Простатит и репродуктивные риски: современные возможности антибактериальной терапии

Простатит у мужчин трудоспособного и репродуктивного возраста относится к ведущим причинам обращения за урологической помощью: на его долю приходится до четверти визитов к урологам [1]. В разные периоды жизни признаки заболевания отмечают до 16% мужчин, а у пациентов моложе 50 лет это самый распространенный урологический диагноз, что формирует заметную нагрузку на здравоохранение и повышает репродуктивные риски в популяции [1, 2].

В структуре воспалительных заболеваний урологического спектра клинически значимую долю составляют случаи, связанные с возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) – Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis и Neisseria gonorrhoeae [1]. Глобальная распространенность ИППП придает этой связи особую значимость: по оценкам ВОЗ, ежедневно регистрируется более миллиона новых излечимых инфекций у лиц 15-49 лет [3]. У мужчин ИППП ассоциируются с простатитом, уретритом и эпидидимитом, при этом значительная часть эпизодов протекает бессимптомно, что препятствует ранней диагностике [1-3]. Длительная персистенция инфекции у мужчин отражается на составе и качестве семенной жидкости и сопряжена со структурными изменениями репродуктивных органов, повышая вероятность мужского бесплодия и хронической тазовой боли [2]. В среднем, ИППП и вызванные ими воспалительные заболевания составляют 15% всех возможных причин развития мужского бесплодия [2, 4].

Современные клинические рекомендации указывают, что при простатите следует учитывать вклад ИППП в развитие воспалительных заболеваний простаты и выстраивать терапию с учетом этиологии, локальных данных по резистентности и ожидаемого проникновения антибактериального препарата в ткани мишени [1]. В этой статье мы рассмотрим этиологию и микробиологию ИППП-ассоциированного хронического бактериального простатита, принципы терапии с позиции действующих рекомендаций, оптимальные антибактериальные стратегии и выбор лекарственной формы как инструмент повышения эффективности и приверженности лечению в повседневной практике.

Бактериальный простатит: этиология, патогенез, роль ИППП

Этиологический спектр возбудителей хронического бактериального простатита включает преимущественно грамотрицательные микроорганизмы [1]. В 70% случаев заболевание связывают с Escherichia coli, реже выявляются Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp. и др. Роль грамположительных бактерий скромнее, однако при персистирующем течении и после повторных курсов терапии выявляются Enterococcus faecalis и коагулазонегативные стафилококки [1]. Инфицирование предстательной железы происходит в основном восходящим образом через каналикулярную систему, с вовлечением периуретральных отделов, тогда как гематогенный, лимфогенный и прямой (через медицинские манипуляции) пути рассматриваются как редкие сценарии [1].

Несмотря на то, что инфекция часто выступает ведущим триггером простатита, одного ее наличия для запуска воспалительного процесса, как правило, недостаточно [1]. Патогенез заболевания включает иммунные, неврологические, сосудистые, эндокринные и биохимические аспекты, что делает бактериальный простатит междисциплинарной проблемой [1]. К обширному списку факторов риска относятся, в частности, наличие инфравезикальной обструкции различного генеза (доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), стриктура уретры, стеноз шейки мочевого пузыря, фимоз), перенесенный острый простатит, инвазивные вмешательства, ИППП в анамнезе, иммунодефицит и аутоиммунные заболевания, нарушения кровоснабжения или иннервации органов малого таза, травмы, сопутствующие заболевания (сахарный диабет 2 типа, гипогонадизм, метаболический синдром), дисбиоз кишечника и малоподвижный образ жизни [1].

Рецидивирующее течение хронического бактериального простатита во многом обусловлено анатомическими особенностями строения простаты, железисто-протоковая архитектура которой создает локальные ниши, где бактерии и биопленки могут сохраняться и поддерживать хроническое воспаление [5]. Биопленки у части пациентов связаны с простатическими кальцинатами, наличие которых коррелирует со сниженной эффективностью эрадикации и более стойким течением заболевания [5, 6].

У сексуально активных мужчин весомую долю этиологии составляют патогены, связанные с ИППП, причем в значительной доле случаев наблюдается ко-инфекция, что формирует отдельный клинический сценарий с иными требованиями к выбору антибиотика [1].

Хламидийная инфекция является одной из ведущих среди ИППП: по оценкам ВОЗ каждый год ею инфицируется более 130 млн человек [3, 7, 8]. Chlamydia trachomatis – облигатный внутриклеточный патоген, обладающий двухфазным циклом развития и способностью к персистенции в клетках хозяина и к модуляции провоспалительных каскадов, что способствует длительному воспалению и рецидивирующему течению [9-11]. С учетом внутриклеточной локализации терапевтическая стратегия должна предусматривать молекулы с доказанной внутриклеточной активностью и достаточным проникновением в ткань простаты, что влияет на вероятность эрадикации [9, 10].

В клинической практике у сексуально активных мужчин часто наблюдается ко-инфекция

C. trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, что может усложнить стартовый выбор антибиотика и тактику наблюдения [12]. Neisseria gonorrhoeae легко прикрепляется к урогенитальному эпителию за счет пилей и специальных белков, упрощающих инвазию слизистой [12-14]. Гонококковые липоолигосахариды меняют работу врожденного иммунитета и системы комплемента, поддерживая воспаление и усиливая повреждение ткани простаты при затяжном течении [14, 15]. Пластичность антигенов, фазовая вариабельность и выживание внутри нейтрофилов помогают патогену уходить от иммунного контроля и дольше сохраняться в урогенитальном тракте [14, 15].

Mycoplasma genitalium также отличается высокой адгезивностью за счет специфических белковых комплексов и минимального генома. Это облегчает длительное прикрепление к эпителию и поддержание локального воспаления урогенитального тракта [16-18]. Особенности бактерии способствуют малосимптомному течению заболевания и длительному воздействию на ткань железы, особенно в сочетании с другими ИППП [19]. Высокая вероятность ко-инфекции при M. genitalium требует параллельной оценки других ИППП и учета локальных данных по резистентности при интерпретации неудач терапии [19].

Уреаплазмы и Mycoplasma hominis остаются предметом дискуссий как причины хронического простатита, поскольку их обнаружение возможно у бессимптомных носителей, что требует осторожной интерпретации и обязательного сопоставления с клиническими проявлениями [20]. У части пациентов

Ureaplasma spp. и M. hominis могут участвовать в поддержании воспалительной микросреды урогенитального тракта и ухудшении параметров спермы [21, 22].

Клинические рекомендации подчеркивают необходимость учитывать весь возможный спектр микробных причин бактериального простатита у пациента, вместе с поведенческими факторами риска, анамнезом половых контактов, микробиологическими находками и особенностями течения болезни [1]. Такой дифференцированный этиологический подход помогает повысить вероятность успешной эрадикации при последующей рациональной антибактериальной терапии.

Бактериальный простатит и мужское бесплодие

Влияние бактериального простатита на развитие бесплодия многогранно. Среди факторов патогенеза отмечаются: прямое повреждение сперматозоидов бактериальными факторами E. coli и C. trachomatis, лейкоспермия, избыток провоспалительных цитокинов, выработка антиспермальных антител, оксидативный стресс и т.д. [2]. Воспаление приводит к активации клеток иммунной системы и выделению широкого спектра цитокинов, влияние которых на сперматогенез включает снижение числа сперматозоидов, ухудшение подвижности и повышение доли клеток с фрагментацией ДНК [2]. Рост количества лейкоцитов и их активация многократно увеличивают продукцию реактивных форм кислорода, вплоть до тысячекратного повышения [2, 23]. На фоне ослабленной антиоксидантной защиты избыток свободных радикалов запускает перекисное окисление липидов и нарушает целостность мембраны сперматозоида. Токсические продукты окисления проникают через плазматическую мембрану, приводят к дисфункции митохондрий и метаболическим сбоям, и тем усиливают повреждение генетического материала [2]. В клиническом итоге по спермограмме у таких пациентов часто выявляется астенозооспермия [2, 24].

Принципы терапии бактериального простатита и ее проблематика

Антибактериальная терапия рекомендуется всем пациентам с симптомами простатита предполагаемой бактериальной этиологии [1]. До выявления возбудителя назначается эмпирическое лечение препаратом широкого спектра действия (как правило, из группы фторхинолонов) для ускорения развития клинического эффекта [1, 12]. У сексуально активных мужчин моложе 35 лет, важно учитывать высокую вероятность развития простатита вследствие первичного инфицирования или ко-инфицирования уропатогенами, ассоциированными с ИППП, и при их выявлении, следует подключать соответствующие антибактериальные препараты [1].

Задачи терапии бактериального простатита включают эрадикацию возбудителя, уменьшение боли и воспаления, восстановление качества жизни и снижение риска рецидивов [1]. Для мужчин репродуктивного возраста эти задачи дополняются также защитой фертильности, чему немало способствует сокращение длительности воспалительного процесса в ткани простаты [1, 4]. Достижение целей во многом зависит от раннего начала терапии и выбора оптимальной адресной схемы [1].

Анатомия железы и тенденция возбудителей к образованию биопленочных сообществ усложняют терапевтическую задачу и повышают требования к длительности курса и к выбору молекулы с высокой экспозицией в ткани [1, 5, 6]. Еще одной традиционной проблемой антибактериальной терапии, не только при простатите, но и при других инфекционных нозологиях, является растущая резистентность возбудителей. В частности, увеличение доли устойчивых бактерий рода

Enterobacterales снижает предсказуемость эффекта фторхинолонов и ко-тримоксазола, которые рекомендуются, соответственно, в качестве первой и второй линии терапии при не ассоциированном с ИППП простатите [1]. При уровне локальной резистентности к фторхинолонам >10% или при терапии фторхинолонами в течение шести предшествующих месяцев их назначение в качестве первой линии не рекомендуется [1]. Проблема резистентности касается и возбудителей ИППП: например, у M. genitalium наблюдается высокая частота мутаций, отражающихся на устойчивости к макролидам и фторхинолонам, что может требовать более аккуратного подбора препарата [16, 19].

При простатите, ассоциированном с ИППП, приоритет в выборе терапии смещается в сторону молекул с высокой липофильностью и надежной внутриклеточной активностью [1]. На практике это означает, что при хламидийной этиологии терапией первой линии, благодаря сумме клинических данных и фармакокинетическим преимуществам в урогенитальном тракте, является доксициклин [1, 2, 9]. Эта позиция сохраняется и при инфицировании Mycoplasma genitalium, когда, в соответствии с современными рекомендациями, старт с доксициклина уменьшает бактериальную нагрузку и повышает вероятность благоприятного прогноза [16, 19]. Подход в ведении ИППП-ассоциированного простатита дополняется синхронным ведением полового партнера и контролем факторов реинфицирования, что помогает удерживать клинический ответ и снижать риск рецидивов [12].

Доксициклин в лечении бактериального простатита: преимущества, риски, возможные решения

Доксициклин – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов, созданный более полувека назад [2, 25]. К настоящему времени доксициклин практически полностью вытеснил более старые средства этой группы благодаря ряду значимых, прежде всего фармакокинетических преимуществ [25].

В терапевтических концентрациях доксициклин оказывает бактериостатическое действие: связываясь с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, блокирует присоединение аминоацилил-тРНК и останавливает синтез белка [2, 25, 26]. Универсальность мишени обусловливает очень широкий спектр действия антибиотика, включающий грамположительные и грамотрицательные аэробные микроорганизмы, ряд анаэробов и даже простейших [2, 25, 26]. Широкое применение в урологической и гинекологической практике доксициклин получил благодаря способности воздействовать на внутриклеточные микроорганизмы, такие как Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., когда многие другие антибиотики не достигают своей цели [2, 25]. Стоит также отметить, что доксициклин проявляет активность и против «классических» возбудителей простатита – Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., а также против Neisseria gonorrhoeae, что потенциально дает преимущества при смешанных формах инфекции [26]. Согласно классификации антибактериальных препаратов AWaRe, введенной ВОЗ в 2019 г., доксициклин относится к группе Access, что говорит не только о широком спектре действия в отношении патогенов, но и о низком потенциале резистентности бактерий к данному препарату [27].

Широкий спектр действия и хорошая тканевая пенетрация тетрациклинов сочетаются, однако, с известными рисками безопасности, характерными для класса. Некоторые побочные эффекты сложно предотвратить, однако, один из ключевых рисков – тетрациклин-ассоциированный эзофагит – уже имеет понятное решение. Тетрациклины являются причиной примерно каждого второго случая лекарственно индуцированного поражения пищевода, а частота этого явления составляет около 4 случаев на 100 тыс населения в год [25]. Повреждение слизистой при приеме тетрациклинов происходит в результате локального повышения концентрации действующего вещества в просвете пищевода [25]. Исторически пероральные формы доксициклина представляли собой капсулы и таблетки солей гидрохлорида, которые при приеме могли начинать высвобождение действующего вещества еще в пищеводе. Если препарат запивался небольшим объемом воды, он мог прилипнуть к слизистой, резко меняя pH среды, повреждая клетки многослойного плоского эпителия и тормозя их регенерацию [25].

В отличие от подвергающейся гидролизу солянокислой соли доксициклина (доксициклина гидрохлорид) более современная молекула доксициклина моногидрат при растворении не влияет на pH и не ассоциирована с развитием лекарственного эзофагита [2, 25]. При этом фармакокинетика и эффективность обоих действующих веществ принципиально не различается [2, 25]. Биодоступность доксициклина моногидрата при пероральном приеме приближается к 100%, и терапевтическая концентрация в тканях достигается уже через 30-45 мин [2, 26]. Доксициклин частично выводится почками и частично кишечником в виде неактивных форм. В связи с отсутствием значительной кумуляции в организме, коррекция дозы доксициклина у пациентов с нарушениями функции почек не требуется [2, 26]. Курс терапии доксициклином может составлять от 10 дней до 3-4 недель, в зависимости от формы заболевания [28].

Тетрациклины обсуждаются не только как антимикробные средства, но и как модификаторы клеточных процессов — апоптоза, воспаления, протеолиза и хелатирования металлов, которые негативно отражаются на параметрах мужской фертильности [29]. В частности, было выявлено, что благодаря своим антиоксидантным свойствам доксициклин снижает концентрацию провоспалительных цитокинов интерлейкина-2 и 8 и, таким образом, защищает сперматозоиды от оксидативного стресса [2]. Обзоры и исследования подтверждают благоприятное влияние доксициклина на мужскую репродуктивную функцию. По данным российского обзора, курсовая терапия доксициклином у мужчин с воспалительной симптоматикой, связанной с урогенитальной инфекцией, ассоциировалась с улучшением отдельных показателей спермы и репродуктивных исходов, что авторы связывают с устранением инфекции и снижением воспалительной нагрузки [4]. Классическое исследование Berger et al., в свою очередь, продемонстрировало, что терапия доксициклином у мужчин с бесплодием воспалительного генеза в большинстве случаев нормализовала результаты sperm penetration assay, что трактуется как рост оплодотворяющей способности сперматозоидов [30].

Диспергируемая форма доксициклина: оптимизация эффективности и безопасности

В последние годы биодоступность пероральных форм антибиотиков приближается к таковой при парентеральном введении [31, 32]. В ряде клинических ситуаций системная экспозиция после приема внутрь практически сопоставима с инъекционной, и одной из технологий, которые дают такой фармакокинетический профиль, являются диспергируемые формы препаратов [2, 26, 31, 32]. Диспергируемые таблетки доксициклина моногидрата представлены на российском рынке, например, в виде препарата Доксициклин ЭКСПРЕСС (производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства») [26]. Выполненные исследования подтвердили биоэквивалентность и взаимозаменяемость Доксициклин ЭКСПРЕСС оригинальному доксициклину в той же лекарственной форме [33].

Благодаря форме диспергируемых таблеток Доксициклин Экспресс [2, 25, 26, 31]:

• Хорошо всасывается. Разведение таблетки в воде формирует суспензию. Мелкий размер частиц увеличивает площадь контактной поверхности в кишечнике, и в «окне абсорбции» в кровоток поступает больше действующего вещества.
• Обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. Быстрое высвобождение обеспечивает более плавный и высокий пик концентрации в плазме по сравнению с традиционными твердыми формами. Cmax в плазме достигается примерно через 2 часа; поддерживается терапевтический уровень в течение 16-18 часов.
• Создает высокие концентрации в очаге инфекции. Быстрое высвобождение и оптимальное распределение создают более высокие тканевые уровни в очаге воспаления, что повышает вероятность достижения минимальных подавляющих концентраций для внутриклеточных возбудителей.
• Обладает хорошей переносимостью. Форма суспензии сокращает контакт твердых частиц со слизистой пищевода, что минимизирует риск лекарственного эзофагита. Близкая к 100% биодоступность обуславливает минимальную остаточную концентрацию препарата в просвете желудочно-кишечного тракта, что может снижать вероятность негативного воздействия на микрофлору кишечника, развития диареи и других диспептических явлений. Кроме того, за счет особенностей доксициклина моногидрата уменьшается вероятность развития эзофагита и язвы пищевода по сравнению с другими пероральными формами [25].
• Удобен в применении. Таблетку следует предварительно растворить и выпить, что особенно важно при затрудненном глотании и при необходимости длительных курсов.
• Благоприятен в терапии ИППП-ассоциированного простатита. Сочетание внутриклеточной активности молекулы и свойств диспергируемой формы улучшает доставку действующего вещества к очагам с возможной внутриклеточной персистенцией, что делает режим более предсказуемым в повседневной практике.

Клинический случай

Пациент О., 29 лет. Активная сексуальная жизнь, барьерная контрацепция нерегулярно, новая партнерша 3 месяца назад.

Жалобы. В течение 2 месяцев отмечает тянущую боль в промежности и над лобком, дискомфорт при эякуляции, учащенные позывы к мочеиспусканию.

Осмотр. Пальпация простаты: умеренная болезненность по периферии, тестоватая консистенция. Уретральных выделений нет.

Лабораторно-инструментальные данные.

• Общий анализ мочи: умеренная лейкоцитурия.
• Эякулят: объем 2,6 мл; концентрация 24 млн/мл; прогрессивная подвижность 28 %; лейкоциты 1,2 млн/мл (лейкоцитоспермия).
• ПЦР (NAAT) из первой порции мочи и эякулята: Chlamydia trachomatis положительно; Ureaplasma urealyticum положительно с повышенной бактериальной нагрузкой по количественной ПЦР; Neisseria gonorrhoeae отрицательно.
• Бактериологический анализ эякулята на Enterobacterales: роста нет.
• ТРУЗИ предстательной железы: неоднородность паренхимы, мелкие периферические кальцинаты.

Диагноз. Хронический бактериальный простатит (NIH II) при выявлении ДНК C. trachomatis; сопутствующее выявление U. urealyticum с высокой нагрузкой; признаки кальцинатов.

Лечение.

• Антибактериальная терапия, ориентированная на C. trachomatis и уреаплазмы: доксициклин моногидрат, диспергируемые таблетки 100 мг 2 раза в сутки 21 день (Доксициклин ЭКСПРЕСС). Длительность выбрана с учетом вероятного простатического фенотипа. Препарат необходимо предварительно растворить в 100–150 мл воды и дополнительно запить.
• Симптом-контроль: нестероидные противовоспалительные препараты коротким курсом 5-7 дней при болевом синдроме; питьевой режим; нормализация эякуляторного ритма.
• Ведение партнерши: синхронное эмпирическое лечение C. trachomatis; обследование на Ureaplasma spp. и лечение по результатам и клиническим показаниям.
• Половое поведение: воздержание или барьерные методы до завершения курса у обоих партнеров и выполнение рекомендаций врача; контрольный NAAT по показаниям.

Динамика.

• День 10: боль по NRS снизилась с 6 до 2, исчез постэякуляторный спазм, позывы нормализовались. Нежелательных реакций со стороны ЖКТ и жалоб, указывающих на эзофагит, не отмечалось.
• Неделя 4: NAAT на C. trachomatis отрицательно (первая порция мочи и эякулят). Количественная ПЦР по U. urealyticum со значительным снижением бактериальной нагрузки.
• 6 недель от старта терапии: эякулят 3,0 мл; концентрация 35 млн/мл; прогрессивная подвижность 38 %; лейкоциты 0,3 млн/мл. Пациент без болевого синдрома, вернулся к обычной активности.

Заключение. У пациента с хроническим бактериальным простатитом и выявлением C. trachomatis в сочетании с высокой нагрузкой U. urealyticum выбор доксициклина моногидрата в диспергируемой форме обеспечил адресное покрытие внутриклеточных возбудителей, предсказуемую тканевую экспозицию в простате и хорошую переносимость курса. Синхронное лечение партнерши по C. trachomatis, фокус на клинико-микробиологическом ответе и использование безопасной лекарственной формы препарата увеличили приверженность и снизили риск реинфекции, что отразилось клинической ремиссией и улучшением показателей эякулята. Такой сценарий иллюстрирует практическую ценность доксициклина моногидрата с внутриклеточной активностью в удобной лекарственной форме (Доксициклин ЭКСПРЕСС) в терапии ИППП-ассоциированного простатита.

Литература:

1. Российское общество урологов. Воспалительные болезни предстательной железы: клинические рекомендации. 2024. 68 с.
2. Аль-Шукри А.С., Коломийцева М.Р., Петров С.В. Доксициклин в лечении инфекций мочевыводящих путей. Consilium Medicum. 2024;26(7):471–477. DOI: 10.26442/20751753.2024.7.202991
3. Sexually transmitted infections (STIs). WHO. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/sexually-transmitted-infections-%28stis%29?
4. Стрыгин А.В., Несмиянов П.П., Толкачев Б.Е. Положительное влияние доксициклина на показатели мужской фертильности. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2015;12(4):9-12 [Strygin AV, Nesmiyanov PP, Tolkachev BE. Positive effects of doxycycline on male fertility. Journal of Volgograd State Medical University. 2015;12(4):9-12 (in Russian)].
5. Sandra Mazzoli, Biofilms in chronic bacterial prostatitis (NIH-II) and in prostatic calcifications, FEMS Immunology & Medical Microbiology, Volume 59, Issue 3, August 2010, Pages 337–344, https://doi.org/10.1111/j.1574-695X.2010.00659.x
6. Cai T, Tessarolo F, Caola I, Piccoli F, Nollo G, Caciagli P, Mazzoli S, Palmieri A, Verze P, Malossini G, Mirone V, Bjerklund Johansen TE. Prostate calcifications: A case series supporting the microbial biofilm theory. Investig Clin Urol. 2018 May;59(3):187-193. doi: 10.4111/icu.2018.59.3.187. Epub 2018 Apr 4. PMID: 29744476; PMCID: PMC5934281.
7. Хашукоева А.З., Хлынова С.А., Керчелаева С.Б. и др. УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ХЛАМИДИОЗ: АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ. Алгоритмы диагностики и лечения. Приложение № 9 /2023
8. WHO Guidelines for the Treatment of Chlamydia trachomatis. 2016. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK379707/pdf/Bookshelf_NBK379707.pdf
9. Хламидийная инфекция. Клинические рекомендации Минздрава РФ, 2024 г.
10. Elwell, C., Mirrashidi, K. & Engel, J. Chlamydia cell biology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 14, 385–400 (2016). https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.30
11. Jury B, Fleming C, Huston WM and Luu LDW (2023) Molecular pathogenesis of Chlamydia trachomatis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 13:1281823. doi: 10.3389/fcimb.2023.1281823
12. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. Diseases Characterized by Urethritis and Cervicitis. https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/urethritis-and-cervicitis.htm?
13. Гонококковая инфекция. Клинические рекомендации Минздрава РФ, 2024.
14. Quillin, S., Seifert, H. Neisseria gonorrhoeae host adaptation and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 16, 226–240 (2018). https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.169
15. Michael W Russell, Immune Responses to Neisseria gonorrhoeae: Challenges and Opportunities With Respect to Pelvic Inflammatory Disease, The Journal of Infectious Diseases, Volume 224, Issue Supplement_2, 15 August 2021, Pages S96–S102, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa766
16. Урогенитальные заболевания, вызванные Mycoplasma genitalium. Клинические рекомендации РОДВК, пересмотр 2023.
17. Chris L McGowin, Patricia A Totten, The Unique Microbiology and Molecular Pathogenesis of Mycoplasma genitalium, The Journal of Infectious Diseases, Volume 216, Issue suppl_2, 15 July 2017, Pages S382–S388, https://doi.org/10.1093/infdis/jix172
18. Yueyue, W., Feichen, X., Yixuan, X., Lu, L., Yiwen, C., & Xiaoxing, Y. (2022). Pathogenicity and virulence of Mycoplasma genitalium: Unraveling Ariadne’s Thread. Virulence, 13(1), 1161–1183. https://doi.org/10.1080/21505594.2022.2095741
19. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. Mycoplasma genitalium. https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/mycoplasmagenitalium.htm?
20. Horner P, Donders G, Cusini M, Gomberg M, Jensen JS, Unemo M. Should we be testing for urogenital Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum in men and women? — a position statement from the European STI Guidelines Editorial Board. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Nov;32(11):1845-1851. doi: 10.1111/jdv.15146. Epub 2018 Jul 6. PMID: 29924422.
21. Paira DA, Olivera C, Tissera AD, Molina RI, Olmedo JJ, Rivero VE, Saka HA, Motrich RD. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis urogenital infections associate with semen inflammation and decreased sperm quality. J Leukoc Biol. 2023 Jan 10;113(1):18-26. doi: 10.1093/jleuko/qiac006. PMID: 36822158.
22. Paira, D.A., Molina, G., Tissera, A.D. et al. Results from a large cross-sectional study assessing Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. and Mycoplasma hominis urogenital infections in patients with primary infertility. Sci Rep 11, 13655 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-93318-1
23. Белый Л.Е. Хронический простатит и мужское бесплодие. Клинический разбор. 2023;4(4):89-93
24. Pasqualotto FF, Sharma RK, Nelson DR, et al. Relationship between oxidative stress, semen characteristics, and clinical diagnosis in men undergoing infertility investigation. Fertil Steril. 2000;73(3):459-64. DOI:10.1016/s0015-0282(99)00567-1
25. Белоусов Ю.Б., Данилов А.Н., Зырянов С.К., Рачина С.А. Доксициклинассоциированный лекарственный эзофагит: современные фармакологические возможности решения клинической проблемы. Consilium Medicum. 2012; 4:
26. Инструкция по медицинскому применению препарата Доксициклин ЭКСПРЕСС. рег. №: ЛП-(000607)-(РГ-RU).
27. Стратегия контроля антимикробной терапии в лечебно-профилактических учреждениях для стран с низким и средним уровнем дохода. Практическое пособие ВОЗ. Режим доступа: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/antimicrobial-resistance/9789240003095-rus.pdf?sfvrsn=cadc0503_15.
28. EAU guidelines, 2024. Available at: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Urological-Infections-2024.pdf
29. Popoola P, Oniyangi R, Ogunleye O, et al. Research Advances on the Adverse Effects of Antibiotics on Male Fertility. Afr J Biol Med Res. 2023;6(3):1-28. DOI:10.52589/AJBMRFI8HVFMN
30. Berger RE, Smith WD, Critchlow CW, Stenchever MA, Moore DE, Spadoni LR, Holmes KK. Improvement in the sperm penetration (hamster ova) assay (SPA) results after doxycycline treatment of infertile men. J Androl. 1983 Mar-Apr;4(2):126-30. doi: 10.1002/j.1939-4640.1983.tb00736.x. PMID: 6853357.
31. Зырянов С. К., Байбулатова Е. А. Использование новых лекарственных форм антибиотиков как путь повышения эффективности и безопасности антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 2019. №3-4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-novyh-lekarstvennyh-form-antibiotikov-kak-put-povysheniya-effektivnosti-i-bezopasnosti-antibakterialnoy-terapii (дата обращения: 10.10.2025).
32. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Российские практические рекомендации. Под.ред. Яковлева С.В., Сидоренко С.В., Рафальского В.В., Спичак Т.В. М.: Издательство Престо, 2014 — 121 с.
33. Проспективное открытое рандомизированное перекрестное исследование по изучению сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Доксициклин ЭКСПРЕСС, таблетки диспергируемые, 100 мг (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и Юнидокс Солютаб®, таблетки диспергируемые, 100 мг (Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды) у здоровых добровольцев. DXC-DT/B01-18