Кислород имеет значение: роль гипоксии в патогенезе риносинусита

Авторы Hyung-Ju Cho и Chang-Hoon Kim. Впервые опубликовано 02/2018 в журнале BMB Reports. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Введение

Эпителий дыхательных путей представляет собой первую линию защиты от факторов окружающей среды, выступая в качестве механического барьера наряду с мукоцилиарным транспортом (MЦT) как составляющая врожденного иммунитета (1). Для поддержания этой физиологической роли необходимо постоянное производство энергии, которое обеспечивается адекватной оксигенацией (2). Некоторые патологические состояния могут привести к снижению уровня кислорода в эпителии дыхательных путей. При хронических заболеваниях дыхательных путей, таких как синусит, аллергический ринит, астма и хроническая обструктивная болезнь легких, снижение количества кислорода может происходить из-за патологических изменений в микрососудистых структурах или из-за увеличения метаболических потребностей (3). Эти заболевания обычно сопровождаются такими патологическими явлениями, как инфильтрация воспалительными клетками, реорганизация тканей или гиперсекреция слизи (4).

Хронический синусит является одним из заболеваний верхних дыхательных путей, связанных с гипоксией. Слизистая оболочка пазух состоит из ресничного столбчатого эпителия и бокаловидных клеток. Реснички эпителиальных клеток играют важную роль в транспортировке слизи из пазухи через соустье и поддержании нормального физиологического состояния гайморовых пазух. Нормальный мукоцилиарный транспорт необходим для поддержания врожденной защиты дыхательных путей, и показано, что при риносинусите происходит снижение эффективности мукоцилиарного транспорта. Дефект мукоцилиарного транспорта может развиться из-за изменений вязкости слизи или воздействия токсинов (5). Гипоксия является еще одним потенциальным фактором развития синусита, и в данном обзоре рассмотрен патогенез синусита, связанного с гипоксией.

Cвязанная с гипоксией гиперсекреция слизи, опосредованная HIF-1α

Механическая непроходимость пазухи снижает концентрацию кислорода внутри нее, что приводит к синуситу (6). Гиперплазия бокаловидных клеток является одним из основных гистопатологических изменений при хроническом риносинусите (7). В гипоксических условиях гипоксически-индуцируемый фактор-1 (HIF-1) необходим для транскрипционной экспрессии эритропоэтина (8), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (9), гемоксигеназы-1 (10) и трансферрина (11). HIF-1 состоит из гетеродимера, α и β-субъединиц (12), и активация HIF-1α служит проводником для сигнального пути ERK (extracellular signal-regulated kinase) (13). Хотя гипоксия является эффективным стимулятором воспаления (4), роль гипоксии в перепроизводстве слизи и связанных с этим механизмах не доказана однозначно. Элемент гипоксия-ответ (HRE — hypoxia-response element) обычно присутствует в проксимальном промоторе и включает в себя один или несколько участков связывания HIF-1 (14). Мутация в локусе HRE инактивирует транскрипционный ответ на гипоксию (15, 16). Промоторная область гена MUC5AC включает в себя последовательность, аналогичную HRE (17, 18). Поэтому мы провели исследование промоторной области гена MUC5AC, чтобы понять механизм действия индуцированного гипоксией гена MUC5AC в эпителии дыхательных путей. В основном мы использовали первичные человеческие назальные эпителиальные (HNE) клетки, которые были культивированы и дифференцированы в воздушно-жидкой системе, в экспериментах in vitro (19). В гипоксическом состоянии клетки HNE индуцировали экспрессию мРНК MUC5AC и белка MUC5AC (20). Было также зафиксировано повышение экспрессии HIF-1α в клетке HNE, вызванное гипоксией, и эксперимент с уменьшением или усилением функции подтвердил роль HIF-1α в экспрессии MUC5AC в гипоксической среде. Чтобы определить степень связывания ДНК HIF-1α с промотором MUC5AC при гипоксии, мы провели анализ иммунопреципитации хроматина (ChIP). Было показано, что регуляторная область HRE промотора MUC5AC играет важную роль в увеличении транскрипционной активности MUC5AC, вызванной гипоксией (20). Иммуногистохимическое окрашивание продемонстрировало значительную экспрессию MUC5AC и HIF-1α в эпителии слизистой оболочки пазухи. Эти данные свидетельствуют о том, что гипоксическое состояние в пазухе связано с синуситом через избыточное производство MUC5AC посредством HIF-1α-опосредованного механизма.

Эпителиальный барьер при гипоксии: VEGF-опосредованный механизм

Было изучено несколько аспектов патофизиологии повреждения эпителия. Было продемонстрировано, что гипоксия способствует разрушению эпителиального барьера посредством VEGFR-1 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов — 1) в эпителии сетчатки (21). Действие IL-13 (интерлейкина — 13) приводит к нарушению плотного соединения в бронхиальном эпителии (22). Риновирусная инфекция является фундаментальным предрасполагающим фактором для последующей бактериальной инвазии, диссоциируя белки плотных контактов zona occludens-1 (23). Насколько нам известно, это первый отчет, который разъясняет роль оси гипоксия-HIF-VEGF в регуляции эпителиальной парацеллюлярной проницаемости в эпителии дыхательных путей.

VEGF — это белок, влияющий на проницаемость сосудов, а также на ангиогенез в эндотелиальных клетках. Он индуцирует появление фенестраций и кавеол в эндотелиальной цитоплазме, что приводит к утечке плазменного белка из сосудов и отеку ткани (24). Существует несколько сообщений о том, что гипоксия приводит к секреции VEGF (25-27). Кроме того, гиперэкспрессия VEGF была зарегистрирована при нескольких хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, синусит и аллергический ринит (28-31). Поэтому было бы интересно понять роль VEGF в патогенезе синусита при гипоксии. Мы предположили, что HIF-1α и VEGF могут влиять на развитие синусита, увеличивая парацеллюлярную проницаемость эпителия пазух. В эпителиальных клетках дыхательных путей человека повышение мРНК VEGF и белка определялось гипоксической стимуляцией; сверхэкспрессия HIF-1α при нормальном состоянии также индуцировала экспрессию VEGF (32). Нокдаун HIF-1α в сочетании с гипоксическими условиями приводил к даунрегуляции мРНК и белка VEGF. Эти результаты позволяют предположить, что экспрессия VEGF в гипоксических условиях опосредуется сигнальным путем HIF-1α. Функциональный анализ эпителиального барьера можно провести измерением трансэпителиального электрического сопротивления (TEER). TEER уменьшается в гипоксических условиях и может быть восстановлен с помощью нокдауна HIF-1α или введения бевацизумаба, моноклонального антитела VEGF. Однако мы еще не подтвердили экспрессию VEGFR-1 или -2 в первичных назальных эпителиальных клетках, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения сигнального пути, включая идентификацию VEGFR.

Нарушение функции эпителиального барьера является важным гистологическим изменением, имеющим клиническое значение. Этот факт дает возможность разработки новых терапевтических средств для улучшения функции эпителиальных барьеров при различных заболеваниях дыхательных путей. Уязвимость к адгезии или инвазии патогенов может быть увеличена из-за повышенной проницаемости эпителиального барьера. Мы также подтвердили, что в гипоксических условиях бактериальная проницаемость назального эпителия растет по сравнению с проницаемостью при нормоксии.

Эпителиальный барьер при гипоксии: механизм, опосредованный белками плотных контактов

Функцию эпителиального барьера поддерживают плотные и адгезивные контакты. Плотные контакты находятся в апикальной зоне клеток и отделяют просвет, находящийся апикальнее, от базолатеральных структур. ZO-1 представляет собой компонент плотного контакта, который присутствует в верхней части эпителия (33). Адгезивные контакты также важны для межклеточной связи, поскольку они предоставляют сайт для стыковки сигнальных молекул (34, 35). Основным компонентом адгезивного контакта является E-кадгерин — трансмембранный белок, который образует кальций-зависимые гемофильные межклеточные связи между эпителиальными клетками (36). В слизистой оболочке носа человека вирусная инфекция приводит к нарушениям в комплексах плотных и адгезивных контактов, особенно ZO-1. Было показано, что это способствует увеличению интраназальной инокуляции бактерий у мышей (23). При аллергии в слизистой оболочке носа происходит снижение уровня мРНК ZO-1 (37). Снижение уровня ZO-1 в совокупности с повышением уровня E-кадгерина наблюдалось и в эпителии назального полипа (38). Следовательно, изменения уровня ZO-1 или E-кадгерина могут привести к нарушению эпителиального барьера при различных патологических состояниях (39).

Чтобы доказать влияние гипоксии на барьерную функцию, мы исследовали влияние гипоксии на уровни экспрессии ZO-1 и E-кадгерина (40). После 8 часов в гипоксических условиях экспрессия ZO-1 и E-кадгерина значительно уменьшалась. Факт нарушения эпителиального барьера было также подтвержден при измерении TEER. Уменьшенная экспрессия ZO-1 и E-кадгерина была также выявлена при хроническом синусите в эпителии пазух, который подвержен значительному влиянию гипоксии. Таким образом, гипоксия приводит к даунрегуляции молекул плотных контактов и увеличению TEER, что указывает на нарушение нормальной барьерной функции носового эпителия.

Воспаление при гипоксии: HMGB-1 опосредованный механизм

Амфотерин (HMGB1 — high-mobility group protein B1) представляет собой белок небольшого размера, который действует как шаперон ДНК. Амфотерин выделяется во внеклеточное пространство либо активно, либо пассивно. Высвобождение амфотерина после провоспалительной стимуляции является активным процессом. Его же высвобождение после апоптоза и некроза — пассивный процесс.

Амфотерин, который высвобождается во внеклеточное пространство, связывается с толл-подобным рецептором (TLR) 2 или TLR 4 и рецептором конечных продуктов гликирования (RAGE). Это приводит к активации провоспалительных сигнальных путей (41-43). Функция амфотерина, который перемещается из ядра в цитоплазму, зависит от посттрансляционных модификаций (фосфорилирования, ацетилирования и окисления). Важную роль в этом процессе играют активные формы кислорода (ROS — reactive oxygen species) (41, 42, 44, 45). Недавно мы сообщали об обнаружении повышенного количества амфотерина в назальном лаваже пациентов с хроническим риносинуситом (46). Существует вероятность того, что при гипоксии амфотерин может переместиться из ядра в цитоплазму и высвободиться во внеклеточное пространство. Тогда он будет служить характерным маркером повреждения ткани, связанного с гипоксией (47, 48). Поэтому мы исследовали роль амфотерина в прогрессировании воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей в гипоксических условиях. Гипоксия индуцирует перемещение амфотерина из ядра во внеклеточное пространство клеток RPMI 2650 (среда для культур клеток и тканей) и клеток HNE (human nasal epithelial). Иммунофлуоресцентный анализ (ELISA и western blotting) выявил увеличение концентрации амфотерина в цитоплазме при гипоксии и в супернатанте клеток HNE (49). Гипоксия увеличивает локальный окислительно-восстановительный потенциал из-за изменений в производстве ROS (50). Производство ROS зависит от содержания кислорода: умеренная степень гипоксии стимулирует продукцию ROS, но тяжелая гипоксия ее ингибирует (50). Изменения концентрации кислорода по-разному влияют на окислительно-восстановительный потенциал структуры амфотерина, изменяя таким образом его функцию. В наших экспериментальных условиях гипоксия значительно повысила количество ROS. Это подтверждалось тем, что предварительное введение акцептора ROS, N-ацетилцистеина (NAC), подавляло индуцированный гипоксией рост концентрации ROS. Иммунофлуоресцентный анализ показал снижение перемещения амфотерина в цитоплазму, что подразумевает зависимость амфотерина от увеличения количества ROS.

Также был выявлен факт внеклеточной секреции амфотерина. Предварительная обработка ацетилцистеином уменьшала уровень амфотерина из собранных апикальных супернатантов при иммунофлюоресцентном анализе ELISA и western blotting (49). NADPH-оксидазы могут генерировать ROS и двойную оксидазу (DUOX) 1 и 2. Подтипы NADPH-оксидазных ферментов играют важную роль в производстве ROS при воспалении дыхательных путей (51). Нокдаун гена DUOX 2 с использованием короткой РНК, образующей шпильки, привел к (shDUOX2) снижению продукции ROS в клетках HNE, но при нокдауне гена DUOX 1 изменений не наблюдалось. Клетки HNE с внедренной shDUOX2 также демонстрировали снижение секреции амфотерина под воздействием гипоксии (49). Таким образом, очевидно, что именно DUOX2, а не DUOX1, играет важную роль в секреции амфотерина при гипоксии, и именно DUOX2 может приводить к ROS-активации TLR2 и TLR4 в эпителии верхних дыхательных путей (51).

Носовые выделения пациентов с хроническим риносинуситом могут содержать триптазу тучных клеток, эластазу нейтрофилов, эозинофильный катионный белок, метаболиты оксида азота, IL-1, IL-5 или IL-8, что предполагает, что эти молекулы участвуют в развитии хронического воспаления в верхних дыхательных путях (52-55). Амфотерин связывается с несколькими специфическими рецепторами клеточной поверхности, такими как RAGE или TLR, и действует как цитокиноподобный белок, индуцирующий хемотаксис и высвобождение цитокинов. Мы выявили амфотерин, TNF-α, IL-1β и IL-8 в носовых выделениях пациентов с хроническим риносинуситом и провели корреляционный анализ с использованием шкалы Ланда-Маккея — системы подсчета баллов, указывающую на тяжесть симптомов синусита.

TNF-α был обнаружен только у 21% пациентов, а IL-1β был обнаружен у 44% пациентов без корреляции с тяжестью симптомов (46). Впрочем, как амфотерин, так и IL-8 были обнаружены во всех пробах назальной жидкости у пациентов, и их уровень коррелировал с оценкой по шкале Ланда-Маккея. Интересно отметить, что уровень HMGB1 был связан и с уровнем IL-8 (46). Поэтому мы исследовали IL-8 в клетках HNE под гипоксией и обнаружили, что секреция IL-8 увеличивалась при гипоксии и снижалась при предварительной обработке ацетилцистеином. Это открытие позволяет предположить, что секреция IL-8 регулируется сигнальным механизмом ROS. Кроме того, введение рекомбинантного амфотерина (rHMGB1) млекопитающих индуцировало секрецию IL-8 в супернатантах культуры апикальных клеток. Применение анти-HMGB1 антительного блокатора для ингибирования функции секретируемого белка амфотерина прерывало производство IL-8 (49). Это наблюдение очень интересно, потому что амфотерин может быть связан с конкретными цитокинами, такими как IL-6, IL-8 и IL-33 в носовом эпителии (56, 57). Амфотерин также индуцирует высвобождение IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α в макрофагах и TNF-α, IL-1β и IL-8 в нейтрофилах (58). В эндотелиальных клетках амфотерин может увеличить производство тканевого фактора — первоначального белка коагуляционного каскада, также участвующего в регуляции фибринолиза (59, 60).

Заключение

Анализ результатов вышеперечисленных исследований показал, что гипоксия играет важную роль в патогенезе воспаления верхних дыхательных путей, особенно при хроническом риносинусите (рис.1). HIF-1α является ключевым фактором гомеостаза кислорода в эпителии и опосредует избыточное производство MUC5AC. HIF-1α-опосредованная гиперэкспрессия VEGF и функциональные изменения белков контактов (ZO-1 и E-кадгерина) также являются важными аспектами, приводящими к нарушению эпителиального барьера при гипоксии. Кроме того, гипоксия индуцирует транслокацию амфотерина в цитоплазму и высвобождение IL-8 посредством ROS-зависимого механизма в эпителии дыхательных путей. Предполагается, что исследование патофизиологии гипоксии в эпителии дыхательных путей поможет в поиске новых путей лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

Рис.1. Патофизиология гипоксия-индуцированного воспаления верхних дыхательных путей. При гипоксии HIF-1α служит ключевым фактором, опосредующим избыточную продукцию MUC5AC. Гипоксия стимулирует HIF-1α-зависимую гиперэкспрессию VEGF, приводящую к нарушению функции эпителиального барьера и функциональным изменениям белков связей (E-кадгерина и ZO-1). Кроме того, гипоксия индуцирует перемещение амфотерина (HMGB1) в цитоплазму и высвобождение IL-8 посредством ROS-зависимого механизма в эпителии дыхательных путей.

Библиография

1. Zabner J, Winter M, Excoffon KJ, et al. Histamine alters E-cadherin cell adhesion to increase human airway epithelial permeability. J Appl Physiol. 2003;95:394–401. doi: 10.1152/japplphysiol.01134.2002.
2. Jain M, Sznajder JI. Effects of hypoxia on the alveolar epithelium. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:202–205. doi: 10.1513/pats.200501-006AC.
3. Bunn HF, Poyton RO. Oxygen sensing and molecular adaptation to hypoxia. Physiol Rev. 1996;76:839–885. doi: 10.1152/physrev.1996.76.3.839.
4. Steinke JW, Woodard CR, Borish L. Role of hypoxia in inflammatory upper airway disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:16–20. doi: 10.1097/ACI.0b013e3282f3f488.
5. Lok CN, Ponka P. Identification of a hypoxia response element in the transferrin receptor gene. J Biol Chem. 1999;274:24147–24152. doi: 10.1074/jbc.274.34.24147.
6. Matsune S, Kono M, Sun D, Ushikai M, Kurono Y. Hypoxia in paranasal sinuses of patients with chronic sinusitis with or without the complication of nasal allergy. Acta Otolaryngol. 2003;123:519–523. doi: 10.1080/0036554021000028113.
7. Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev. 2006;86:245–278. doi: 10.1152/physrev.00010.2005.
8. Semenza GL, Wang GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol Cell Biol. 1992;12:5447–5454. doi: 10.1128/MCB.12.12.5447.
9. Levy AP, Levy NS, Wegner S, Goldberg MA. Transcriptional regulation of the rat vascular endothelial growth factor gene by hypoxia. J Biol Chem. 1995;270:13333–13340. doi: 10.1074/jbc.270.22.13333.
10. Lee PJ, Jiang BH, Chin BY, et al. Hypoxia-inducible factor-1 mediates transcriptional activation of the heme oxygenase-1 gene in response to hypoxia. J Biol Chem. 1997;272:5375–5381. doi: 10.1074/jbc.272.9.5375.
11. Rolfs A, Kvietikova I, Gassmann M, Wenger RH. Oxygen-regulated transferrin expression is mediated by hypoxia-inducible factor-1. J Biol Chem. 1997;272:20055–20062. doi: 10.1074/jbc.272.32.20055.
12. Wang GL, Semenza GL. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1995;270:1230–1237. doi: 10.1074/jbc.270.3.1230.
13. Neruntarat C. Uvulopalatal flap for snoring on an outpatient basis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:353–359. doi: 10.1016/S0194-5998(03)00636-3.
14. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 and the molecular physiology of oxygen homeostasis. J Lab Clin Med. 1998;131:207–214. doi: 10.1016/S0022-2143(98)90091-9.
15. Semenza GL, Jiang BH, Leung SW, et al. Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase A gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1996;271:32529–32537. doi: 10.1074/jbc.271.51.32529.
16. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996;16:4604–4613. doi: 10.1128/MCB.16.9.4604.
17. Li D, Gallup M, Fan N, Szymkowski DE, Basbaum CB. Cloning of the amino-terminal and 5′-flanking region of the human MUC5AC mucin gene and transcriptional up-regulation by bacterial exoproducts. J Biol Chem. 1998;273:6812–6820. doi: 10.1074/jbc.273.12.6812.
18. Young HW, Williams OW, Chandra D, et al. Central role of Muc5ac expression in mucous metaplasia and its regulation by conserved 5′ elements. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;37:273–290. doi: 10.1165/rcmb.2005-0460OC.
19. Yoon JH, Moon HJ, Seong JK, et al. Mucociliary differentiation according to time in human nasal epithelial cell culture. Differentiation. 2002;70:77–83. doi: 10.1046/j.1432-0436.2002.700202.x.
20. Kim YJ, Cho HJ, Shin WC, Song HA, Yoon JH, Kim CH. Hypoxia-Mediated Mechanism of MUC5AC Production in Human Nasal Epithelia and Its Implication in Rhinosinusitis. PLoS One. 2014;9:e98136. doi: 10.1371/journal.pone.0098136.
21. Miyamoto N, de Kozak Y, Normand N, et al. PlGF-1 and VEGFR-1 pathway regulation of the external epithelial hemato-ocular barrier. A model for retinal edema. Ophthalmic Res. 2008;40:203–207. doi: 10.1159/000119877.
22. Ahdieh M, Vandenbos T, Youakim A. Lung epithelial barrier function and wound healing are decreased by IL-4 and IL-13 and enhanced by IFN-gamma. Am J Physiol Cell Physiol. 2001;281:C2029–2038. doi: 10.1152/ajpcell.2001.281.6.C2029.
23. Sajjan U, Wang Q, Zhao Y, Gruenert DC, Hershenson MB. Rhinovirus disrupts the barrier function of polarized airway epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:1271–1281. doi: 10.1164/rccm.200801-136OC.
24. Weis SM, Cheresh DA. Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeability. Nature. 2005;437:497–504. doi: 10.1038/nature03987.
25. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med. 1994;331:1480–1487. doi: 10.1056/NEJM199412013312203.
26. Nagashima M, Yoshino S, Ishiwata T, Asano G. Role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1995;22:1624–1630.
27. Jung HH, Kim MW, Lee JH, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in otitis media. Acta Otolaryngol. 1999;119:801–808. doi: 10.1080/00016489950180450.
28. Matsune S, Ohori J, Sun D, Yoshifuku K, Fukuiwa T, Kurono Y. Vascular endothelial growth factor produced in nasal glands of perennial allergic rhinitis. Am J Rhinol. 2008;22:365–370. doi: 10.2500/ajr.2008.22.3190.
29. Lee YC, Kwak YG, Song CH. Contribution of vascular endothelial growth factor to airway hyper-responsiveness and inflammation in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma. J Immunol. 2002;168:3595–3600. doi: 10.4049/jimmunol.168.7.3595.
30. Sun D, Matsune S, Ohori J, Fukuiwa T, Ushikai M, Kurono Y. TNF-alpha and endotoxin increase hypoxia-induced VEGF production by cultured human nasal fibroblasts in synergistic fashion. Auris Nasus Larynx. 2005;32:243–249. doi: 10.1016/j.anl.2005.01.004.
31. Divekar RD, Samant S, Rank MA, et al. Immunological profiling in chronic rhinosinusitis with nasal polyps reveals distinct VEGF and GM-CSF signatures during symptomatic exacerbations. Clin Exp Allergy. 2015;45:767–778. doi: 10.1111/cea.12463.
32. Song HA, Kim YS, Cho HJ, et al. Hypoxia Modulates Epithelial Permeability via Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor in Airway Epithelia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;57:527–535. doi: 10.1165/rcmb.2016-0080OC.
33. Takano K, Kojima T, Go M, et al. HLA-DR- and CD11c-positive dendritic cells penetrate beyond well-developed epithelial tight junctions in human nasal mucosa of allergic rhinitis. J Histochem Cytochem. 2005;53:611–619. doi: 10.1369/jhc.4A6539.2005.
34. Nelson WJ. Adaptation of core mechanisms to generate cell polarity. Nature. 2003;422:766–774. doi: 10.1038/nature01602.
35. Niessen CM. Tight junctions/adherens junctions: basic structure and function. J Invest Dermatol. 2007;127:2525–2532. doi: 10.1038/sj.jid.5700865.
36. Capaldo CT, Macara IG. Depletion of E-cadherin disrupts establishment but not maintenance of cell junctions in Madin-Darby canine kidney epithelial cells. Mol Biol Cell. 2007;18:189–200. doi: 10.1091/mbc.E06-05-0471.
37. Takeuchi K, Kishioka C, Ishinaga H, Sakakura Y, Majima Y. Histamine alters gene expression in cultured human nasal epithelial cells. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:310–314. doi: 10.1067/mai.2001.112127.
38. Jang YJ, Kim HG, Koo TW, Chung PS. Localization of ZO-1 and E-cadherin in the nasal polyp epithelium. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002;259:465–469.
39. Yeo NK, Jang YJ. Rhinovirus infection-induced alteration of tight junction and adherens junction components in human nasal epithelial cells. Laryngoscope. 2010;120:346–352.
40. Min HJ, Kim TH, Yoon JH, Kim CH. Hypoxia increases epithelial permeability in human nasal epithelia. Yonsei Med J. 2015;56:825–831. doi: 10.3349/ymj.2015.56.3.825.
41. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol. 2005;5:331–342. doi: 10.1038/nri1594.
42. Bonaldi T, Talamo F, Scaffidi P, et al. Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it towards secretion. EMBO J. 2003;22:5551–5560. doi: 10.1093/emboj/cdg516.
43. Hori O, Brett J, Slattery T, et al. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin. Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and amphoterin in the developing nervous system. J Biol Chem. 1995;270:25752–25761. doi: 10.1074/jbc.270.43.25752.
44. Tang D, Kang R, Livesey KM, et al. Endogenous HMGB1 regulates autophagy. J Cell Biol. 2010;190:881–892. doi: 10.1083/jcb.200911078.
45. Han SJ, Min HJ, Yoon SC, et al. HMGB1 in the pathogenesis of ultraviolet-induced ocular surface inflammation. Cell Death Dis. 2015;6:e1863. doi: 10.1038/cddis.2015.199.
46. Min HJ, Kim SJ, Kim TH, Chung HJ, Yoon JH, Kim CH. Level of secreted HMGB1 correlates with severity of inflammation in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2015;125:E225–230. doi: 10.1002/lary.25172.
47. Itoh T, Iwahashi S, Shimoda M, et al. High-mobility group box 1 expressions in hypoxia-induced damaged mouse islets. Transplant Proc. 2011;43:3156–3160. doi: 10.1016/j.transproceed.2011.09.100.
48. Hamada T, Torikai M, Kuwazuru A, et al. Extracellular high mobility group box chromosomal protein 1 is a coupling factor for hypoxia and inflammation in arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2675–2685. doi: 10.1002/art.23729.
49. Min HJ, Kim JH, Yoo JE, et al. ROS-dependent HMGB1 secretion upregulates IL-8 in upper airway epithelial cells under hypoxic condition. Mucosal Immunol. 2017;10:685–694. doi: 10.1038/mi.2016.82.
50. Desireddi JR, Farrow KN, Marks JD, Waypa GB, Schumacker PT. Hypoxia increases ROS signaling and cytosolic Ca(2+) in pulmonary artery smooth muscle cells of mouse lungs slices. Antioxid Redox Signal. 2010;12:595–602. doi: 10.1089/ars.2009.2862.
51. Joo JH, Ryu JH, Kim CH, et al. Dual oxidase 2 is essential for the toll-like receptor 5-mediated inflammatory response in airway mucosa. Antioxid Redox Signal. 2012;16:57–70. doi: 10.1089/ars.2011.3898.
52. Riechelmann H, Deutschle T, Friemel E, Gross HJ, Bachem M. Biological markers in nasal secretions. Eur Respir J. 2003;21:600–605. doi: 10.1183/09031936.03.00072003.
53. Riechelmann H, Deutschle T, Rozsasi A, Keck T, Polzehl D, Burner H. Nasal biomarker profiles in acute and chronic rhinosinusitis. Clin Exp Allergy. 2005;35:1186–1191. doi: 10.1111/j.1365-2222.2005.02316.x.
54. Kramer MF, Burow G, Pfrogner E, Rasp G. In vitro diagnosis of chronic nasal inflammation. Clin Exp Allergy. 2004;34:1086–1092. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01989.x.
55. Deroee AF, Naraghi M, Sontou AF, Ebrahimkhani MR, Dehpour AR. Nitric oxide metabolites as biomarkers for follow-up after chronic rhinosinusitis surgery. Am J Rhinol Allergy. 2009;23:159–161. doi: 10.2500/ajra.2009.23.3289.
56. Shimizu S, Kouzaki H, Kato T, Tojima I, Shimizu T. HMGB1-TLR4 signaling contributes to the secretion of interleukin 6 and interleukin 8 by nasal epithelial cells. Am J Rhinol Allergy. 2016;30:167–172. doi: 10.2500/ajra.2016.30.4300.
57. Paris G, Pozharskaya T, Asempa T, Lane AP. Damage-associated molecular patterns stimulate interleukin-33 expression in nasal polyp epithelial cells. Int Forum Allergy Rhinol. 2014;4:15–21. doi: 10.1002/alr.21237.
58. Yang H, Wang H, Czura CJ, Tracey KJ. The cytokine activity of HMGB1. J Leukoc Biol. 2005;78:1–8. doi: 10.1189/jlb.1104648.
59. Lv B, Wang H, Tang Y, Fan Z, Xiao X, Chen F. High-mobility group box 1 protein induces tissue factor expression in vascular endothelial cells via activation of NF-kappaB and Egr-1. Thromb Haemost. 2009;102:352–359.
60. Fiuza C, Bustin M, Talwar S, et al. Inflammation-promoting activity of HMGB1 on human microvascular endothelial cells. Blood. 2003;101:2652–2660. doi: 10.1182/blood-2002-05-1300.