Вульвовагинальный кандидоз (молочница) – выход из тупика. Возможности регенеративной медицины.

Распространенность грибковых заболеваний растет год от года, и в настоящее время более 20% населения планеты страдает каким-либо из них [1, 2]. При этом, глобальный уровень смертности от грибковых заболеваний превышает показатели летальности малярии или рака груди и сопоставим со смертностью от туберкулеза и ВИЧ [1, 2]. Среди женщин одной из наиболее частых грибковых патологий является вульвовагинальный кандидоз (ВВК), известный также как «молочница». ВВК – инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida, хорошо знаком большинству женщин репродуктивного возраста [3]. Это вторая по распространенности причина вагинальных инфекций, и около

75% пациенток переносили это заболевание хотя бы 1 раз в жизни. У 45% женщин заболевание возникало 2 и более раз [3]. Примерно 1,4 млн посещений гинеколога ежегодно связано именно с молочницей [4, 5].

В последние годы продолжает отмечаться тенденция к росту заболеваемости ВВК, и особенно это касается рецидивирующих его форм (возникающих 4 и более раз в год) [4, 6, 7]. На данный момент рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом страдает около 138 млн женщин во всем мире [6, 7]. Несмотря на кажущуюся безобидность заболевания, оно чревато серьезными последствиями, включая воспалительные заболевания органов малого таза и повышение репродуктивных рисков [3, 8]. Так, к числу перинатальных осложнений ВВК относятся, например, преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, хориоамнионит (инфекционное воспаление плодных оболочек и амниотической жидкости во время беременности), рождение маловесных детей и др. [8].

Растущая, несмотря на совершенствование алгоритмов лечения ВВК, распространенность этого заболевания, снижение качества жизни женщины, риск развития осложнений для ее здоровья и здоровья ее ребенка, становятся причинами дальнейшего изучения причин рецидивирования заболевания и поиска эффективных методов его терапии.

Исследования последних лет убедительно показали, что частое развитие повторных эпизодов заболевания во многом обусловлено

изменением иммунного ответа слизистой оболочки влагалища [9-12]. Это объясняет важность эффективной диагностики и комплексного подхода к лечению вагинита (воспаление влагалища), которое должно включать не только противомикробную терапию, но и поддержку всех компонентов слизистого барьера влагалища [13]. Результаты многочисленных исследований позволили подтвердить, что лечение природными цитокинами (цитокинотерапия) действительно способно преодолеть проблему недостаточной эффективности антимикробных средств, снизить частоту рецидивов и улучшить акушерские исходы у пациенток с ВВК [1, 8, 9, 14, 15].

Что мы знаем о молочнице?

Возбудителями ВВК являются одноклеточные дрожжеподобные грибы рода Candida [3]. На данный момент известно около 180 видов дрожжеподобных грибов, однако, за развитие ВВК в подавляющем большинстве случаев (70-90%) ответственна Candida albicans [3, 6]. В более редких случаях, как правило у пациентов с ослабленным местным иммунитетом (при сахарном диабете, ВИЧ и др.), выделяется, так называемая, не-albicans флора: Candida glabrata обнаруживается, в среднем, у 15% пациентов, C. dubliniensis — у 6%, C. parapsilosis — у 3%. Еще 5% составляют C. tropicalis, C. lusitaniae и C. guilliermondii [16]. Грибы рода Candida относятся к условно-патогенной микрофлоре, то есть, они могут присутствовать на поверхности кожных покровов и слизистых оболочках здорового человека. Однако

при снижении естественной защиты слизистой влагалища наблюдается повышение способности грибов к прикреплению к клеткам эпителия, богатым гликогеном (адгезивные свойства), колонизация слизистой и развитие воспалительной реакции [3, 6]. Развитию ВВК способствуют дисбаланс местной экосистемы (в частности, спровоцированный частым спринцеванием или ношением гигиенических прокладок), нарушения эндокринной системы, частое применение антибиотиков, пероральных контрацептивов, цитостатиков, и т.д. [3].

Согласно классификации ВВК, принятой в нашей стране, выделяют острый ВВК (при количестве эпизодов заболевания менее 4 в год) и рецидивирующий ВВК (более 4 эпизодов в год) [3, 17].

Для лечения острого ВВК рекомендовано назначение азолов: системно (однократный прием флуконазола) или местно, курсами различной длительности [3, 17]. В случае рецидивирующего ВВК, если он вызван видами Candida, чувствительными к азоловым а��тимикотикам, рекомендована двухэтапная тактика лечения: купирование симптомов обострения осуществляется так же, как лечение острого ВВК, а затем следует продолжить курс терапии, предотвращающий избыточный рост грибов, с целью профилактики рецидивов в течение 6 мес [3, 17]. При рецидивирующем ВВК, ассоциированном с Candida не-albicans, актуальные руководства советуют назначать интравагинально натамицин, нистатин или 20% раствор тетрабората натрия в глицерине [3]. Поддерживающая терапия С. не-

albicans рецидивирующего ВВК проводится в течение 3-6 мес. полиеновыми антимикотиками интравагинально, 1 раз в сутки [3].

Рецидивирующий ВВК в принципе требует более нестандартного и комплексного подхода к заболеванию. Необходимо исключить и минимизировать воздействие факторов риска, оптимизировать медикаментозное лечение, которое принимает пациент по поводу других заболеваний, и скорректировать фоновую экстрагенитальную и генитальную патологию [3, 17]. В случае отсутствия системных заболеваний следует скорректировать изменения в иммунной системе [18].

Не все так однозначно: проблемы терапии ВВК

Рецидивирующее течение ВВК встречается все чаще, и даже при выборе адекватного метода лечения и тщательном следовании всем рекомендациям, заболевание может вернуться вновь через несколько месяцев [1, 3]. Рецидивы молочницы возникают почти у каждой второй женщины, а в 5–8% случаев заболевание переходит в хроническую форму [1, 3, 19]. Причины рецидивирования ВВК продолжают активно изучаться. На сегодняшний день существует несколько теорий, объясняющих данный феномен, к которым относятся растущая распространенность не-

albicans штаммов Candida, устойчивых к классической терапии, формирование биопленок, сочетанный характер инфекций и нарушения иммунной защиты – мукозального (местного) иммунитета слизистых [1, 3, 6, 20].

Действительно, систематическое определение чувствительности возбудителя к противогрибковым средствам показывает настораживающую тенденцию: все чаще выявленный у пациенток штамм грибка относится к типу, устойчивому к применяемым средствам [1]. Так, в настоящее время нередко выявляемые при ВВК грибы проявляют лекарственную устойчивость сразу к нескольким классам противогрибковых препаратов. К примеру, 90% штаммов Candida auris, собранных на трех континентах, устойчивы к флуконазолу, а 35% — к амфотерицину В. 41% штаммов нельзя было убить сразу двумя видами лекарств [21].

Другой потенциальной причиной рецидивирования ВВК считается способность C. аlbicans образовывать биопленки на слизистых оболочках [6, 22-24].

Биопленка C. albicans, по сути, представляет собой изолированный защищенный конгломерат микроорганизмов, окруженный внеклеточным матриксом. Матрикс биопленки служит барьером для проникновения лекарственных средств, а его ферментативная активность обеспечивает выживание C. аlbicans [25]. Было установлено, что биопленки C. albicans проявляли в 5-8 раз более высокую устойчивость ко всем противогрибковым средствам по сравнению с грибковыми клетками, располагающимися отдельно [26]. Как правило, биопленки грибов состоят из нескольких видов, и, например,

C. albicans, C. glabrata, C. krusei и C. tropicalis часто образуют общие конгломерации [27, 28]. По имеющимся данным, не только ВВК, но и 80% других хронических и рецидивирующих микробных инфекций в организме человека вызваны биопленкой [29].

Роль вирусов и других бактерий в патогенезе и рецидивировании ВВК

Трудности лечения грибковых заболеваний возникают не только из-за способности микроорганизмов вырабатывать нечувствительность к противогрибковым средствам, но и из-за недооценки распространенности смешанной этиологии заболевания [1]. Сегодня у пациенток часто выявляются не мономикробные, а смешанные аэробно-анаэробные и вирусные ассоциации микроорганизмов [1, 30]. Интересно, что согласно исследованию Schwiertz A., частота неправильной диагностики ВВК составляет 77% [31, 32]. По мнению авторов, такая ситуация связана с низкими показателями чувствительности и специфичности имеющихся диагностических тестов [31, 32]. Доминирование в клинической картине симптомов молочницы приводит к тому, что участие в развитии и рецидивировании вагинита других микробных агентов не учитывается, несмотря на то что эффективное лечение сочетанных инфекций требует воздействия на все этиологические факторы [31]. Известно, что грибы могут существовать в биопленке в сочетании с различными бактериями, включая, например, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguinis, Actinomyces viscosus

и Actinomyces odontolyticus [33]. Более того, этот вид взаимодействия защищает всех представителей патогенов от внешних факторов, что усложняет лечение или делает его менее эффективным [27, 28]. Специализированных средств, специфичных для лечения инфекций, вызываемых сообществом смешанных видов, пока не существует [34]. Эксперты рекомендуют применять комплексную терапию, включающую антибиотики, антимикотики, противовоспалительные и антисептические препараты, однако, такое агрессивное вмешательство может дополнительно сократить популяцию влагалищных лактобактерий и ухудшить нарушения местного биоценоза [31].

Нередки также случаи смешанной грибково-вирусной инфекции, которая также трудно поддается и диагностике, и терапии [1]. Уже в молодом возрасте многие женщины заражаются вирусами простого герпеса (ВПГ), вирусом папилломы человека (ВПЧ), вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом [1].

Вирусная инфекция может долгое время протекать бессимптомно, но это не значит, что в этот период вирусы не активны. Напротив, вирусы оказывают выраженное влияние на систему врожденного иммунитета, ослабляя ее, а также формируют микробно-вирусные сообщества, которые более устойчивы к различным методам лечения, защитным реакциям организма [1]. Вирус простого герпеса способен запускать синтез специальных белков для манипулирования сигнальными путями, которые в норме призваны сообщать о наличии инфекции и реагировать на нее [35]. Поэтому широко распространенное бессимптомное генитальное выделение ВПГ связано именно

с «ослеплением» иммунитета хозяина, что способствует хроническому воспалению во всех половых путях [36]. Это хроническое воспаление благоприятствует потере вагинальных лактобацилл, чрезмерному росту аномальной флоры и возникновению бактериальных и грибковых инфекционных процессов [1, 37]. Более того, вирусный патоген может заставить хозяина с помощью определенного молекулярного механизма организовать биопленку, в которой он берет контроль над другими членами микробиома [38]. В случае сосуществования в таком микробиоме грибов рода Candida и ВПГ, вирус позволяет создать более безопасную среду для проникновения гриба в клетки [39], при этом чувствительность вируса к терапии и агентам иммунной защиты значительно снижается [40]. ВПГ, заключенный в биопленку Candida, становится практически неуязвимым и защищен от гибели даже при применении физических факторов (лазер) или фармакотерапии (ацикловир, фоскарнет) [41]. Таким образом, вирус нередко играет первостепенную роль в развитии кандидозной инфекции, хотя клинические проявления будут указывать только на грибковое поражение [1].

В основе каждой из перечисленных причин рецидивирования ВВК – как увеличения распространенности атипичной флоры, так и формирования биопленок или смешанных инфекционных процессов, лежит нарушение местного (мукозального) иммунитета. В норме организм человека имеет достаточно надежную систему защиты от инфекции. Здоровые слизистые могут успешно противостоять заражению вирусными, грибковыми или бактериальными агентами, а также бороться с ними при развитии инфекции, при условии, что иммунитет функционирует нормально [1]. Тем не менее, большое количество негативных факторов (незрелость защитных реакций слизистых мочеполового тракта в молодом возрасте, гормональные сдвиги, большое количество разнообразной инфекции при частой смене половых партнеров, вредные привычки, нарушение нормального состава флоры влагалища и т.д.) приводят к ослаблению местных защитных реакций, что провоцирует не только развитие патологии, но и ее частое рецидивирование [1].

Что такое мукозальный иммунитет и чем чревато его снижение?

Мукозальный иммунитет женской половой системы представляет собой первую линию защиты, обеспечивающую барьер против патогенных микроорганизмов и поддерживающую гомеостаз слизистых оболочек [20]. Он включает физические, химические и иммунологические механизмы, которые совместно препятствуют проникновению инфекционных агентов.

Функционирование мукозального иммунитета основано на слаженной работе нескольких компонентов [20]:

• Эпителиальные клетки создают физический барьер и вырабатывают противомикробные пептиды (ПМП), такие как дефензины и лизоцим, которые непосредственно уничтожают микроорганизмы.
• Противомикробные пептиды обеспечивают «мгновенный иммунитет» («instant immunity»), с одной стороны, выполняя функцию эндогенных антибиотиков, а с другой — сигнальных молекул, принимающих непосредственное участие в активации клеток иммунной системы и восстановлении тканей [14].
• Секретируемые иммуноглобулины класса A (sIgA) связывают патогены, предотвращая их адгезию и проникновение в ткани.
• Кроме того, в слизистой оболочке присутствуют клетки иммунной системы, включая макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты, которые распознают и нейтрализуют потенциальные угрозы.
• Ключевую роль в этом процессе играет микробиота — совокупность микроорганизмов, обитающих на слизистых оболочках (в случае вагинальной биоценоза – преимущественно, лактобактерии), которая активно взаимодействует с иммунной системой, способствуя поддержанию ее активности и готовности к ответу на патогены [20].

Нарушение мукозального иммунитета может быть вызвано различными факторами, и одним из основных является дисбиоз — изменение состава и количества нормальной микробиоты [20]. Дисбаланс микрофлоры нередко возникает по причине частого или

нерационального применения антибиотиков, которое способно уничтожать не только патогенные, но и полезные микроорганизмы [20, 46-51].

Усиление патогенной флоры при ослаблении местной иммунной защиты может привести к различным осложнениям, включая рецидивирование хронических инфекций, развитие воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодие и повышенный риск передачи инфекций, передающихся половым путем [20]. Это подчеркивает необходимость рационального использования антибиотиков и применения дополнительных мер для поддержания или восстановления нормальной микрофлоры и местного иммунитета.

Еще одной причиной подавления мукозального иммунитета может стать хроническая вирусная инфекция [1, 9, 52-57]. Присутствие вируса, например ВПГ, даже при отсутствии симптомов, приводит к перенапряжению Т-клеточного звена местного иммунитета, и при наличии дополнительного триггера (размножение патологической флоры, повреждение клеток слизистой), может произойти срыв противомикробной защиты [9, 57].

Таким образом, мукозальный иммунитет является центральным звеном, обеспечивающим комплексную защиту и нормальное функционирование половой системы [20]. Снижение местного иммунитета провоцирует каскад патологических изменений, приводящих не только к рецидивированию таких инфекционных заболеваний, как ВВК, но и к гораздо более серьезным последствиям [1, 9, 20, 52-57].

Регенеративная медицина и ее последние достижения

Регенеративная медицина включает многочисленные подходы, направленные на восстановление или замену поврежденных тканей и органов, и использует методы клеточной терапии, генной и тканевой инженерии [59]. Концепция данной области медицины базируется на способности организма к самовосстановлению и возможности активировать эти процессы с помощью различных биологических и биотехнологических подходов. Современные технологии также включают применение биологически активных молекул, таких как цитокины и факторы роста, способных модулировать иммунный ответ и способствовать восстановлению тканей [59].

На основе этих принципов в 2001 г. на первой кафедре иммунологии в РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва) был разработан лекарственный препарат Суперлимф® – иммуномодулятор, содержащий комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, выделенных из лейкоцитов периферической свиной крови [58]. За последние 20 лет Суперлимф® прочно вошел в клиническую практику в разных областях медицины (гинекология, репродуктология, урология, дерматология, хирургия и др.) и включен в алгоритмы диагностики и лечения, разработанные в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова, НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта [59].

Задача Суперлимф® состоит в нормализации врожденного и приобретенного иммунитета, в снижении активности воспаления, уничтожении инфекции, стимуляции регенерации слизистых [31, 58]. Препарат обладает широким спектром действия, включая противовирусную, противомикробную и противогрибковую активность, и показан для комплексной терапии герпетических инфекций урогенитального тракта, включая случаи, осложненные бактериальными и вирусными инфекциями [58]. Кроме того, Суперлимф® используется для профилактики рецидивов вирусных инфекций и в лечении хронического рецидивирующего неосложненного цистита, способствуя удлинению периодов ремиссии [58].

Клиническая эффективность Суперлимф® при ВВК

Клиническая эффективность Суперлимф® доказана 30 годами научных исследований: было опубликовано более 150 научных работ и разработано более 40 патентов [59]. Исследования применения препарата при ВВК показали, что курс Суперлимф® 25ЕД вагинально обладает антимикробной активностью на

C. albicans за счет природных противомикробных пептидов, способствует восстановлению мукозального иммунитета, нормализует баланс цитокинов в слизистой, ингибирует рост патогенных бактерий, вирусов, грибов, позволяя более эффективно провести долечивание пациентки, создавая все условия для роста собственной лактофлоры и снижения числа рецидивов [8, 14, 15, 60].

Так, например, большой интерес представляет работа О. В. Ильиной [14], которая продемонстрировала, что:

• Суперлимф® обладает антимикотической активностью в отношении Candida albicans. Применение препарата в комплексной терапии кандидозных вульвовагинитов способствует более эффективной элиминации возбудителя по сравнению с традиционной антимикотической терапией.
• Суперлимф® ускоряет купирование локального воспалительного процесса и способствует восстановлению естественной флоры половых путей. Нормализация вагинального микробиоценоза была достигнута у 83% пациенток после 7 дней комбинированного лечения с использованием Суперлимф® и стандартной антимикотической терапии, тогда как в группе, получавшей только антимикотическую терапию, этот показатель составил 66%. Кроме того, в течение 6 месяцев наблюдения нормоценоз сохранялся у 70% пациенток в группе комбинированной терапии и только у 52% в группе монотерапии.
• Суперлимф® снижает частоту рецидивов заболевания. У 90,7% пациенток, получавших комплексную терапию с включением суппозиториев Суперлимф®, межрецидивный период превышал 6 месяцев.
• Снижение частоты рецидивов при использовании Суперлимф® сопровождалось уменьшением количества курсов антимикотической терапии в 6 раз (с 1,84±0,3 курса в контрольной группе до 0,31±0,1 в группе комплексной терапии с Суперлимфом®).

Таким образом, включение Суперлимф® в комплексное лечение кандидозных вульвовагинитов повышает эффективность терапии, способствует быстрому купированию воспаления, восстановлению нормальной микрофлоры и значительному снижению частоты рецидивов заболевания.

Исследование Росюк Е. А. [15] также было призвано оценить эффективность пептидно-цитокинового препарата Суперлимф® в комплексной терапии рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. 90 пациенток, участвовавших в исследовании, были распределены на три группы: 1 и 2 группа получали стандартную антимикотическую терапию с добавлением Суперлимф® (в группе 1 применялась пролонгированная схема), а группа 3 – только стандартную терапию. Через 10 дней у 100% пациенток групп 1 и 2 симптомы полностью исчезли, тогда как в группе 3 рецидив ВВК наблюдался у 6,7% женщин [15]. Через 6 месяцев уровень лактобактерий восстановился до высоких цифр у 96,7% пациенток групп 1 и 2 против 83,3% в группе 3. Грибы рода Candida выявлены у 16,7% женщин группы 3 и ни у одной пациентки групп 1 и 2 [15]. Немаловажно также, что частота рецидивов ВВК через 6 месяцев не превышала 10% в группах, использовавших Суперлимф®, и составила 23,3% в группе 3 (p<0,05). Таким образом, применение Суперлимф® в сочетании со стандартной антимикотической системной терапией во время обострения, несмотря на прекращение лечения препаратом через месяц, позволяет значительно

снизить число рецидивов (более чем в 2 раза) у женщин в течение 6 мес от начала терапии по сравнению с пациентками, еженедельно принимающими системный флуконазол в течение полугода. Авторы отмечают, что включение Суперлимф® в комплексную терапию может стать альтернативой длительному приему флуконазола, особенно для женщин, планирующих беременность [15].

Возможности использования Суперлимф® при беременности

Высокая частота ВВК во время беременности объясняется значительными гормональными изменениями, происходящими в организме женщины. Изменение адгезивных свойств эпителиоцитов влагалища опосредовано увеличением уровня эстрогенов и прогестерона. Гиперэстрогенемия, в свою очередь, приводит к увеличенной пролиферации клеток влагалищного эпителия и повышению содержания в них гликогена [5, 61, 62]. Частота заселения влагалища видами Candida у беременных составляет примерно 10–50%, и важность данной проблемы чрезвычайно высока, учитывая риски перинатальных осложнений и вероятность передачи инфекции от матери к плоду с развитием инвазивного кандидоза новорожденных. Частота этой патологии среди новорожденных за последние 20 лет возросла с 1,9 до 15,6% [4, 63]. По результатам исследований, у женщин с нелеченым бессимптомным кандидозом частота спонтанных преждевременных родов была выше в 2,5 раза по сравнению с теми, у кого ВВК не диагностировался [4, 63].

В исследовании, проведенном В.Л. Тютюнником и соавт. [8], оценивалась клиническая эффективность комбинированной терапии с препаратом Суперлимф® при рецидивирующем ВВК у беременных. По данным микробиологического исследования пациентки, которые прошли комбинированную терапию, достигли показателей микрофлоры влагалища, соответствующих здоровым беременным. При этом частота рецидивов в группе Суперлимфа® снизилась в 2 раза, а продолжительность межрецидивного периода удвоилась [8]. Примечательно также, что оценка исходов беременности также указала на преимущества изучаемого метода терапии ВВК. В целом, согласно результатам исследования, комбинированная терапия хорошо переносится, нивелирует клинические проявления, сокращает частоту рецидивов и удлиняет период ремиссии, улучшает акушерские и перинатальные исходы, что имеет принципиальное значение в терапии хронического рецидивирующего ВВК [8].

Заключение

В патогенезе рецидивов инфекций женских половых путей, включая ВВК, значительная роль принадлежит нарушениям в системе локального (мукозального) иммунитета слизистой. Комплексное лечение с использованием препарата Суперлимф® обладает высокой клинической эффективностью, характеризующейся более активной элиминацией условно-патогенных микроорганизмов, более быстрым восстановлением нормальной влагалищной флоры и более выраженным снижением риска рецидива, по сравнению с антимикотической монотерапией. Многочисленные исследования показали, что лекарственное средство Суперлимф® обладает иммуномодулирующим и противомикробным (в том числе, прямым антикандидозным) действием, антиоксидантной активностью, способностью

усиливать регенерацию и эпителизацию. Эти свойства помогают улучшать барьерную и защитную функции эпителия слизистой, формировать адекватный воспалительный ответ и оказывать профилактическое действие в отношении обострения инфекционно-воспалительного процесса.

Узнать подробнее: https://superlimf.ru/vulvovaginalny-kandidoz-molochnitsa/

Литература

1. Тютюнник В. Л. Не проходит молочница: при чем здесь герпес? / РМЖ. 2024
2. G. D. Brown, D. W. Denning, N. A. R. Gow, S. M. Levitz, M. G. Netea, T. C. White, Hidden killers: Human fungal infections. Sci. Transl. Med. 4, 165rv13 (2012).; Tuite NL, Lacey K . 2013. Overview of invasive fungal infections. Methods Mol Biol 968:1–23. doi:10.1007/978-1-62703-257-5_1.
3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. РОАГ. 2019
4. Nyirjesy P., Brookhart C., Lazenby G., Schwebke J., Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis: а review of the evidence for the 2021 centers for disease control and prevention of sexually transmitted Infections treatment guidelines. Clin. Infect. Dis. 2022; 74 (Suppl_2): 162-8. https://dx.doi.org/1093/cid/ciab1057.
5. Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A., Johnston C.M., Muzny C.A., Park I. et al. Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. MMWR Recomm. Rep. 2021; 70(4): 1-187. https://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr7004a1.

6. Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. Вульвовагинальный кандидоз: патогенез, диагностика и тактика лечения // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 32–36. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-154-10-32-36
7. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 1136 с. [Serov V.N., Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Radzinskii V.E. Rukovodstvo po ambulatornopoliklinicheskoi pomoshchi v akusherstve i ginekologii. M.: GEOTARMedia; 2016. 1136 s. (in Russian)]
8. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Михайлова О.И., Мирзабекова Д.Д. Комплексная терапия рецидивирующего вульвовагинального кандидоза при беременности. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 150-156. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.259
9. Ледина А.В., Кузнецова И.В. Смешанный вагинит: новые пути преодоления старой проб- лемы // Women’s Clinic. 2023; 4: 10–18.
10. Camilli G., Griffiths J.S., Ho J., et al. Some like it hot: Candida activation of inflammasomes // PLoS Pathog. 2020; 16(10): e1008975. doi: 10.1371/journal.ppat.1008975
11. Gholiof M., Adamson-De Luca E., Wessels J.M. The female reproductive tract microbiotas, inflammation, and gynecological conditions // Front Reprod Health. 2022; 4: 963752. doi: 10.3389/frph.2022.963752
12. Laniewski P., Ilhan Z.E., Herbst-Kralovetz M.M. The Microbiome and Gynaecological Cancer Development, Prevention and Therapy // Nat Rev Urol 2020; 17(4): 232–250. doi: 10.1038/s41585-020- 0286-z

Реклама

13. Happel A.-U., Varsani A., Balle C., et al. The vaginal virome – balancing female genital tract bacteriome, mucosal immunity, and sexual and reproductive health outcomes? // Viruses. 2020; 12: 832. doi: 10.3390/v12080832
14. Ильина О.В. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности топической иммунокоррекции в комплексном лечении кандидозных вульвовагинитов: дис. …канд. мед. наук. Орел, 2010.
15. Росюк Е.А. Оценка эффективности применения пептидно-цитокинового препарата в комплексной терапии рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. Гинекология. 2024;26(4): . DOI: 10.26442/20795696.2024.4.203062
16. Sherry L., Kean R., McKloud E., O'Donnell L.E., Metcalfe R., Jones B.L. et al. Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(9): e01065–17
17. Клинические рекомендации: урогенитальный кандидоз. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». 2020 г.
18. Надей Е.В., Нечаева Г.И., Шупина М.И. Оптимизация комплексной терапии воспалительных заболеваний женских половых органов с позиции клинической иммунологии. Акушерство и гинекология. 2015;10:97-102
19. Пестрикова Т.Ю., Юрасова, Е.А., Котельникова А.В Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему РМЖ. Мать и дитя. Т. 25, № 26, 2017

Реклама

20. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;8(I):19-27.
21. Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, Farooqi J, Chowdhary A, Govender NP, Colombo AL, Calvo B, Cuomo CA, Desjardins CA, Berkow EL, Castanheira M, Magobo RE, Jabeen K, Asghar RJ, Meis JF, Jackson B, Chiller T, Litvintseva AP. Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses. Clin Infect Dis. 2017 Jan 15;64(2):134-140. doi: 10.1093/cid/ciw691. Epub 2016 Oct 20. Erratum in: Clin Infect Dis. 2018 Aug 31;67(6):987. PMID: 27988485; PMCID: PMC5215215.)
22. Nett J.E., Zarnowski R., Cabezas-Olcoz J., Brooks E.G., Bernhardt J., Marchillo K. et al. Host contributions to construction of three deviceassociated Candida biofilms. Infect. Immun. 2015; 83(12): 4630–8.
23. Zarnowski R., Westler W.M., Lacmbouh G.A., Marita J.M., Bothe J.R., Bernhardt J. et al. Novel entries in a fungal biofilm matrix encyclopedia. MBio. 2014; 5(4): e01333–14.
24. Fox E.P., Cowley E.S., Nobile C.J., Hartooni N., Newman D.K., Johnson A.D. Anaerobic bacteria grow within Candida albicans biofilms and induce biofilm formation in suspension cultures. Curr. Biol. 2014; 24(20): 2411–16
25. Nobile C.J., Johnson A.D. Candida albicans biofilms and human disease. Annu Rev. Microbiol. 2015; 69: 71–92

Реклама

26. Hawser SP, Douglas LJ. Resistance of Candida albicans biofilms to antifungal agents in vitro. Antimicrob Agents Chemother (1995) 39:2128–31. doi:10.1128/AAC.39.9.2128
27. Elias S, Banin E. Multi-species biofilms: living with friendly neighbors. FEMS Microbiol Rev (2012) 36:990–1004. doi:10.1111/j.1574-6976.2012.00325.x ;
28. Pathak AK, Sharma S, Shrivastva P. Multi-species biofilm of Candida albicans and non-Candida albicans Candida species on acrylic substrate. J Appl Oral Sci (2012) 20:70–5. doi:10.1590/S1678-77572012000100013).
29. Mah TF. Biofilm-specific antibiotic resistance. Future Microbiol. 2012 Sep;7(9):1061-72. doi: 10.2217/fmb.12.76. PMID: 22953707.)
30. Д.м.н., проф. А.Б. Хурасева, , д.м.н. А.Х. Гайдарова, М.И. Манжосова, д.м.н., проф. С.И. Роговская Оптимизация лечения цервицитов в раннем репродуктивном возрасте с помощью локальной цитокинотерапии. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 3, 2016 doi: 10.17116/rosakush2016163
31. Дикке Г.Б. Загадки рецидивирующих инфекций влагалища и мочевыводящих путей. Акушерство и гинекология сегодня, №1(16), 2023, с.12-15
32. Schwiertz A, Taras D, Rusch K, Rusch V. Throwing the dice for the diagnosis of vaginal complaints? Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2006 Feb 17;5:4. doi: 10.1186/1476-0711-5-4. PMID: 16503990; PMCID: PMC1395331.
33. Pereira-Cenci T, Deng DM, Kraneveld EA, Manders EM, Del Bel Cury AA, Ten Cate JM, et al. The effect of Streptococcus mutans and Candida glabrata on Candida albicans biofilms formed on different surfaces. Arch Oral Biol (2008) 53:755–64. doi:10.1016/j.archoralbio.2008.02.015

Реклама

34. Rapala-Kozik, Maria & Zawrotniak, Marcin & Gogól, Mariusz & Bartnicka, Dominika & Satała, Dorota & Smolarz, Magdalena & Karkowska-Kuleta, Justyna & Kozik, Andrzej. (2018). Interactions of Candida albicans Cells with Aerobic and Anaerobic Bacteria during Formation of Mixed Biofilms in the Oral Cavity. 10.5772/intechopen.81537
35. Zhao J, Qin C, Liu Y, Rao Y, Feng P. Herpes Simplex Virus and Pattern Recognition Receptors: An Arms Race. Front Immunol. 2021 Jan 29;11:613799. doi: 10.3389/fimmu.2020.613799. PMID: 33584700; PMCID: PMC7878388.
36. Virologic and Immunologic Evidence of Multifocal Genital Herpes Simplex Virus 2 Infection Christine Johnston, Jia Zhu, Lichen Jing, Kerry J. Laing, Christopher M. McClurkan, Alexis Klock, Kurt Diem, Lei Jin, Jeffrey Stanaway, Elizabeth Tronstein, William W. Kwok, Meei-li Huang, Stacy Selke, Youyi Fong, Amalia Magaret, David M. Koelle, Anna Wald, Lawrence Corey Journal of Virology Apr 2014, 88 (9) 4921-4931; DOI: 10.1128/JVI.03285-13
37. Allahna Esber, Rodolfo D. Vicetti Miguel, Thomas L. Cherpes, Mark A. Klebanoff, Maria F. Gallo, Abigail Norris Turner, Risk of Bacterial Vaginosis Among Women With Herpes Simplex Virus Type 2 Infection: A Systematic Review and Meta-analysis, The Journal of Infectious Diseases, Volume 212, Issue 1, 1 July 2015, Pages 8–17, https://doi.org/10.1093/infdis/jiv017.

Реклама

38. Plotkin BJ, Sigar IM, Tiwari V, Halkyard S. Herpes Simplex Virus (HSV) Modulation of Staphylococcus aureus and Candida albicans Initiation of HeLa 299 Cell-Associated Biofilm. Curr Microbiol. 2016 May;72(5):529-37. doi: 10.1007/s00284-015-0975-7. Epub 2016 Jan 13. PMID: 26758707; PMCID: PMC4828481.
39. Plotkin BJ, Sigar IM, Tiwari V, Halkyard S. Determination of Biofilm Initiation on Virus-infected Cells by Bacteria and Fungi. J Vis Exp. 2016;(113):54162. Published 2016 Jul 6. doi:10.3791/54162
40. Mazaheritehrani E, Sala A, Orsi CF, Neglia RG, Morace G, Blasi E, Cermelli C. Human pathogenic viruses are retained in and released by Candida albicans biofilm in vitro. Virus Res. 2014 Jan 22;179:153-60. doi: 10.1016/j.virusres.2013.10.018. Epub 2013 Oct 30. PMID: 24184317.
41. Ascione C, Sala A, Mazaheri-Tehrani E, Paulone S, Palmieri B, Blasi E, Cermelli C. Herpes simplex virus-1 entrapped in Candida albicans biofilm displays decreased sensitivity to antivirals and UVA1 laser treatment. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2017 Nov 14;16(1):72. doi: 10.1186/s12941-017-0246-5. PMID: 29137671; PMCID: PMC5686830
42. Looker KJ, Magaret AS, May MT, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, et al. Global and Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLoS One (2015) 10:e0140765. 10.1371/journal.pone.0140765 ;

Реклама

43. Looker KJ, Magaret AS, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in 2012. PLoS One (2015) 10:e114989. 10.1371/journal.pone.0114989
44. Patel R, Kennedy OJ, Clarke E, Geretti A, Nilsen A, Lautenschlager S, Green J, Donders G, van der Meijden W, Gomberg M, Moi H, Foley E. 2017 European guidelines for the management of genital herpes. Int J STD AIDS. 2017 Dec;28(14):1366-1379. doi: 10.1177/0956462417727194. Epub 2017 Aug 24. PMID: 28836892.
45. Schulte JM, Bellamy AR, Hook EW 3rd, Bernstein DI, Levin MJ, Leone PA, Sokol-Anderson ML, Ewell MG, Wolff PA, Heineman TC, Belshe RB. HSV-1 and HSV-2 seroprevalence in the united states among asymptomatic women unaware of any herpes simplex virus infection (Herpevac Trial for Women). South Med J. 2014 Feb;107(2):79-84. doi: 10.1097/SMJ.0000000000000062. PMID: 24926671.).
46. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits // Nature. 2008. Vol. 455. P. 804–807.
47. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing // PLoS Biol. 2008. Vol. 6. e280.
48. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota // ISME J. 2007. Vol. 1. P. 56–66.

Реклама

49. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotics, microbiota, and immune defense // Trends Immunol. 2012. Vol. 33 (9). P. 459–466.
50. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 4. P. 337–349.
51. Chu H., Mazmanian S. K. Innate immune recognition of the microbiota promotes hostmicrobial symbiosis // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14 (7). P. 668–675.
52. Дикке Г.Б., Остроменский В.В. Нарушение иммунного статуса при хроническом эндометрите и опыт его коррекции посредством локальной цитокинотерапии. Акушерство и гинекология. 2019; 9:139-46. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.139-146
53. Мальцева Л.И., Шарипова Р.И., Цыплаков Д.Э., Железова М.Е. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бактериально-вирусным эндометритом. Практическая медицина. 2017; 7(108): 87-91. [Maltseva L.I., Sharipova R.I., Tsyplakov D.E., Zhelezova M.E. Morphofunctional state of the endometrium in women with bacterial-viral endometritis. Practical medicine. 2017; 7 (108): 87-91. (In Russ)]
54. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. Тромбофилические и клинико-иммунологические факторы (Серия Библиотека врача-специалиста). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 144 с. [Dobrokhotova Yu.E., Jobava E.M., Ozerova R.I. Non-developing pregnancy. Thrombophilic and clinical-immunological factors (Series Library of a medical specialist). M.: GEOTAR-Media; 2010. 144 p. (In Russ)].

Реклама

55. Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности. Гинекология. 2010; 1: 40-2. [Skvortsova M.Yu., Podzolkova N.M. Prevention of reproductive losses and complications of gestation in patients with miscarriage. Gynecology. 2010; 1: 40-2 (In Russ)].
56. Хурасева А.Б., Пайдарова А.Х., Манжосова М.И., Роговская С.И. Оптимизация лечения цервицитов в раннем репродуктивном возрасте с помощью локальной цитокинотерапии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;(3):48-51. https://doi.org/10.17116/rosak-ush201616348-51.
57. Johnston C., Corey L. Current Concepts for Genital Herpes Simplex Virus Infection: Diagnostics and Pathogenesis of Genital Tract Shedding // Clin Microbiol Rev. 2016; 29(1): 149–161. doi: 10.1128/ CMR.00043-15
58. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Суперлимф®, рег. номер: ЛС-000148
59. Кабанов А. и соавт. Не можешь излечить — восстанови! Как появилась регенеративная медицина и какие у нее возможности сегодня. https://biomolecula.ru/articles/ne-mozhesh-izlechit-vosstanovi-kak-poiavilas-regenerativnaia-meditsina-i-kakie-u-nee-vozmozhnosti-segodnia
60. Регенеративная медицина в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии. Мнение эксперта. Женская консультация. 2023; 1: 6–7.
61. Maftei N.M., Arbune M., Georgescu C.V., Elisei A.M., Iancu A.V., Tatu A.L. Vulvovaginal сandidiasis in pregnancy-between sensitivity and resistance to antimycotics. J. Xenobiot. 2023; 13(3): 312-22. https://dx.doi.org/ 10.3390/jox13030023.
62. Al-Rusan R.M., Darwazeh A.M.G, Lataifeh I.M. The relationship of сandidacolonization of the oral and vaginal mucosae of mothers and oral mucosae of their newborns at birth. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. 2017; 123(4): 459-63. https://dx.doi.org/10.1016/j.oooo.2017.01.003.

Рекламодатель. ООО «Биотехфарм». Еrid: 2SDnjcSZedz