюдалось поражение ЦНС (31% против 17% у неинфицированных пациентов), недостаточность кровообращения (34% против 18%) и дыхательная недостаточность (20% против 10%). Что более важно, наличие инфекционных осложнений цирроза печени демонстрировало связь с тяжестью системного воспаления и более высокой 90-дневной смертностью (51% против 38%) [10].
В нескольких исследованиях изучались факторы риска и предикторы ОХПН [11–13]. Анализ большой ретроспективной когорты пациентов из Управления здравоохранения ветеранов США обнаружил наименьшую частоту данного синдрома среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольной жировой болезнью печени.

Напротив, пациенты с алкогольным циррозом или с сочетанием алкогольного и вирусного поражения печени имели самые высокие показатели заболеваемости [11]. В итальянской проспективной когорте амбулаторных пациентов с циррозом и асцитом независимыми предикторами развития ОХПН были высокие показатели шкалы MELD (model for end-stage liver disease), низкое среднее артериальное давление и снижение уровня гемоглобина [12]. Интересно, что ожирение III степени (ИМТ> 40 кг /м2) также служило фактором риска у пациентов с циррозом, ожидающих трансплантацию печени [13].

Данные, полученные из исследования CANONIC, показали, что ОХПН – очень динамичный синдром, который может демонстрировать быстрое улучшение вплоть до его разрешения, но также и ухудшение за короткий период времени [2,14]. Его клиническое течение через 3-7 дней после установления диагноза является лучшим предиктором исхода, чем его исходная тяжесть. Повторное определение тяжести ОХПН согласно CLIF-C OF в этот период времени помогло оценить прогноз пациентов, что позволило авторам разделить пациентов согласно тяжести состояния и контролировать их ответ на лечение [14].

У пациентов с ОХПН 3 степени через 3-7 дней после установления диагноза прогноз был наиболее неблагоприятный. Однако он различался в зависимости от количества органов, функциональная недостаточность которых наблюдалась у тяжелобольных пациентов. Действительно, среди тех, у кого отмечалась недостаточность 3 органов, 28-дневная летальность была ниже, в сравнении с пациентами, у которых наблюдалась недостаточность 4 и более органов (53% против > 90%, соответственно) [14].

Следует отметить, что определение ОХПН согласно EASL-CLIF применялось в различных когортах по всему миру (4,5–18). В китайской популяции пациентов с циррозом в исходе вирусного гепатита В пациенты с наличием ОХПН и без нее продемонстрировали средний 28-дневный уровень смертности 44% и 2,6%, соответственно. Более того, наблюдаемая 28-дневная смертность для пациентов с ОХПН 1, 2 и 3 степени составила 23,6%, 40,8%, 60,2%, соответственно [15].

В большой ретроспективной когорте из США уровень смертности в течение 28 дней у пациентов без ОХПН составил 10,4% в сравнении с 25,5% среди пациентов с ОХПН (16,9%, 26,8% и 53,3% для ОХПН 1, 2 и 3 степени, соответственно) [17]. Аналогичные результаты были получены при применении критериев EASL-CLIF к проспективной когорте из Индии [18, 19].

Фенотип ОХПН согласно определению NACSELD

Эпидемиология заболеваний печени схожа в странах Европы и Северной Америке [2,3,20]. Следует отметить, что по сравнению с определением ОХПН согласно EASL-CLIF, NACSELD рассматривает данный синдром только у пациентов из группы высокого риска.

В первом исследовании, проведенном NACSELD, наиболее часто отмечалось поражение мозга (36%), сердечно-сосудистой системы (16%), почек (13%) и легких (9%) [3].
Наблюдаемая 30-дневная смертность постепенно увеличивалась с 4% у пациентов без нарушения функции органов до 27%, 49%, 64% и 77% у пациентов с недостаточностью 1, 2, 3 или 4 органов, соответственно [3]. В большой выборке инфицированных и неинфицированных пациентов с декомпенсацией цирроза печени 30-дневная смертность составила 41% среди тех, у кого отмечалась ОХПН в сравнении с 7% среди пациентов без ОХПН [9].

Сравнение 2 определений ОХПН при исследовании большой популяции людей в Северной Америке продемонстрировало, что менее 40% пациентов с ОХПН согласно EASL-CLIF были охвачены критериями NACSELD [17]. Тем не менее, показатели смертности за период 28 и 90 дней среди североамериканских пациентов, которые не соответствовали критериям NACSELD, были высокими [17].

Фенотип ОХПН согласно определению COSSH

До 70% пациентов с ОХПН на фоне ВГВ, согласно критериям COSSH, страдали циррозом печени. Наиболее распространенными провоцирующими факторами для развития данного синдрома в Китае ожидаемо служили: поражение печени, вызванное реактивацией вируса гепатита В (59% случаев), бактериальная инфекция (14% случаев) или их сочетание.

У пациентов с ОХПН, связанной с ВГВ, наиболее часто определялась недостаточность следующих органов и систем: печень (95%), свертывающая система крови (70%), почки (13%) и мозг (7%). Случаев нарушения кровообращения и дыхания отмечено очень мало. При первичном обследовании распространенность ОХПН 1, 2 и 3 степени составляла 60,6%, 33% и 6,4%, соответственно. Уровень 28-дневной смертности для ОХПН 1, 2 и 3 степени был 23%, 61% и 93%, соответственно.

В совокупности полученные результаты демонстрируют, что несмотря на схожесть европейского и китайского определения ОХПН, клинические фенотипы данного синдрома в этих двух частях света различаются. Например, по сравнению с европейскими пациентами, у китайских чаще наблюдались нарушения функции печени и коагуляции, реже - почечная и церебральная недостаточность. Более того, смертность, связанная с ОХПН, особенно 2 степени, была выше в китайской когорте (Таблица 1).

Фенотип ОХПН согласно определению AARC

Исследования ОХПН с применением критериев AARC ожидаемо продемонстрировали, что реактивация вируса гепатита В была наиболее частым триггером ОХПН [5,20]. Другими провоцирующими факторами служили вирус гепатита Е и лекарственное поражение печени [5,20]. Различные бактериальные, паразитарные и грибковые инфекции, непосредственно и в первую очередь поражающие печень, также включены в список провоцирующих ОХПН факторов в Азии [5]. Согласно критериям AARC, провоцирующие факторы обнаруживаются в 95% случаев ОХПН, в отличие от 60% в западных странах [5].

Течение ОХПН, определенной согласно критериям AARC, также изучалось в исследованиях [21, 22]. Почти у 80% пациентов отмечены осложнения, включая бактериальную или грибковую инфекцию у 32% пациентов, гепаторенальный синдром у 15% и желудочно-кишечное кровотечение у 9%. Смертность без трансплантации через 28 дней составила 28%.

Патофизиология ОХПН

Индукторы системного воспаления

Системное воспаление может быть вызвано присутствием в биологических жидкостях молекулярных фрагментов, связанных с патогенами (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) и с повреждениями (damage-associated molecular patterns, DAMPs) [23–26]. PAMPs, экспрессируемые микробами, представляют собой уникальные молекулярные структуры, которые распознаются специальными рецепторами (pattern-recognition receptors, PRR). Их примером служат Toll-подобные рецепторы (TLR), которые экспрессируются в костном мозге (в моноцитах и нейтрофилах) и других клетках врожденного звена иммунной системы [23–26].

Включение PRR запускает внутриклеточный каскад сигналов, что в конечном итоге приводит к транскрипции и синтезу медиаторов воспаления. Классическое представление об этих механизмах состоит во включении TLR4 с помощью липополисахаридов, PAMP из клеточной стенки грамотрицательных бактерий, с последующей активацией различных медиаторов воспаления [24,26]. Высокие уровни циркулирующих PAMP, которые связаны не с текущими инфекциями, а с транслокацией бактериальных продуктов из просвета кишечника, могут провоцировать возникновение ОХПН без каких-либо других предрасполагающих факторов [1,27]. PAMP являются продуктом избыточного деления бактерий, повышенной проницаемости слизистой оболочки и нарушения функции иммунной системы в кишечнике [28].

Следует отметить, что факторы вирулентности бактерий могут вызывать воспаление не за счет соединения с PRR, а за счет прямого воздействия на клетки. Например, бактериальные токсины способны образовывать поры в клетке. Это вызывает отток K + через клеточную мембрану, что способствует активации инфламмасомы NLRP3 [24].
Системное воспаление также может возникать в отсутствии инфекции. Это связано с высвобождением циркулирующих DAMP погибающими или поврежденными клетками, которые связываются со специфическими PRR и активируют их [25]. DAMP представлены внутриклеточными компонентами из различных отделов клетки [29]. Хорошо известными причинами высвобождения DAMP являются несколько форм повреждения печени. Примером служит апоптоз гепатоцитов при воздействии алкоголя на печень [30].

Повреждение печени вследствие ее ишемии с последующей реперфузией характеризуется высвобождением белков HMGB1 (high mobility group box 1) из гепатоцитов, подвергшихся гипоксии и окислительному стрессу [31]. HMGB1 могут запускать продукцию цитокинов и способствовать хемотаксису путем связывания с несколькими рецепторами. Кроме того, тяжелый некроз печени, характерный для пациентов ОХПН на фоне вирусного гепатита В вызывает высвобождение DAMP и обеспечивает высокий уровень воспалительных цитокинов [32].

Исходы системного воспаления

Гипоперфузия тканей

PAMP и медиаторы воспаления могут индуцировать NO-синтазу в стенках артериол. Возникающая в результате гиперпродукция NO вызывает расширение сосудов внутренних органов, что снижает эффективный объем артериальной крови и провоцирует рефлекторную вазоконстрикцию. Это приводит к гипоперфузии, снижению скорости клубочковой фильтрации и острому повреждению почек [1].

Иммуноопосредованное повреждение тканей

Подобно сепсису, ОХПН обычно ассоциируется с лейкоцитозом. Активированные иммунные клетки крови мигрируют в ткани и вызывают иммуноопосредованную патологию [1]. Имеются некоторые доказательства этой гипотезы при циррозе печени. Например, сигнальные пути, связанные с фактором некроза опухоли-aльфа и ядерным фактором NF-kB, могут играть роль в нарушении сократимости левого желудочка, в NO-опосредованной дисфункции легких и накоплении макрофагов в микрососудистой сети легких, а также в апоптозе гепатоцитов [33-35]. При остром повреждении почек на фоне ОХПН отмечается не только гипоперфузия тканей, но также инфильтрация капилляров лейкоцитами, микротромбоз сосудов и апоптоз клеток [36].

Более того, прямое повреждение тканей и клеток при воспалении приводит к высвобождению огромного количества циркулирующих клеточных продуктов, которые действуют как DAMP на рецепторы иммунных клеток. Возникающий порочный круг поддерживает и усугубляет воспалительные реакции, обеспечивая механическую связь между системным воспалением, повреждением клеток и органной недостаточностью [23].

Нарушение функций митохондрий

Анализ метаболитов в крови у пациентов с декомпенсацией цирроза печени (когорта CANONIC), продемонстрировал, что при ОХПН наблюдается заметное снижение бета-окисления митохондриальных жирных кислот. Это служит причиной уменьшения процессов окислительного фосфорилирования и продукции АТФ [37]. Полученные данные подтверждают важную роль нарушения производства энергии в митохондриях в развитии полиорганной недостаточности на фоне ОХПН.

Иммуносупрессия при ОХПН

Исследователи из Европы [10], Северной Америки [3,38] и Азии [21,39,40] согласны с тем, что вторичные инфекции являются частыми осложнениями ОХПН. Более того, среди пациентов с этим синдромом при развитии вторичной инфекции наблюдается рост смертности за 90-дневный период [10,41]. Это указывает на неблагоприятный прогноз в случае присоединения вторичной инфекции при ОХПН. Что еще более важно, присоединение инфекции на фоне ОХПН отражает тяжесть иммуносупрессии у пациентов с данным синдромом.

Среди пациентов с ОХПН, у которых изначально не было обнаружено инфекционных осложнений, более высокие уровни в крови иммуносупрессивных молекул, включая интерлейкин-10 и метаболит триптофана хинолинат, служили предикторами присоединения инфекций. Это объясняется нарушением антимикробных функций иммунной системы.
При ОХПН было продемонстрировано нарушение ответа на PAMP в макрофагах. Более того, у пациентов с данным синдромом чаще встречаются CD14+ моноциты, экспрессирующие рецепторную тирозинкиназу MerTK, и CD14 + CD15-HLA-DR-миелоидные клетки-супрессоры, что подавляет врожденный иммунный ответ на бактериальные PAMP [43,44].

Еще одно исследование обнаружило снижение частоты других мононуклеарных клеток в костном мозге (обычных и плазмоцитоидных дендритных клеток) у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, включая пациентов с ОХПН [45]. Кроме того, ученые выяснили, что в нейтрофилах пациентов с декомпенсированным циррозом печени нарушается производство антимикробного супероксид-аниона, страдает их бактерицидная активность [46]. В совокупности описанные изменения гуморального и клеточного иммунитета могут способствовать развитию серьезных инфекционных осложнений при ОХПН.

Лимфоидная ткань играет важную роль в устойчивости организма к инфекциям, однако мало что известно о функции лимфоцитов при декомпенсации цирроза печени. В будущих исследованиях необходимо изучить особенности функционирования лимфоцитов у пациентов с ОХПН и без нее.
Общие представления о патофизиологии ОХПН приведены на Рисунке 5.

Рисунок 5. Патофизиология ОХПН. Схема индукции системного воспаления и его роли в развитии органной недостаточности

DAMP - молекулярные фрагменты, связанные с повреждением клеток; PAMPs - молекулярные фрагменты, связанные с патогенами

Ведение пациентов с ОХПН

Принципы лечения ОХПН представлены в Таблице 2. Некоторые рекомендации основаны на результатах исследований, проведенных с участием тяжелобольных пациентов без цирроза печени.

Таблица 2. Ведение пациентов с ОХПН.

ЗПТ - заместительная почечная терапия; МНО - международное нормализованное отношение; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства; ОПН - острая почечная недостаточность; KDIGO - kidney disease improving global outcome

Поступление пациентов с ОХПН в отделение реанимации и интенсивной терапии

Доля пациентов с ОХПН, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), увеличивается, и несколько исследований показали, что прогноз для лиц с циррозом печени имеет тенденцию к улучшению за последние годы [47,48].

Тем не менее, уровень смертности от заболеваний печени в ОРИТ остается высоким. Ранняя госпитализация в ОРИТ, согласно некоторым данным, предопределяет лучший прогноз для пациента.

Прогноз пациентов с циррозом, поступивших в ОРИТ в критическом состоянии, в значительной степени зависит от наличия органной недостаточности, что возможно оценить с помощью различных шкал [22,49]. Последовательная оценка органной недостаточности по CLIF-C OF демонстрирует более точные результаты, чем оценка по общепринятым в ОРИТ APACHE II , SAPS II и шкалам, разработанным для оценки нарушения функций печени (MELD или Чайлд-Пью) [22,50].

Устранение провоцирующих факторов

Антимикробная терапия

В недавнем исследовании около 37% пациентов с ОХПН имели бактериальную инфекцию при поступлении. Кроме того, у 46% из тех, у кого инфекция не обнаружилась, в течение следующих 4 недель также развились бактериальные осложнения (10). Микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) служат причиной трети случаев инфекционных осложнений ОХПН (показатели могут меняться в зависимости от региона) [10,51].

Ввиду вышесказанного, необходимо проводить диагностику инфекции при поступлении пациента с ОХПН, включая микробиологическое и цитологическое исследование асцитической жидкости. Следует незамедлительно начать эмпирическую антибиотикотерапию с учетом источника инфекции и данных о распространенности штаммов в регионе. В случае тяжелой инфекции или при наличии факторов риска МЛУ предпочтение должно быть отдано препаратам широкого спектра действия.

Кортикостероиды при алкогольном гепатите

Кортикостероиды остаются препаратом первой линии для лечения тяжелого алкогольного гепатита. Ответ на терапию кортикостероидами можно оценить, посчитав баллы по шкале Лилля после 7 дней лечения [1,52,53]. Прогноз для пациентов, которые не отвечают на лечение, считается неблагоприятным. Эффективность терапии кортикостероидами зависит от наличия или отсутствия ОХПН при поступлении. Вероятность ответа на терапию у пациентов с ОХПН ниже по сравнению с пациентами без данного синдрома (38% и 77%, соответственно) [54].

Более того, вероятность ответа на кортикостероиды уменьшается пропорционально тяжести ОХПН, составляя 52%, 42% и 8% для 1, 2 и 3степени, соответственно [54]. Тем не менее, в исследованиях было продемонстрировано положительное влияние кортикостероидов на выживаемость пациентов [54,55].
Учитывая вероятность присоединения бактериальной инфекции, следует тщательно оценивать соотношение риска и пользы перед назначением кортикостероидов пациентам с ОХПН и тяжелым алкогольным гепатитом.

Острое кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

Использование трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования кратко описано в Таблице 3 [56].

Таблица 3. Особенности терапии пациентов с ОХПН.

ОПН - острая почечная недостаточность; KDIGO - kidney disease improving global outcomes.

Поддерживающая терапия

Инфузионная терапия

При инфузии жидкости следует использовать кристаллоиды, так как сбалансированные солевые растворы могут ограничить риск гиперхлоремического ацидоза и последующих нежелательных явлений со стороны почек.

Положительный эффект от введения альбумина у пациентов с циррозом печени может быть связан не только с восстановлением объема крови. Помимо общего снижения уровня альбумина, при циррозе наблюдается нарушение химической структуры данного белка, что приводит к снижению его связывающей способности с бактериальными продуктами и другими молекулами, участвующими в развитии ОХПН [57]. Некоторые исследования показали, что альбумин участвует в регуляции системного окислительного стресса и воспаления, а также восстановлении иммунной защиты [58-60]. Внутривенное введение человеческого альбумина обсуждается в Таблице 3 [52,61,62].

Заместительная терапия почечной недостаточности

Использование заместительной терапии при почечной недостаточности обсуждается в Таблице 3 [63–65].

Экстракорпоральная поддержка печени

Системы искусственной и биологической поддержки печени основаны на принципе диализа альбумина. Два многоцентровых рандомизированных европейских исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени сравнивали указанные системы со стандартным лечением. В результате обнаружено уменьшение холестаза и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших диализ альбумина, но не продемонстрировано каких-либо преимуществ в отношении 28- и 90-дневной выживаемости [66,67].

Использование искусственной системы поддержки печени в ретроспективном исследовании и метаанализе было связано с улучшением краткосрочной выживаемости (14- и 28-дневной) у пациентов с ОХПН [68, 69]. Таким образом, эти устройства могут быть поддерживающей терапией перед трансплантацией печени. Наконец, полученные данные указывают на возможное использование плазмафереза для удаления эндотоксинов и медиаторов воспаления из организма с последующим введением альбумина. Посвященное этой проблеме рандомизированное клиническое исследование (APACHE, NCT03702920) в настоящее время продолжается.

Еще одна стратегия – регенеративная медицина с использованием стволовых клеток, полученных из печени взрослых людей (HepaStem), активно разрабатывается в настоящее время. Тем не менее, ученым предстоит решить множество вопросов в отношении ее безопасности [70].

Трансплантация печени

Трансплантация печени пациентам с циррозом и полиорганной недостаточностью становится все более распространенной практикой [1,71]. В то время как показатели выживаемости после трансплантации при ОХПН 1 и 2 степени схожи с таковыми без ОХПН, выживаемость пациентов в течение 1 года с ОХПН 3 степени сильно различается между исследованиями и колеблется от 44 до 83% [72,73].

Учитывая плохой краткосрочный прогноз пациентов с ОХПН без трансплантации печени, эти данные убедительно подтверждают важность трансплантации печени в качестве терапевтической стратегии для пациентов с ОХПН [74]. Однако, как обсуждается в Таблице 2, вопрос приоритета пациентов для трансплантации печени остается сложным [71,75–78].

Выводы

ОХПН является серьезной медицинской проблемой ввиду острого начала, быстрого клинического течения и связанной с этим высокой смертностью.

Существуют географические различия в определении ОХПН и ее диагностических критериев, что приводит к разнообразию клинических фенотипов заболевания. Ведение пациентов с ОХПН в настоящее время основано на поддержке функции печени и других органов, предотвращении осложнений данного синдрома.

Лучшее понимание патофизиологии ОХПН может помочь в разработке новых методов лечения и профилактики данного синдрома.

Список литературы

[1] Arroyo V, Moreau R, Jalan R. Acute-on-chronic liver failure. N Engl J Med 2020;382:2137–2145.
[2] Moreau R, Jalan R, Ginès P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, et al. Acute-onchronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013;144:1426– 1437.
[3] Bajaj JS, O’Leary JG, Reddy KR, Wong F, Biggins SW, Patton H, et al. Survival in infection-related acute-on-chronic liver failure is defined by extrahepatic organ failures. Hepatology 2014;60:250–256.
[4] Wu T, Li J, Shao L, Xin J, Jiang L, Zhou Q, et al., on behalf of the Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH). Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut 2018;67:2181–2191.
[5] Sarin SK, Choudhury A, Sharma MK, Maiwall R, Al Mahtab M, Rahman S et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL): an update. Hepatol Int 2019;13:353–390.
[6] Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, Chawla YK, Fan ST, Garg H, et al. Acute-onchronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). Hepatol Int 2009;3:269– 282.
[7] Sarin SK, Kedarisetty CK, Abbas Z, Amarapurkar D, Bihari C, Chan AC, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2014. Hepatol Int 2014;8:453–471.
[8] Jalan R, Saliba F, Pavesi M, Amoros A, Moreau R, Ginès P, et al. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2014;61:1038–1047.
[9] O’Leary JG, Reddy KR, Garcia-Tsao G, Biggins SW, Wong F, Fallon MB, et al. NACSELD acute-on-chronic liver failure (NACSELD-ACLF) score predicts 30-day survival in hospitalized patients with cirrhosis. Hepatology 2018;67:2367–2374.
[10] Fernández J, Acevedo J, Wiest R, Gustot T, Amoros A, Deulofeu C, et al. Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure: prevalence, characteristics and impact on prognosis. Gut 2018;67:1870–1880.
[11] Mahmud N, Kaplan DE, Taddei TH, Goldberg DS. Incidence and mortality of acute-on-chronic liver failure using two definitions in patients with compensated cirrhosis. Hepatology 2019;69:2150 -2163.
[12] Piano S, Tonon M, Vettore E, Stanco M, Pilutti C, Romano A, et al. Incidence, predictors and outcomes of acute-on-chronic liver failure in outpatients with cirrhosis. J Hepatol 2017;67:1177–1184.
[13] Sundaram V, Jalan R, Ahn JC, Charlton MR, Goldberg DS, Karvellas CJ, et al. Class III obesity is a risk factor for the development of acute-on-chronic liver failure in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:617–625.
[14] Gustot T, Fernandez J, Garcia E, Morando F, Caraceni P, Alessandria C et al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis. Hepatology 2015;62:243–252.
[15] Li H, Chen LY, Zhang NN, Li ST, Zeng B, Pavesi M, et al. Characteristics, diagnosis and prognosis of acute-on-chronic liver failure in cirrhosis associated to hepatitis B. Sci Rep 2016;6:25487.
[16] Kim TY, Song DS, Kim HY, Sinn DH, Yoon EL, Kim CW, et al. Characteristics and discrepancies in acute-on-chronic liver failure: need for a unified definition. PLoS One 2016;11:e0146745.
[17] Hernaez R, Kramer JR, Liu Y, Tansel A, Natarajan Y, Hussain KB, et al. Prevalence and short-term mortality of acute-on-chronic liver failure: a national cohort study from the USA. J Hepatol 2019;70:639–647.
[18] Amarapurkar D, Dharod MV, Chandnani M, Baijal R, Kumar P, Jain M, et al. Acute-on-chronic liver failure: a prospective study to determine the clinical profile, outcome, and factors predicting mortality. Indian J Gastroenterol 2015;34:216–224.
[19] Shi Y, Yang Y, Hu Y, Wu W, Yang Q, Zheng M, et al. Acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatic injury is distinct from that precipitated by extrahepatic insults. Hepatology 2015;62:232–242.
[20] Abbas Z, Shazi L. Pattern and profile of chronic liver disease in acute on chronic liver failure. Hepatol Int 2015;9:366–372.
[21] Chen T, Yang Z, Choudhury AK, Al Mahtab M, Li J, Chen Y, et al. Complications constitute a major risk factor for mortality in hepatitis B virusrelated acute-on-chronic liver failure patients: a multi-national study from the Asia-Pacific region. Hepatol Int 2019;13:695–705.
[22] Karvellas CJ, Garcia-Lopez E, Fernandez J, Saliba F, Sy E, Jalan R, et al. Dynamic prognostication in critically ill cirrhotic patients with multiorgan failure in ICUs in Europe and North America: a multicenter analysis. Crit Care Med 2018;46:1783–1791.
[23] Clària J, Stauber RE, Coenraad MJ, Moreau R, Jalan R, Pavesi M, et al. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis. Characterization and
role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2016;64:1249–1264.
[24] Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat Immunol 2015;16:343–353.
[25] Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007;81:1–5.
[26] Bernardi M, Moreau R, Angeli P, Schnabl B, Arroyo V. Mechanisms of decompensation and organ failure in cirrhosis: from peripheral arterial vasodilation to systemic inflammation hypothesis. J Hepatol 2015;63:1272–1284.
[27] Moreau R, Elkrief L, Bureau C, Perarnau JM, Thevenot T, Saliba F, et al. Effects of long-term norfloxacin therapy in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2018;155:1816–1827.e9.
[28] Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol 2014;60:197–209.
[29] Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 2008;454:428–435.
[30] Petrasek J, Iracheta-Vellve A, Csak T, Satishchandran A, Kodys K, KurtJones EA, et al. STING-IRF3 pathway links endoplasmic reticulum stress with hepatocyte apoptosis in early alcoholic liver disease. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110:16544–16549
[31] Evankovich J, Cho SW, Zhang R, Cardinal J, Dhupar R, Zhang L, et al. High mobility group box 1 release from hepatocytes during ischemia and reperfusion injury is mediated by decreased histone deacetylase activity. J Biol Chem 2010;285:39888–39897.
[32] Li H, Xia Q, Zeng B, Li ST, Liu H, Li Q, et al. Submassive hepatic necrosis distinguishes HBV-associated acute on chronic liver failure from cirrhotic patients with acute decompensation. J Hepatol 2015;63:50–59.
[33] Bortoluzzi A, Ceolotto G, Gola E, Sticca A, Bova S, Morando F, et al. Positive cardiac inotropic effect of albumin infusion in rodents with cirrhosis and ascites: molecular mechanisms. Hepatology 2013;57:266–276.
[34] Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome - a liverinduced lung vascular disorder. N Engl J Med 2008;358:2378–2387.
[35] Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009;50:2022–2033.
[36] Alobaidi R, Basu RK, Goldstein SL, Bagshaw SM. Sepsis-associated acute kidney injury. Semin Nephrol 2015;35:2–11.
[37] Moreau R, Clària J, Aguilar F, Fenaille F, Lozano JJ, Junot C, et al. Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF. J Hepatol 2020;72:688–701.
[38] Bajaj JS, Reddy RK, Tandon P, Wong F, Kamath PS, Biggins SW, et al. Prediction of fungal infection development and their impact on survival using the NACSELD cohort. Am J Gastroenterol 2018;113:556–563.
[39] Li C, Su HB, Liu XY, Hu JH. Clinical characteristics and 28-d outcomes of bacterial infections in patients with hepatitis B virus-related acute-onchronic liver failure. World J Clin Cases 2020;8:1042–1055.
[40] Su H, Tong J, Liu X, Li C, Chen J, Xu X, et al. Characteristics and outcome of nosocomial bloodstream infection in patients with acute-on-chronic liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 2020. In press.
[41] Cai J, Zhang M, Han T, Jiang HQ. Characteristics of infection and its impact on short-term outcome in patients with acute-on-chronic liver failure. Medicine (Baltimore) 2017;96:e8057.
[42] Clària J, Moreau R, Fenaille F, Amoros A, Junot C, Gronbaek H, et al. Orchestration of tryptophan-kynurenine pathway, acute decompensation, and acute-on-chronic liver failure in cirrhosis. Hepatology 2019;69:1686–1701.
[43] Bernsmeier C, Pop OT, Singanayagam A, Triantafyllou E, Patel VC, Weston CJ, et al. Patients with acute-on-chronic liver failure have increased numbers of regulatory immune cells expressing the receptor tyrosine kinase MERTK. Gastroenterology 2015;148:603–615.e14.
[44] Bernsmeier C, Triantafyllou E, Brenig R, Lebosse FJ, Singanayagam A, Patel VC, et al. CD14+ CD15- HLA-DR- myeloid-derived suppressor cells impair antimicrobial responses in patients with acute-on-chronic liver failure. Gut 2018;67:1155–1167.
[45] Weichselbaum L, Azouz A, Smolen KK, Das J, Splittgerber M, Lepida A, et al. Epigenetic basis for monocyte dysfunction in patients with severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2020;73:303–314.
[46] Rolas L, Boussif A, Weiss E, Lettéron P, Haddad O, El-Benna J, et al. NADPH oxidase depletion in neutrophils from patients with cirrhosis and restoration via toll-like receptor 7/8 activation. Gut 2018;67:1505–1516.
[47] McPhail MJW, Parrott F, Wendon JA, Harrison DA, Rowan KA, Bernal W. Incidence and outcomes for patients with cirrhosis admitted to the United Kingdom critical care units. Crit Care Med 2018;46:705–712.
[48] Galbois A, Aegerter P, Martel-Samb P, Housset C, Thabut D, Offenstadt G, et al. Improved prognosis of septic shock in patients with cirrhosis: a multicenter study. Crit Care Med 2014;42:1666–1675.
[49] Karvellas CJ, Bagshaw SM. Advances in management and prognostication in critically ill cirrhotic patients. Curr Opin Crit Care 2014;20:210–217.
[50] Weil D, Levesque E, McPhail M, Cavallazzi R, Theocharidou E, Cholongitas E, et al. Prognosis of cirrhotic patients admitted to intensive care unit: a meta-analysis. Ann Intensive Care 2017;7:33.
[51] Piano S, Singh V, Caraceni P, Maiwall R, Alessandria C, Fernandez J, et al. Epidemiology and effects of bacterial infections in patients with cirrhosis worldwide. Gastroenterology 2019;156:1368–1380.e10.
[52] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:406–460.
[53] Gustot T, Jalan R. Acute-on-chronic liver failure in patients with alcoholrelated liver disease. J Hepatol 2019;70:319–327.
[54] Sersté T, Cornillie A, Njimi H, Pavesi M, Arroyo V, Putignano A, et al. The prognostic value of acute-on-chronic liver failure during the course of severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018;69:318–324.
[55] Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, Masson S, Ryder S, Thursz MR, et al. Prevalent acute-on-chronic liver failure and response to corticosteroids in alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018;69:1200–1201.
[56] Trebicka J, Gu W, Ibáñez-Samaniego L, Hernandez-Gea V, Pitarch C, Garcia E, et al. Rebleeding and mortality risk are increased by ACLF but reduced by pre-emptive TIPS. J Hepatol 2020;73:1082–1091.
[57] Bernardi M, Angeli P, Claria J, Moreau R, Gines P, Jalan R, et al. Albumin in decompensated cirrhosis: new concepts and perspectives. Gut 2020;69:1127–1138.
[58] Fernández J, Clària J, Amorós A, Aguilar F, Castro M, Casulleras M, et al. Effects of albumin treatment on systemic and portal hemodynamics and systemic inflammation in patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology 2019;157:149–162.
[59] Arroyo V, García-Martinez R, Salvatella X. Human serum albumin, systemic inflammation, and cirrhosis. J Hepatol 2014;61:396–407.
[60] O’Brien AJ, Fullerton JN, Massey KA, Auld G, Sewell G, James A, et al. Immunosuppression in acutely decompensated cirrhosis is mediated by prostaglandin E2. Nat Med 2014;20:518–523.
[61] Paugam-Burtz C, Levesque E, Louvet A, Thabut D, Amathieu R, Bureau C, et al. Management of liver failure in general intensive care unit. AnaesthCrit Care Pain Med 2020;39:143–161.
[62] Fernández J, Angeli P, Trebicka J, Merli M, Gustot T, Alessandria C, et al. Efficacy of albumin treatment for patients with cirrhosis and infectionsunrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:963–973.e14.
[63] Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaibi K, Barbar S, Zarbok A, et al. Delayed vs. early initiation of renal replacement therapy for severe acute kidney injury: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2020;395:1506–1515.
[64] Zhang Z, Maddukuri G, Jaipaul N, Cai CX. Role of renal replacement therapy in patients with type 1 hepatorenal syndrome receiving combination treatment of vasoconstrictor plus albumin. J Crit Care 2015;30:969–974.
[65] Karvellas CJ, Taylor S, Bigam D, Kneteman NM, Shapiro AMJ, Romanovsky A, et al. Intraoperative continuous renal replacement therapy during liver transplantation: a pilot randomized-controlled trial (INCEPTION). Can J Anaesth 2019;66:1151–1161.
[66] Bañares R, Nevens F, Larsen FS, Jalan R, Albillos A, Dollinger M, et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology 2013;57:1153–1162.
[67] Kribben A, Gerken G, Haag S, Herget-Rosenthal S, Treichel U, Betz C, et al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients with acute-on-chronic liver failure. Gastroenterology 2012;142:782–789.e3.
[68] Gerth HU, Pohlen M, Thölking G, Pavenstadt H, Brand M, Husing-Kabar A, et al. Molecular adsorbent recirculating system can reduce short-term mortality among patients with acute-on-chronic liver failure - a retrospective analysis. Crit Care Med 2017;45:1616–1624.
[69] Shen Y, Wang XL, Wang B, Shao JG, Liu YM, Qin Y, et al. Survival benefits with artificial liver support system for acute-on-chronic liver failure: a time series-based meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2506.
[70] Smets F, Dobbelaere D, McKiernan P, Dionisi-Vici C, Broué P, Jacquemin E, et al. Phase I/II trial of liver-derived mesenchymal stem cells in pediatric liver-based metabolic disorders: a prospective, open label, multicenter, partially randomized, safety study of one cycle of heterologous human adult liver-derived progenitor cells (HepaStem) in urea cycle disorders and Crigler-Najjar syndrome patients. Transplantation 2019;103:1903–1915.
[71] Sundaram V, Jalan R, Wu T, Volk ML, Asrani SK, Klein AS, et al. Factors associated with survival of patients with severe acute-on-chronic liver failure before and after liver transplantation. Gastroenterology 2019;156:1381–1391.e3.
[72] Levesque E, Winter A, Noorah Z, Daurès JP, Landais P, Feray C, et al. Impact of acute-on-chronic liver failure on 90-day mortality following a first liver transplantation. Liver Int 2017;37:684–693.
[73] Artru F, Louvet A, Ruiz I, Levesque E, Labreuche J, Ursic-Bedoya J, et al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: a multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3. J Hepatol 2017;67:708–715.
[74] Arroyo V. Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis requires expedited decisions for liver transplantation. Gastroenterology 2019;156:1248–1249.
[75] Hernaez R, Liu Y, Kramer JR, Rana A, El-Serag HB, Kanwal F. Model for end-stage liver disease-sodium underestimates 90-day mortality risk in patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2020. In press.
[76] Sundaram V, Shah P, Wong RJ, Karvellas CJ, Fortune BE, Mahmud N, et al. Patients with acute on chronic liver failure grade 3 have greater 14-day waitlist mortality than status-1a patients. Hepatology 2019;70: 334–345.
[77] Weiss E, Saner F, Asrani SK, Biancofiore G, Blasi A, Lerut J, et al. When is a critically ill cirrhotic patient too sick to transplant? Development of consensus criteria by a multidisciplinary panel of 35 international experts. Transplantation 2020. In press.
[78] Artzner T, Michard B, Weiss E, Barbier L, Noorah Z, Merle JC, et al. Liver transplantation for critically ill cirrhotic patients: stratifying utility based on pretransplant factors. Am J Transplant 2020;20:2437–2448.