Всестороннее рассмотрение проблемы применения высоких доз донепезила для лечения болезни Альцгеймера легкой, средней и тяжелой степени

Авторы: Camryn Berk и Marwan Sabbagh. Впервые опубликовано в 2012 году в журнале International Journal of Alzheimer's disease. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – одобрен в качестве препарата для симптоматического лечения болезни Альцгеймера (БА) легкой, средней и тяжелой степени. Эффект донепезила опосредован многочисленными механизмами, включая стимуляцию никотиновых рецепторов, уменьшение выраженности эксайтотоксичности и влияние на процессинг белка APP. Обоснованием применения более высоких доз донепезила служит усугубление холинергического дефицита при прогрессировании заболевания. Изучению донепезила были посвящены несколько клинических исследований у пациентов с БА средней и тяжелой степени. Хотя побочные эффекты носят класс-специфический характер (обусловлены холинергическим действием), применение препарата в дозах 10 и 23 мг ассоциировалось с достижением преимуществ. В настоящей статье рассматривается клиническое обоснование применения донепезила, его эффективность, безопасность и переносимость при лечении БА средней и тяжелой степени.

1.Введение

Болезнь Альцгеймера – это обусловленное возрастом прогрессирующее неврологическое заболевание, приводящее в конечном счете к нарушению когнитивных и поведенческих функций и утрате функциональных способностей. Число пациентов с поздними стадиями заболевания увеличивается каждый год. В настоящее время лечение БА ограничено симптоматической терапией. Ухудшение клинической симптоматики и тяжесть состояния пациентов с прогрессирующими стадиями болезни Альцгеймера обусловливают необходимость разработки новых методов лечения. Более чем у половины из 5,3 миллиона пациентов с БА в США диагностируют среднюю и тяжелую степень заболевания. Продолжительность этих стадий БА может составлять несколько лет, в связи с чем заболевание ассоциируется с драматическим возрастанием трудностей как для пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход [1].

Донепезил – высокоселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАЦхЭ ИАХЭ) – представляет собой один из двух препаратов, одобренных в США для применения у пациентов не только с легкой и средней степенью тяжести БА. Хотя препарат способствует умеренному замедлению прогрессирования и воздействует на симптомы, он не может предотвратить прогрессирование существующего заболевания или окончательно остановить снижение когнитивных и функциональных способностей. Терапия такими препаратами, как донепезил, сопровождается существенным уменьшением симптоматики с умеренным, но дискутабельным влиянием на прогрессирование заболевания от легкой до средней степени тяжести, а также замедлением скорости прогрессирования от ранних признаков когнитивных нарушений до тяжелой деменции и летального исхода в финале

[2,3].

Важной составляющей лечения болезни Альцгеймера являются люди, осуществляющие уход за больными. При прогрессировании заболевания потребность в наличии лиц, осуществляющих уход, возрастает; зачастую это оказывает крайне негативное влияние на состояние здоровья у этих людей с развитием стресса, тревожности, депрессии, усталости и других физических и эмоциональных проблем [4]. Ценность донепезила как средства лечения состоит не только в его способности селективно ингибировать АЦхЭ АХЭ у пациентов с БА, но также в облегчении бремени, ложащегося на лиц, осуществляющих уход, за счет пролонгирования способности пациентов выполнять задачи по самообслуживанию и отсрочки прогрессирования симптомов, которые могут оказывать влияние на людей, ухаживающих за пациентом [5].

2.Обзор

Механизм действия донепезила заключается в селективном ингибировании АЦхЭ АХЭ. Улучшение холинергической функции происходит при увеличении концентрации ацетилхолина в головном мозге, препарат уменьшает выраженность истощения запасов ацетилхолина, типичное для пациентов с БА. Кроме того, действие ингибиторов холинэстеразы гипотетически можно рассматривать в рамках «амилоидной гипотезы» патогенеза БА. В частности, было показано, что донепезил уменьшает выраженность нейротоксического воздействия амилоидного бета-пептида Аβ, а также влияет на процессинг белка-предшественника амилоида (АРР)

[6]. В соответствии с концепцией каскада терапия, направленная непосредственно на аккумуляцию, агрегацию и депонирование амилоидного бета-пептида Аβ₄₂ и эффективно уменьшающая воздействие провоцирующего фактора, может быть более эффективной по сравнению с лечением, направленным на дистальные мишени, такие как дефицит нейротрансмиттеров.

В дополнение к уменьшению нейротоксичности Аβ донепезил также влияет на холинергическую деафферентацию. Клеточные тела базальных ядер головного мозга являются источником холинергических проводящих путей, аксоны которых в большом количестве представлены в коре мозга и в педункулопонтинном ядре и распространяются в область таламуса. Утрата холинергических нейронов базального ядра служит визитной карточкой ранних стадий БА. Функциональная деафферентация холинергических нейронов, по-видимому, индуцирует образование Аβ в коре головного мозга, что приводит к формированию каскада нейродегенерации. Донепезил разрывает механизм образования Аβ с последующей холинергической деафферентацией посредством вмешательства в процесс, приводящий к экспозиции токсичной N-концевой области АРР в ходе предпочтительного процессинга белка предшественника амилоида. Одним из механизмов вмешательства донепезила в этот процесс является повышение холинергического воздействия на кортикальные нейроны [7].

Донепезил также активирует никотиновые рецепторы коры головного мозга. В клинически значимых концентрациях донепезил уменьшает снижение экспрессии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в коре мозга у пациентов с БА и предотвращает уменьшение связывания с никотиновыми рецепторами, коррелирующее с тяжестью заболевания. Этот процесс снижает нейротоксичность глутамата и также ингибирует эксайтотоксическое повреждение, играющее существенную роль в патогенезе и прогрессировании БА

[8].

Другие механизмы действия препарата свидетельствуют, что донепезил в большей степени оказывает влияние на клеточные и молекулярные процессы нейродегенерации, чем обладает симптоматическим эффектом. Донепезил влияет на экспрессию изоформы АХЭ посредством ингибирования экспрессии S-формы АХЭ и вызывает увеличение экспрессии R-формы АЦхЭ посредством снижения холинэстеразы, что обусловливает его нейропротективный эффект [9]. Также донепезил активирует никотиновые рецепторы коры мозга, что приводит к повышению экспрессии и связывания никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [10]. Более того, в условиях позитивной регуляции донепезил обеспечивает поддержание нейропротективного действия при более низких концентрациях препарата и уменьшает токсичность глутамата [8]. Уменьшение влияния оксидативного стресса в индуцированной стрептозоцином модели деменции у мышей на фоне применения донепезила свидетельствует о возможном применении препарата против свободных радикалов у пациентов с БА [11]. Лечение донепезилом также приводит к улучшению церебрального кровотока у пациентов с легкой степенью когнитивных нарушений без снижения через 6 месяцев по сравнению со статистически значимым снижением в группе плацебо [12,13]. Потенциальные механизмы действия также включают усиление нейропластической активности за счет холинергической модуляции. В экспериментах с базокортикальной дегенерацией у грызунов донепезил индуцировал регенерацию кортикальных нервных волокон и способствовал уменьшению холинергической нейротрансмиссии

[14].

3.Эффективность

Было установлено, что среди лекарственных средств, доступных на рынке, донепезил является одним из наиболее эффективных препаратов для симптоматической терапии БА и обладает дополнительным потенциалом как препарат, модифицирующий течение заболевания. Во многих, хотя и не всех исследованиях донепезил продемонстрировал значительную эффективность в плане уменьшения степени тяжести нейропсихиатрических симптомов у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, а также у пациентов с более тяжелыми стадиями болезни, в сравнении с плацебо [15]. Кроме того, исследования продемонстрировали эффективность различных доз донепезила, что допускает вариабельность в назначении препарата. В открытом многоцентровом расширенном исследовании III фазы, посвященном изучению безопасности и эффективности донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера [15], основными показателями эффективности являлись Когнитивная шкала оценки болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; ADAS-Cog) и суммарный показатель Шкалы клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes; CDR-SB). Эти параметры оценивали в ходе расширенного исследования, продолжавшегося 152 недели и включавшего пациентов в возрасте 50 лет и старше, ранее участвовавших хотя бы в одном исследовании донепезила; общее число пациентов (n) составило 763 человека. Среди этой группы населения наиболее распространенной причиной прекращения участия в исследовании (46% среди пациентов, прекративших участие) являлась коммерциализация назначения донепезила после успешного завершения не продленных исследований, позволявших осуществлять директивное назначение препарата

[15], однако среди пациентов, завершивших исследование, в группе донепезила выраженность снижения когнитивных функций была значительно меньше по сравнению с группой плацебо в течение одного и того же периода, о чем свидетельствовали показатели шкалы ADAS-Cog. По завершении трехнедельного периода вымывания плацебосреднее изменение показателя шкалы CDR-SB в экспериментальной группе показало улучшение по сравнению с исходными величинами в группе плацебо, где было установлено снижение показателей.

В сравнительных исследованиях с ривастигмином и галантамином, особенно продолжительностью 52 [16] и 12 недель [17], было показано отсутствие статистически значимых различий когнитивных функций у пациентов в группах донепезила и галантамина, а также отсутствие поведенческих различий в группах донепезила 10 мг/сутки и галантамина 24 мг/сутки. Сходным образом, были продемонстрированы сопоставимые эффекты ривастигмина и донепезила в плане влияния на когнитивные и поведенческие функции [18,19] при сходном профиле побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [20].

4. Безопасность и переносимость

У пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени терапия донепезилом характеризовалась благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью в дозах до 23 мг с увеличением частоты побочных действий при приеме в более низких дозах; большинство из которых купировались спонтанно по истечении первого месяца терапии

[1,21]. В рандомизированном двойном слепом исследовании 1371 пациент (средний возраст 73,8 года; 62,8% – женщины, 73,5% – европеоиды) из 219 исследовательских центров в Азии, Европе, Австралии, Северной и Южной Америке и Южной Африке были включены в сравнительный анализ эффектов донепезила в дозах 10 и 23 мг/сутки. У всех пациентов показатель MMSE (Краткое исследование когнитивного состояния), MMSE) составлял <20; в ходе исследования оценивали изменения когнитивных и общих функций с использованием регрессии наименьших квадратов, а также отклонение от исходных величин в двух когортах. К наиболее существенным побочным действиям на фоне приема наивысших доз препарата относились тошнота, рвота и диарея; если симптомы не исчезали дозу снижали для улучшения переносимости. Тем не менее у определенной доли пациентов была выявлена непереносимость донепезила даже после уменьшения дозы. В ходе исследования была доказана безопасность и хорошая переносимость донепезила, а также его эффективность в лечении БА средней и тяжелой степени [21]

Донепезил представляет собой эффективный вариант лечения для поддержания желаемого качества жизни и пролонгирования активности пациента по выполнению повседневных задач (ADL). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели, включавшем 290 пациентов (средний возраст 73,6 года; диапазон 48–92), на фоне терапии донепезилом была продемонстрирована очень медленная траектория снижения повседневной активности по сравнению с плацебо у пациентов с БА средней и тяжелой степени

[22]. Используя Шкалу инвалидизации у пациентов с деменцией (Disability Assessment for Dementia; DAD), Шкалу инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Acitvities of Daily living; IADL) и Шкалу физического самообслуживания (Physical Self-Maintenance Scale; PSMS), исследователи показали, что у пациентов с БА средней и тяжелой степени, получавших донепезил, было отмечено улучшение выполнения таких задач, как работа по дому, ведение личной почты, передвижение около дома и по улице, понимание объяснений или новых ситуаций, а также участие в досуговой активности по сравнению с группой плацебо [22,23]. В исследовании продолжительностью 6 месяцев оценка пациентов с БА средней и тяжелой степени, принимавших донепезил в условиях стационара длительного пребывания, показала, что среди участников, ответивших на терапию донепезилом, у большей части пациентов была отмечена значительная стабилизация или улучшение по сравнению с плацебо по отдельным показателям эффективности, включая показатели Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe impairment battery; SIB) (≥0, ≥4 или ≥7 баллов) и MMSE (≥0 или ≥3 балла), а также положительные тенденции показателей шкалы ADCS-ADL при тяжелой деменции (≥3 балла) и оценку настроения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory; NPI), Оценка всех трех составных параметров эффективности свидетельствовала о значительно большей доле пациентов, ответивших на лечение, в группе донепезила. Исходное распределение на две подгруппы пациентов, ответивших на лечение, было аналогичным согласно выраженности когнитивной и функциональной тяжести заболевания. У пациентов группы донепезила, получавших психотропные препараты, было отмечено значительно более выраженное улучшение SIB, меньшая выраженность ухудшения ADCS-ADL и более высокие показатели Шкалы общего клинического впечатления об улучшении состояния (Clinical Global Impression of Improvement), а также тенденция к снижению показателей NPI [23].

Кроме оценки состояния пациентов в клиническом исследовании впервые изучили состояние лиц, осуществляющих уход, с использованием Шкалы оценки стресса лиц, осуществляющих уход (Caregiver Stress Scale; CSS), с целью оценки когнитивного статуса, перегрузки, депривации родственных отношений, конфликт попечительства, трудностей экономического характера, ощущения «жизни в плену», потери самого себя, компетентности в осуществлении ухода, личных интересов, контроля стресса и экспрессивной (эмоциональной) поддержки. Статистический анализ эффективности был основан на изменении показателей MMSE по сравнению с исходными величинами. По данным журналов оценки состояния лиц, осуществляющих уход, пациенты, получавшие донепезил, обладали большей способностью взаимодействовать с ухаживающими за ними лицами и другими людьми, большей вовлеченностью и интересом к разговорам с окружающими и получали удовольствие от досуговой активности. У лиц, ухаживавших за пациентами группы донепезила, показатели уровня стресса оставались близкими к исходным величинам, в то время как у лиц, осуществлявших уход за пациентами группы плацебо, было отмечено значительное повышение уровня стресса в течение аналогичного периода наблюдения. Применение донепезила для лечения БА средней и тяжелой степени также ассоциируется с намного более постепенным увеличением времени, которое ухаживающий тратит на уход за пациентом с прогрессирующим заболеванием, по сравнению с аналогичным показателем для пациентов группы плацебо

[24].

Как показало вышеупомянутое исследование R.Doody, побочные эффекты на фоне терапии донепезилом носили преходящий характер с легкой степенью тяжести и зачастую проходили без необходимости модификации дозы. Однако в редких случаях снижение дозы являлось эффективным способом уменьшить побочное действие. У 92% пациентов было зарегистрировано как минимум одно побочное действие, обусловленное лечением, при этом лишь у 28% (314) пациентов побочное действие было расценено как серьезное (3-я или 4-я степень); у 27% (203) пациентов серьезные нефатальные побочные явления были расценены как не связанные с лечением донепезилом. На фоне терапии донепезилом также не было зафиксировано клинически значимых изменений лабораторных показателей, данных физикального обследования или электрокардиограммы. Результаты настоящего исследования показывают, что донепезил представляет собой безопасный и эффективный препарат для длительного лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени [15].

5. Выводы

Общепризнано, что для предотвращения прогрессирования болезни Альцгеймера необходимы мощные препараты, модифицирующие течение заболевания. Хотя «амилоидная гипотеза» патогенеза БА до сих пор не доказана, существенный объем данных свидетельствует, что ингибирование образования бляшек Аβ целесообразно для достижения этой цели. Однако по-прежнему основу лечения БА составит применение ингибиторов холинэстеразы, таких как донепезил. Многочисленные контролируемые исследования продемонстрировали преимущества донепезила в плане влияния на когнитивные функции. Кроме того, вмешиваясь в процесс, приводящий к экспозиции токсичной N-концевой области АРР во время процесса обработки предшественника амилоида донепезил нарушает механизм образования Аβ с последующей холинергической деафферентацией. По мере появления новых препаратов для лечения БА следующий этап прогресса в лечении пациентов с этим заболеванием будет связан с изучением синергического действия новых препаратов с донепезилом или другими ингибиторами холинэстеразы.

Забегая вперед, следует отметить, что роль, которую донепезил играет в лечении заболевания, не ограничивается только ингибированием холинэстеразы на уровне нейтротрансмиттеров. Как наглядно демонстрируют доклинические данные, воздействие лекарственного средства на клеточные и молекулярные процессы следует использовать с учетом их глубины и широты влияния на каждой стадии заболевания.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке NIA P30 AG019610 и Banner Sun Health Research Institute.

Список литературы

[1] M. Sabbagh and J. Cummings, «Progressive cholinergic decline in Alzheimer’s disease: consideration for treatment with donepezil 23 mg in patients with moderate to severe symptomatology,» BMC Neurology, vol. 11, p. 21, 2011.

[2] M. N. Sabbagh, S. Richardson, and N. Relkin, «Disease-modifying approaches to Alzheimer’s disease: challenges and opportunities-lessons from donepezil therapy,» Alzheimer’s and Dementia, vol. 4, no. 1, supplement 1, pp. S109–S118, 2008.

[3] M. N. Sabbagh, M. R. Farlow,N. Relkin, and T. G. Beach, «Do cholinergic therapies have disease-modifying effects in Alzheimer’s disease?» Alzheimer’s and Dementia, vol. 2, no. 2, pp. 118–125, 2006.

[4] H. Feldman, S. Gauthier, J. Hecker et al., «Efficacy of donepezil on maintenance of activities of daily living in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease and the effect on caregiver burden,» Journal of the American Geriatrics Society, vol. 51, no. 6, pp. 737–744, 2003.

[5] R. C.Mohs, R. S. Doody, J. C.Morris et al., «A 1-year, placebocontrolled preservation of function survival study of donepezil in AD patients,» Neurology, vol. 57, no. 3, pp. 481–488, 2001.

[6] S. A. Jacobson and M. N. Sabbagh, «Donepezil: potential neuroprotective and disease-modifying effects,» Expert Opinion on DrugMetabolism and Toxicology, vol. 4, no. 10, pp. 1363–1369, 2008.

[7] T. G. Beach, P. E. Potter, Y. M. Kuo et al., «Cholinergic deafferentation of the rabbit cortex: a new animal model of Aβ deposition,» Neuroscience Letters, vol. 283, no. 1, pp. 9–12, 2000.

[8] Y. Takada-Takatori, T. Kume, M. Sugimoto, H. Katsuki, H. Sugimoto, and A. Akaike, «Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer’s disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade,» Neuropharmacology, vol. 51, no. 3, pp. 474–486, 2006.

[9] A. Nordberg, «Mechanisms behind the neuroprotective actions of cholinesterase inhibitors in Alzheimer disease,» Alzheimer Disease and Associated Disorders, vol. 20, no. 1, pp. S12–S18, 2006.

[10] T. Kume, M. Sugimoto, Y. Takada et al., «Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons,» European Journal of Pharmacology, vol. 527, no. 1–3, pp. 77–85, 2005.

[11] G. Saxena, S. P. Singh, R. Agrawal, and C. Nath, «Effect of donepezil and tacrine on oxidative stress in intracerebral streptozotocin-induced model of dementia in mice,» European Journal of Pharmacology, vol. 581, no. 3, pp. 283–289, 2008.

[12] H. Tsukada, K. Sato, T. Kakiuchi, and S. Nishiyama, «Agerelated impairment of coupling mechanism between neuronal activation and functional cerebral blood flow response was restored by cholinesterase inhibition: PET study with microdialysis in the awake monkey brain,» Brain Research, vol. 857, no. 1-2, pp. 158–164, 2000.

[13] X. Chen, V. A. Magnotta, K. Duff, L. L. B. Ponto, and S. K. Schultz, «Donepezil effects on cerebral blood flow in older adults with mild cognitive deficits,» Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, vol. 18, no. 2, pp. 178–185, 2006.

[14] L. Ginestet, J. E. Ferrario, R. Raisman-Vozari, E. C. Hirsch, and T. Debeir, «Donepezil induces a cholinergic sprouting in basocortical degeneration,» Journal of Neurochemistry, vol. 102, no. 2, pp. 434–440, 2007.

[15] R. S. Doody, D. S. Geldmacher, B. Gordon, C. A. Perdomo, and R. D. Pratt, «Open-label, multicenter, phase 3, extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease,» Archives ofNeurology, vol. 58, no. 3, pp. 427–433, 2001.

[16] G.Wilcock, I. Howe, H. Coles et al., «A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease,» Drugs and Aging, vol. 20, no. 10, pp. 777–789, 2003.

[17] R. W. Jones, H. Soininen, K. Hager et al., «A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease,» International Journal of Geriatric Psychiatry, vol. 19, no. 1, pp. 58–67, 2004.

[18] R. Bullock, J. Touchon, H. Bergman et al., «Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over a 2-year period,» CurrentMedical Research and Opinion, vol. 21, no. 8, article 3079, pp. 1317–1327, 2005.

[19] D. G. Wilkinson, A. P. Passmore, R. Bullock et al., «A multinational, randomised, 12-week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease,» International Journal of Clinical Practice, vol. 56, no. 6, pp. 441–446, 2002.

[20] R. A. Hansen, G. Gartlehner, A. P. Webb, L. C. Morgan, C. G. Moore, and D. E. Jonas, «Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis,» Clinical Interventions in Aging, vol. 3, no. 2, pp. 211–225, 2008.

[21] M. R. Farlow, S. Salloway, P. N. Tariot et al., «Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standard-dose (10mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease: a 24-week, randomized, double-blind study,» Clinical Therapeutics, vol. 32, no. 7, pp. 1234–1251, 2010.

[22] H. Feldman, S. Gauthier, J. Hecker, B. Vellas, P. Subbiah, and E. Whalen, «A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease,» Neurology, vol. 57, no. 4, pp. 613–620, 2001.

[23] V. Jelic, A. Haglund, J. Kowalski, S. Langworth, and B. Winblad, «Donepezil treatment of severe Alzheimer’s disease in nursing home settings. A responder analysis,» Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, vol. 26, no. 5, pp. 458–466, 2008.

[24] A. Wimo, B. Winblad, S. N. Shah, W. Chin, R. Zhang, and T. McRae, «Impact of donepezil treatment for Alzheimer’s disease on caregiver time,» CurrentMedical Research and Opinion, vol. 20, no. 8, pp. 1221–1225, 2004

Hindawi Publishing Corporation

International Journal of Alzheimer’s Disease

Том 2012, ID статьи 707468, 4 страницы

doi:10.1155/2012/707468