Цистит: как повысить эффективность лечения

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из самых распространенных инфекционных заболеваний в мире [1]. В большей степени ИМП поражают женщин, что объясняется анатомо-физиологическими особенностями, ведущими к более легкому, по сравнению с мужчинами, попаданию микрофлоры кишечника в мочеполовую систему [2]. По имеющимся данным, один эпизод

цистита в течение жизни развивается у 20% женщин уже к возрасту 18-20 лет, и с течением времени его распространенность возрастает [2]. И отечественные, и зарубежные исследования свидетельствуют о выраженной тенденции инфекций мочевыводящих путей к рецидивированию [2-4]. После впервые перенесенного острого неосложненного цистита в течение 6 мес. повторный эпизод развивается у 27% женщин [5], в течение года — у 50% [6]. У 75% больных рецидивы возникают более 4 раз в год [7].

Цистит: насколько безопасно и эффективно быстрое лечение антибиотиками?

Развитие хронического рецидивирующего течения цистита с частыми обострениями эксперты связывают с ростом устойчивости (резистентности) патогенной микрофлоры, адаптацией бактерий к условиям среды, образованием микробных биопленок, которые защищают микроорганизмы от внешних воздействий [8-11]. Большой вклад в развитие резистентности к антибиотикам вносит нерациональное использование антибактериальных препаратов пациентами [12].

В поисках «быстрого лечения» от цистита пациентки нередко начинают лечение, не проконсультировавшись с врачом, и/или завершают прием антибиотика до прохождения полного курса. Погоня за быстрым результатом чревата неполным выздоровлением, так как симптомы цистита, как правило, исчезают раньше, чем происходит восстановление поврежденных структур. Только зрелый эпителий слизистой мочевыводящих путей устойчив к бактериям [13-14]. Поэтому нередко последствиями «экспресс-терапии» цистита, самостоятельного и неверного выбора препаратов или доз, и несвоевременного завершения лечения становится развитие резистентности и скорый рецидив заболевания. В свою очередь, длительно существующий инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря может приводить к развитию гипоксии («кислородного голодания») и ишемии (нарушения местного кровоснабжения) слизистой, что еще больше увеличивает риск бактериальной инфекции [15].

Еще одной причиной роста глобальной множественной антибиотикорезистентности уропатогенов является излишнее назначение антибиотиков при бессимптомной бактериурии – то есть, при наличии бактерий в моче, но отсутствии жалоб и характерных симптомов цистита [16–18]. Во многих клинических руководствах в профилактике ИМП рекомендуется обходиться без антибиотиков, используя вагинальные эстрогены у женщин в постменопаузе, препараты клюквы, иглоукалывание и иммуноактивную профилактику [19–21]. Неоправданно широкое применение антибиотиков приводит к селекции устойчивых штаммов уропатогенов с повышенной вирулентностью (агрессивностью), а также маскирует некоторые другие заболевания мочеполовой системы, например, туберкулез [22].

Неудовлетворенность результатами антибактериальной монотерапии заставляет все большее число исследователей обращать внимание на возможности патогенетической терапии дополнять или даже замещать антибиотики [23]. В последние годы многочисленные научные работы убедительно продемонстрировали, что антимикробные пептиды и цитокины способны восстанавливать нарушенные цитокиновые взаимодействия, усиливать противовоспалительный эффект антибиотиков, повышать клинико-микробиологическую эффективность комплексной терапии, продлевать безрецидивный период и корректировать состояние местного иммунитета мочевыводящих путей [12, 15, 24, 25].

Возбудители цистита и их чувствительность к антибактериальной терапии

Поскольку бактериальный цистит вызывается микробной флорой, во главе угла стоит этиотропная терапия, то есть, направленная на устранение инфекции, ставшей причиной заболевания.

Сегодня спектр антибактериальных препаратов для лечения цистита достаточно широк, но даже при соответствующем лечении количество обострений цистита по-прежнему остается очень высоким. В среднем, доля пациенток с острым циститом на амбулаторном урологическом приеме составляет 8,2%, а с хроническим циститом – более чем в 2 раза больше (18,9%) [25, 26]. Исследователи связывают тенденцию пролеченного заболевания к рецидивированию с изменением спектра и свойств уропатогенов, и, конечно, с резистентностью к антибактериальным препаратам [27–29].

Эпидемиологические исследования по мониторингу резистентности возбудителей инфекций мочевых путей постоянно проводятся во многих странах мира и являются либо самостоятельными (ARESK, DARMIS) либо частью более масштабных проектов, например, SENTRY [2]. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например, проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и в Канаде [30].

Согласно свежим данным, в 70-95% случаев возбудителем неосложненного цистита становится кишечная палочка (E. Coli). Реже, в 5-20% случаев, встречаются стафилококки (

S. Saprophyticus), клебсиеллы (K. Pneumoniae) [20]. Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями – протеями, серрациями и др., энтерококками, синегнойной палочкой. Для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к антибиотикам, обычно анализируют данные по резистентности E. Coli [3].

Выбор антибиотика при инфекциях мочевыводящих путей проводится в основном эмпирически и должен исходить из локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам. Считается, что если уровень устойчивости к какому-либо антибиотику в регионе составляет более 10-20%, то это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [4, 20]. Так, в России этот порог уже преодолели ампициллин (частота выделения резистентных к антибиотику штаммов – 41,5%) и ко-тримоксазол (26,2%, соответственно) [2]. Кроме того, обобщенные результаты российских многоцентровых эпидемиологических исследований по изучению этиологии и резистентности возбудителей ИМП к антибиотикам выявили тенденцию к росту доли резистентных штаммов в течение периода проведения этапов исследования для индикаторного фторхинолона ципрофлоксацина (от 2,2% до 10,0%), норфлоксацина (от 2,6% до 12,7%), для нефторированного хинолона, налидиксовой кислоты (от 9,6% до 19,9%) [2].

Результаты исследований значений резистентности

E. coli к амоксициллину клавуланату показали значительное расхождение: от 0,8%-3,9% (согласно данным UTIAP-3, ARESC и UTIAP-4) до 27,2% (согласно исследованию DARMIS) [2]. Стабильно низкий уровень резистентности отмечается у нитрофурантоина (0% — 1,9%) и фосфомицина (0%) [2], благодаря чему Российские клинические рекомендации и Европейские гайдлайны предписывают начинать лечение именно с них [20, 31]. Таким образом, исследования демонстрируют активное увеличение количества устойчивых штаммов микроорганизмов и сокращение спектра эффективных антибиотиков, что предполагает дальнейший рост распространенности хронического цистита, сопровождающегося регулярными рецидивами и нарушением качества жизни.

Чувствительность микроорганизмов и приверженность пациента лечению определяют эффективность этиотропной терапии [24]. Возможность безрецептурного отпуска антибиотиков пациентам в России и бесконтрольное использование этой группы препаратов населением формируют высокий уровень устойчивости бактерий [2, 32], которая является второй по величине причиной смерти в мире [24]. Лечение бактериальных инфекций, вызванных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью, включая устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения E. Coli или продуцирующие β-лактамазу Klebsiella pneumonia, стало весьма сложной задачей [11]. Рост числа резистентных форм бактерий при том, что появление новых антибиотиков – явлений крайне редкое [33], закономерно приводит к увеличению ценности альтернативных методов воздействия на лекарственно-устойчивые бактерии [34].

Как повысить эффективность антибиотикотерапии при цистите?

Слизистая оболочка, выстилающая нижние отделы мочевыводящих путей, в норме является основным фактором, обеспечивающим защиту от инфекции. Клетки слизистой обладают значительной иммунной активностью, бактериостатическими (сдерживающими рост бактерий) и антиадгезивными (затрудняющими прикрепление бактерий) свойствами, реализующимися за счет выработки мукополисахаридов, IgA и ингибиторов роста бактерий [13, 14]. При цистите, возникающем на фоне слабости врожденного иммунитета, происходит активация иммунной системы с запуском каскада биохимических цитокиновых реакций [35–37]. В частности, активизируется синтез провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6) и подавляется синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИФН-γ) [15, 38].

Немаловажную роль играет развивающаяся при длительном воспалительном процессе гипоксия тканей и связанная с ним вторичная дисфункция иммунной системы [12]. Нарушение внутритканевого обмена не позволяет острому воспалению завершиться восстановлением, в результате чего цистит приобретает хронический характер. Полная регенерация зрелых поверхностных клеток эпителия мочевого пузыря, согласно имеющимся данным, занимает не менее 3 недель [37]. Желание пациенток ускорить выздоровление, неадекватное лечение и несвоевременно прерванная терапия могут спровоцировать рецидив, наслаивающийся на восстановительную фазу предыдущего эпизода [12]. При хронизации воспалительного процесса полноценной регенерации эпителия слизистой мочевого пузыря не происходит, и усиление синтеза коллагена приводит к образованию рубцовой ткани (склерозу) слизистой оболочки и подслизистых структур, что еще больше нарушает их защитные свойства [14, 15].

Таким образом замыкается порочный круг: неадекватное лечение — хроническое воспаление — рубцевание подслизистых структур — гипоксия ткани — незавершенное восстановление эпителия — очередное обострение процесса [12].

По современным представлениям, хронические ИМП характеризуются развитием вторичной иммунной недостаточности, сопровождающейся снижением функциональной активности иммунной системы и ее клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов), дефектом системы интерферонов, изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов [39]. В частности, по этой причине в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов и антимикробных пептидов в качестве лекарственных средств при цистите, и препараты патогенетического действия находят все более широкое клиническое применение [12].

Антимикробные пептиды и цитокинотерапия: возможности и преимущества

Антимикробные пептиды (АМП) – это низкомолекулярные белки, продуцируемые всеми прокариотическими и эукариотическими клетками, обладающие широким спектром антибактериальной, противовирусной и противогрибковой активности [33, 40-43]. К настоящему моменту исследователи обнаружили более 3100 природных АМП [44], и на их основе было создано более 60 пептидных препаратов. Несколько сотен новых терапевтических пептидов находятся в доклинических и клинических исследованиях [45].

Антимикробные пептиды обладают рядом преимуществ, которые позволяют научному сообществу рассматривать данную группу средств в качестве альтернативы или дополнения к антибактериальной терапии [46–48]. Так, по сравнению с антибиотиками, АМП обладают активностью очень широкого спектра, включающую даже штаммы, устойчивые к большинству препаратов [49]. Микроорганизмы не способны вырабатывать устойчивость к большинству АМП, что в эру растущей резистентности патогенов, представляется крайне перспективным свойством [40]. Кроме того, антимикробные пептиды препятствуют образованию биопленок, корректируют иммунный ответ, обладают низкой токсичностью и практически не взаимодействуют с другими лекарственными средствами [51].

Цитокины – общее название белковых полипептидных гормоноподобных модуляторов, продуцируемых клетками иммунной системы. Являясь межклеточными медиаторами, передающими информацию о вторжении патогенов, цитокины играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа [24]. Цитокинотерапия позволяет не только скорректировать дисбаланс про- и противовоспалительных факторов, но и регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов, что способствует нормальному регенеративному процессу слизистой мочевого пузыря и предотвращению грубого рубцевания и образованию спаек [39].

По мнению экспертов, с учетом патофизиологии хронического цистита и растущей резистентности, даже самые эффективные антибиотики могут не дать желаемого результата без дополнительной патогенетической терапии, которая включает антимикробные пептиды и цитокинотерапию [24]. Перспективным направлением в лечении ИМП является применение отечественного лекарственного препарата

Суперлимф®, представляющего собой комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов, чья эффективность была подтверждена более чем в 150 научных работах [15, 24].

Суперлимф® и его клиническая эффективность

Иммунотропный препарат Суперлимф® — естественный комплекс биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, является стимулятором репарации тканей, содержит про- и противовоспалительные цитокины, нормализующие состояние местного иммунитета [12]. Препарат обладает противовирусным, противомикробным, противогрибковым, противовоспалительным и антиоксидантным действием, стимулирует регенерацию и эпителизацию тканей, предупреждая грубое рубцевание [52, 53]. Суперлимф® угнетает, в частности, рост кишечной палочки, стафилококков и других микроорганизмов, связанных с обострениями цистита. Препарат был разработан в России, на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессором Ковальчуком Л. В. и профессором Ганковской Л. В [54].

Эффективность использования Суперлимф® в рамках комбинированной терапии цистита была доказана рядом клинических исследований. В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И Кулакова» профессор И. А. Аполихина и соавт. [15] наблюдали 60 пациенток с циститом, которым был назначен фосфомицина трометамол (монурал). В комплексной терапии с антибиотиком 30 пациенткам дополнительно назначался лекарственный препарат Суперлимф® по 1 ректальному суппозиторию (25 ЕД) в день в течение 10 дней с начала терапии. Эффективность комплексной терапии с Суперлимфом® была в

2,6 раз выше, а период ремиссии между обострениями цистита длиннее в среднем на 40,5 дней. Применение препарата Суперлимф® 25 ЕД сопровождалось более ранним уменьшением выраженности воспалительной реакции и наступлением фазы выздоровления. Пациентки из группы комбинированной терапии отмечали более быстрое и выраженное улучшение качества жизни. Немаловажно также, что у 4х пациенток, ранее страдавших бесплодием, на фоне лечения препаратом Суперлимф® 25 ЕД наступила беременность [15].

Другое исследование [24] сравнило эффективность базовой антибактериальной терапии и комбинированной схемы: базовая терапия + ректальные суппозитории Суперлимф® 25 ЕД (1 раз в день, 10 дней), и базовая терапия + ректальные суппозитории Суперлимф® 10 ЕД (1 раз в день, 20 дней). В исследовании было показано, что частота и выраженность симптомов цистита у пациенток, использовавших Суперлимф®, были меньше, чем у пациенток в группе принимающих только антимикробное лечение. Кроме того, применение препарата Суперлимф® статистически значимо улучшило показатели микроциркуляции в области уретры.

Дальнейшее наблюдение за пациентками после проведенного лечения продемонстрировало, что комплексная терапия значительно увеличивает безрецидивный период [25]. У 56% пациенток, получавших курс локальной цитокиновой терапии препаратом Суперлимф® в дозе 25 ЕД в течение 10 дней, обострений хронического цистита в течение 6 мес не отмечалось. В группе больных, получавших наряду с антимикробной терапией ректальные суппозитории Суперлимф® в дозе 10 ЕД в течение 20 дней, рецидив заболевания в течение того же периода отсутствовал в 70,4% случаев [25]. Таким образом, пролонгированный курс препарата Суперлимф® даже в более низкой дозировке показал высокую перспективность в плане предотвращения рецидивов ИМП [25].

Заключение

Эффективность терапии цистита, как и любого другого инфекционного заболевания, во многом зависит от адекватности назначенной антибактериальной терапии и приверженности лечению. Желание многих пациенток быстро достигнуть клинического исцеления и забыть о неприятном состоянии, к сожалению, увеличивает число случаев самостоятельного выбора «экспресс-лечения» и/или преждевременного завершения курса приема антибиотиков, что в свою очередь вносит существенный вклад в развитие резистентности микроорганизмов и увеличивает риск рецидива. Распространенность резистентных форм быстро сокращает список эффективных антибактериальных препаратов и, по мнению некоторых авторов, знаменует приближение конца эры антибиотиков. Активный поиск альтернатив антибактериальной терапии заставил клиническое сообщество обратить внимание на цитокины и антимикробные пептиды, обладающие антибактериальным, противовирусным, противогрибковым, противовоспалительным и иммунокорригирующим действием, и не вызывающие резистентность микроорганизмов. Препарат Суперлимф®, содержащий цитокины и противомикробные пептиды, доказал свою эффективность в терапии хронического цистита: он повышает эффективность этиотропного лечения, улучшает регенерацию стенок мочевого пузыря, увеличивает длительность ремиссии между обострениями и улучшает качество жизни пациентов.

Литература:

1. Gadzhieva Z.K., Kazilov Yu.B. Features of the prevention of recurrent lower urinary tract infections. Urologiia. 2016;(3):65–76. Russian (Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2016;(3):65–76).
2. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в Российской Федерации. Вестник урологии. 2018;6(3):50-56. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-3-50-56
3. Bader MS, Hawboldt J, Brooks A. Management of complicated urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med. 2010;122(6):7-15 https://doi.org/10.3810/pgm.2010.11.2217
4. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, Moran GJ, Nicolle LE, Raz R, Schaeffer AJ, Soper DE; Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the infectious diseases society of America and the European society for microbiology and infectious diseases. Clin Infect Dis. 2011;52(5):e103-e20. https://doi.org/10.1093/cid/ciq257
5. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health. 1990;80:331–333.
6. Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997;11(3):551–581.
7. Wagenlehner F., Wullt B., Ballarini S. et al. Social and economic burden of recurrent urinary tract infections and quality of life: a patient webbased study (GESPRIT) Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2018;18(1):107–117. DOI: 10.1080/14737167.2017.1359543.
8. Kuzmin I.V., Al-Shukri S.H., Slesarevskaya M.N. Treatment and prophylaxis of the lower urinary tract recurrent infections in women. Urologicheskie vedomosti. 2019;9(2):5–10. Russian (Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х., Слесаревская М.Н. Лечение и профилактика рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин. Урологические ведомости. 2019;9(2):5–10).
9. Kulchavenya E. The best rules for antimicrobial stewardship in urogenital tract infections. Curr Opin Urol. 2020 Nov;30(6):838–844. Doi: 10.1097/ MOU.0000000000000817.
10. Giannarini G., Klatte T., Catto J.W., Briganti A. Beware of Bugs! Hot Issues in Urinary Tract Infections and Inflammation. Eur Urol Focus. 2016 Oct;2(4):339–340. Doi: 10.1016/j.euf.2016.08.014.
11. Bader M.S., Loeb M., Leto D., Brooks A.A. Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents. Postgrad Med. 2020 Apr;132(3):234–250. Doi: 10.1080/00325481.2019.1680052.
12. А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев. Роль иммунотерапии в комплексном лечении женщин с хроническим циститом. РМЖ. URL: https://www.rmj.ru/articles/urologiya/rol-immunoterapii-v-kompleksnom-lechenii-zhenshchin-s-khronicheskim-tsistitom/ (дата обращения 11.02.2024)
13. Захарова И.Н., Османов И.М., Касьянова А.Н., Мумладзе Э.Б., Мачнева Е.Б., Лупан И.Н. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря – ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Рос. вестн. перинатол и педиатр. 2018; 63(2): 16–21. [Zakharova I.N., Osmanov I.M., Kasyanova A.N., Mumladze E.B., Machneva E.B., Lupan I.N. Protective factors of the urinary bladder mucous membrane — the key to new approaches of urinary tract infection therapy. Ros Vestn Perinatol i Pediatr. 2018; 63(2): 16–21. (in Russ)]. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-2
14. Birder L.A., Hanna-Mitchell А.Т., Mayer E., Buffington Ch. A. Cystitis, Comorbid Disorders and Associated Epithelial Dysfunction. Neurourol Urodyn. 2011;30(5): 668–72. doi: 10.1002/nau.21109
15. Аполихина И.А., Саидова А.С., Тетерина Т.А. Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом. Акушерство и гинекология. 2019; 12: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.
16. Cai T., Nesi G., Mazzoli S., Meacci F., Lanzafame P., Caciagli P., Mereu L., Tateo S., Malossini G., Selli C., Bartoletti R. Asymptomatic bacteriuria treatment is associated with a higher prevalence of antibiotic resistant strains in women with urinary tract infections. Clin Infect Dis. 2015;61(11):1655–1661. Doi: 10.1093/cid/civ696.
17. Johansen T.E.B., Zahl P., Baco, E. Bartoletti R., Bonkat G., Bruyere F., Cai T., Cek M., Kulchavenya E. et al. Antibiotic resistance, hospitalizations, and mortality related to prostate biopsy: first report from the Norwegian Patient Registry. World J Urol. 2020;38:17–26. Doi: 10.1007/s00345-019-02837- 0.
18. Choe H.S., Lee S.Ju., Cho Y.H., Çek M., Tandoğdu Z., Wagenlehner F., Bjerklund-Johansen T.E., Naber K., Nikfallah A., Kassem A.M., Aljubory A.Kh., Salman A., Kutmanova A.Z., Usupbaev A.Ch., Daud Natsheh A.E., Andreychikov A.V., Plekhanov A.Yu., Vinokurov A.D., Dolgiy A.A., Taghizade Afshari A. et al. Aspects of urinary tract infections and antimicrobial resistance in hospitalized urology patients in asia: 10-year results of the global prevalence study of infections in urology (GPIU). Journal of Infection and Chemotherapy. 2018;24(4):278–283.
19. Клинические рекомендации РОУ «Цистит у женщин»; доступ https:// ooorou.ru/library/russian-guidlines/ 09.06.23
20. Bonkat G. (chair), Bruyere F., Cai T., Geerlings S.E., Koves B., Schubert S., Wagenlehner F. EAU Guidelines on Urological Infections 2022. European Association of Urology Guidelines 2022 Edition. Presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. Arnhem: European Association of Urology Guidelines Office, 2022.
21. Kwok M., McGeorge S., Mayer-Coverdale J., Graves B., Paterson D.L., Harris P.N.A., Esler R., Dowling C., Britton S., Roberts M.J. Guideline of guidelines: management of recurrent urinary tract infections in women. BJU Int. 2022 Nov;130 Suppl 3(Suppl 3):11–22. Doi: 10.1111/bju.15756.
22. Kulchavenya E., Kholtobin D., Shevchenko S. Challenges in urogenital tuberculosis. World Journal of Urology. World J Urol. 2020;38:89–94. Doi: 10.1007/s00345-019-02767-x.
23. Barea BM, Veeratterapillay R, Harding C. Nonantibiotic treatments for urinary cystitis: an update. Curr Opin Urol. 2020 Nov;30(6):845-852. doi: 10.1097/MOU.0000000000000821.
24. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И., Цуканов А.Ю., Плугин П.С., Неймарк А.Б., Раздорская М.В. Комбинированная терапия больных рецидивирующим циститом с применением комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов: первые результаты. Урология 2022;6:00–00 B Doi: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.6.00-00
25. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И., Цуканов А.Ю., Неймарк А.Б., Раздорская М.В. Хронический цистит: как продлить безрецидивный период? // Урология. — 2023. — №3. — C. 34-41. doi: 10.18565/urology.2023.3.34-41
26. Kulchavenya E.V., Kholtobin D.P., Shevchenko S.Yu., Potapov V.V., Zulin Ya.V. The frequency of chronic prostatitis in the structure of outpatient urological appointments. Experimental and clinical urology. 2015;1:16–19. Russian (Кульчавеня Е.В., Холтобин Д.П., Шевченко С.Ю., Потапов В.В., Зулин Я.В. Частота хронического простатита в структуре амбулаторного урологического приема. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;1:16–19)
27. Naboka Y.L., Gudima I.A., Kogan M.I., Ibishev Kh.S., Chernickaya M.L. Microbial spectrum of urine and bladder biopsy specimens in women with chronic recurrent cystitis. Urologiia. 2013;4:16–18. Russian (Набока Ю.Л., Гудима И.А., Коган М.И., Ибишев Х.С., Черницкая М.Л. Микробный спектр мочи и биоптатов мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим циститом. Урология. 2013;4:16–18)
28. Kulchavenya Ye.V., Shevchenko S.Yu., Cherednichenko A.G. Diagnostics and treatment of cystitis: are there more questions than answers? Urologiia. 2016;(5):37–42. Russian (Кульчавеня Е.В., Шевченко С.Ю., Чередниченко А.Г. Диагностика и лечение цистита: вопросов больше, чем ответов? Урология. 2016;(5):37–42).
29. Ibishev KH.S., Lapteva T.O., Krakhotkin D.V., Ryabenchenko N.N. The role of human papillomavirus infection in the development of recurrent lower urinary tract infection. Urologiia. 2019;(5):134–137. Russian (Ибишев Х.С., Лаптева Т.О., Крахоткин Д.В., Рябенченко Н.Н. Роль папилломавирусной инфекции в развитии рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Урология. 2019;5:134–137).
30. Kahlmeter G, Ahman J, Matuschek E. Antimicrobial resistance of Escherichia coli causing uncomplicated Urinary Tract Infections: A European update for 2014 and comparison with 2000 and 2008. Infect Dis Ther. 2015;4(4):417-423. https://doi.org/10.1007/s40121-015-0095-5
31. Cystitis in women. Clinical guidelines. Access: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/14_2 (Цистит у женщин. Клинические рекомендации)
32. Agodi A, Auxilia F, Barchi a M, et al. An bio c consump on and resistance: results of the SPIN-UTI project of the GISIOSItI. Epidemiologia e prevenzione. 2015;39(4 Suppl 1):94-98.
33. Nawrot R., Barylski J., Nowicki G., Broniarczyk J., Buchwald W Goździcka-Józefiak A. Plant antimicrobial peptides. Folia Microbiol. 2014;59:181–196. doi: 10.1007/s12223-013-0280-4.
34. Luo Y, Song Y. Mechanism of Antimicrobial Peptides: Antimicrobial, Anti-Inflammatory and Antibiofilm Activities. Int J Mol Sci. 2021 Oct 22;22(21):11401. doi: 10.3390/ijms222111401.
35. Кузьменко А.В., Гяургиев Т.А., Кузьменко В.В. Эффективность применения фосфомицина трометамола при остром неосложненном цистите. Урология 2018; 6: 70-75. [Kuzmenko A.V., Gyaurgiev T. A., Kuzmenko, V. V. Efficacy of fosfomycin trometamol for acute uncomplicated cystitis. Urology 2018; 6: 70-75. (in Russ)]
36. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С. и исследовательская группа «ДАРМИС-2018» «Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования»ДАРМИС-2018«. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;21(2):134-146. DOI: 10.36488/cmac.2019.2.134-146 [Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dehnich A.V., Eidelstein M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S. and the research group»DARMIS-2018«"Antibiotic resistance of pathogens of community-acquired urinary tract infections in Russia: results of the multicenter study»DARMIS-2018". Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2019;21(2):134-146. DOI: 10.36488/cmac.2019.2.134-146 (in Russ)]
37. Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит: новое в диагностике и лечении Лечащий врач. 2008;7:12-18. [Streltsova O.S., Krupin V.N. Chronic cystitis: new in the diagnosis and treatment of the attending physician. 2008;7:12-18. (in Russ)]
38. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Хронобиологический подход к терапии хронического рецидивирующего бактериального цистита в стадии обострения. Урология. 2017;2:60-65. [Kuzmenko A.V., Kuzmenko V. V., Gyaurgiev T. A. Chronobiological approach to the treatment of chronic recurrent bacterial cystitis in the acute stage. Urology. 2017;2:60-65. (in Russ)].
39. Тетерина Т.А., Аполихина И.А. Современные парадигмы диагностики и лечения неосложненного цистита и женщин. Акушерство и гинекология. Алгоритмы диагностики и лечения. Приложение № 12, 2020, с. 9-12. [Teterina T.A., Apolikhina I.A. Modern paradigms of diagnosis and treatment of uncomplicated cystitis and women. Obstetrics and gynecology. Algorithms for diagnosis and treatment. Appendix No. 12, 2020, pp. 9-12. (in Russ)]
40. van Hoek M.L. Antimicrobial peptides in reptiles. Pharmaceuticals. 2014;7:723–753. Doi: 10.3390/ph7060723.
41. Chung P.Y., Khanum R. Antimicrobial peptides as potential anti-biofilm agents against multidrug-resistant bacteria. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2017;50:405–410. Doi: 10.1016/j.jmii.2016.12.005.
42. Radek K., Gallo R. Antimicrobial peptides: Natural effectors of the innate immune system. Semin. Immunopathol. 2007;29:27–43. Doi: 10.1007/ s00281-007-0064-5.
43. Hancock R.E., Sahl H.G. Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies. Nat. Biotechnol. 2006;24:1551– 1557. Doi: 10.1038/nbt1267.
44. Lazzaro B.P., Zasloff M., Rolff J. Antimicrobial peptides: Application informed by evolution. Science. 2020;368:eaau5480. Doi: 10.1126/ science.aau5480
45. Lau J.L., Dunn M.K. Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions. Bioorg. Med. Chem. 2018;26(10):2700–2707. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2017.06.052
46. Mwangi J., Hao X., Lai R., Zhang Z.Y. Antimicrobial peptides: new hope in the war against multidrug resistance. Zool Res. 2019 Nov 18;40(6):488–505. Doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2019.062.
47. Xia X., Cheng L., Zhang S,. Wang L., Hu J. The role of natural antimicrobial peptides during infection and chronic inflammation. Antonie Van Leeuwenhoek. 2018 Jan;111(1):5–26. Doi: 10.1007/s10482- 017-0929-0.
48. Mahlapuu M., Björn C., Ekblom J. Antimicrobial peptides as therapeutic agents: opportunities and challenges, Critical Reviews in Biotechnolo gy.2020;40(7):978–992. Doi: 10.1080/07388551.2020.1796576
49. Fry D.E. Antimicrobial Peptides. Surg Infect (Larchmt). 2018 Nov/ Dec;19(8):804–811. Doi: 10.1089/sur.2018.194.
50. Boparai J.K., Sharma P.K. Mini Review on Antimicrobial Peptides, Sources, Mechanism and Recent Applications. Protein Pept Lett. 2020;27(1):4–16. Doi: 10.2174/0929866526666190822165812.
51. Magana M., Pushpanathan M., Santos A.L., Leanse L., Fernandez M., Ioannidis A., Giulianotti M.A., Apidianakis Y., Bradfute S., Ferguson A.L., Cherkasov A., Seleem M.N., Pinilla C, de la Fuente-Nunez C., Lazaridis T., Dai T., Houghten R.A., Hancock R.E.W., Tegos G.P. The value of antimicrobial peptides in the age of resistance. Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):e216–e230. Doi: 10.1016/S1473–3099(20)30327-3
52. Ковальчук Л. В., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Баркевич О.А. Подавление цитопатического действия вируса герпеса простого первого типа комплексом природных цитокинов (препарат Суперлимф) in vitro. Журнал ЖМЭИ. № 1, 2005, с. 57-60. [Kovalchuk L. V., Gankovskaya L.V., Lavrov V.F., Berkovich O.A. Suppression of the cytopathic action of the herpes simplex virus of the first type by a complex of natural cytokines (Superlimf preparation) in vitro. The magazine of ZHMEI. No. 1, 2005, pp. 57-60. (in Russ)]
53. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Никанкина Л.В. с соавт. От аутолимфокинотерапии к контролируемому препарату комплекса цитокинов Суперлимфу. Аллергия астма и клиническая иммунология. № 6, 2001, с. 28-33. [Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Никанкина Л.В. с соавт. От аутолимфокинотерапии к контролируемому препарату комплекса цитокинов Суперлимфу. Аллергия астма и клиническая иммунология. № 6, 2001, с. 28-33. (in Russ)]
54. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Суперлимф®, рег. номер: ЛС-000148.