Кандидозный вульвовагинит: новые возможности топической терапии

Вульвовагиниты, обусловленные грибковой инфекцией, остаются весомой проблемой в сфере женского здоровья, несмотря на достаточно глубокую ее изученность. В наши дни около 75% женщин репродуктивного возраста однажды в течение жизни переносят эпизод неосложненного острого кандидозного вульвовагинита (ВВК), а у половины из них наблюдаются повторные случаи КВВ [1-4]. Упорно рецидивирующий кандидозный вульвовагинит с 4 и более обострениями в течение года, требующий специальных диагностических и терапевтических мероприятий, встречается реже – всего в 5-10% случаев [2, 3].

Несмотря на наличие достаточно эффективных препаратов с противогрибковым действием, многие из них имеют существенные недостатки: значительный процент рецидивов, резистентность возбудителя заболевания и возникновение нежелательных реакций [7]. В последнее время эксперты обращают внимание на изменение в структуре патогенов, вызывающих ВВК: если еще 10 лет назад на долю Candida albicans приходилось подавляющее большинство (90%) случаев заболевания, то сегодня другие виды грибов рода Candida (non-albicans) приобрели большее клиническое значение и обнаруживаются в 25-30% случаев кандидозного вульвовагинита [8, 18].

Подбор оптимальной терапии ВВК необходим для минимизации риска рецидивов заболевания. В частности, этот аспект приобретает особое значение у женщин в репродуктивном возрасте с учетом высокой частоты развития осложнений течения беременности у пациенток с ВВК. Кандидозный вульвовагинит повышает риск анте- и интранатального инфицирования плода (плацентиты, хориоамниониты), что может привести к его внутриутробной гибели и преждевременным родам. У новорожденных кандидоз может протекать в виде локализованной инфекции – конъюнктивит, омфалит, поражение ротовой полости, гортани, легких, кожи, а также диссеминированного поражения, развившегося в результате кандидемии и острого диссеминированного кандидоза [9].

Возможности терапии кандидозного вульвовагинита и ее проблематика

Согласно действующим клиническим рекомендациям, лечение ВВК показано всем женщинам с симптомами заболевания, у которых диагноз был подтвержден обнаружением

Candida spp. в ходе лабораторных исследований [9]. Носительство Candida spp. и выявление дрожжеподобных грибов в отделяемом влагалища при отсутствии симптомов заболевания не является патологией и показанием для лечения [9].

Клинические рекомендации предусматривают применение системных – флуконазолы, (например, Флюкостат®), являющихся «золотым стандартом», и местных препаратов. Эти 2 подхода являются равнозначными.

Обилие доступных на рынке препаратов для лечения ВВК не упрощает выбор. Различные противогрибковые средства отличаются по широте своего антимикотического и антибактериального действия, дозе, пути и кратности введения, продолжительности клинического эффекта.

Препарат выбора должен обладать не только способностью воздействовать на ключевые патогены, но и хорошей переносимостью [19].

Из топических препаратов, отвечающих всем современным требованиям, предъявляемым к средствам для лечения ВВК, особого внимания заслуживает антимикотик сертаконазол. Обладая фунгицидным и фунгистатическим действием на клетки патогенных грибов рода Candida

, в том числе и устойчивых к стандартной терапии, а также антимикробным и противовоспалительным действием, сертаконазол дает возможность практикующим гинекологам проводить эффективную терапию ВВК, как при неосложненных, так и осложненных и рецидивирующих формах заболевания [11, 19, 24].

Сертаконазол (Флюковаг®): особенности действия и потенциал применения

Активная молекула сертаконазола была удостоена престижных отраслевых наград – премии Галена за разработку в области фармакологии и премии Европейской фармакопеи [25]. Оригинальная химическая формула препарата объединяет в себе свойства двух групп – азоловой, отвечающей за противогрибковую активность, и бензотиафеновой, обеспечивающей глубокое проникновение молеку��ы и длительное поддержание фунгицидных концентраций в тканях [11, 25].

Азоловая структура антимикотических препаратов препятствует синтезу эргостерина (эргостерол), одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки, обусловливая тем самым фунгистатический эффект [11, 24]. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза развивали свое действие, им необходимо проникнуть внутрь грибковой клетки и связаться с ферментом-мишенью на микросомах. Однако известно, что патогенные грибы формируют механизмы устойчивости к азольным соединениям, которые включают затруднение поступления препарата в клетку или его ускоренное выведение, разрушение или изменение препарата на его пути к мишени, нарушение взаимодействия с мишенями или даже резкое увеличение их количества [26]. Поэтому, для преодоления устойчивости к азолам при разработке нового антимикотика сертаконазола в его состав был введен принципиально новый компонент – бензотиофен. Высоколипофильное соединение обладает способностью легко встраиваться в клеточную мембрану и нарушать ее проницаемость. Это провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки и ее гибель [11]. Примечательно, что эффект проявляется при минимальных концентрациях препарата [27].

Таким образом, комбинированная химическая структура сертаконазола обеспечивает тройной механизм фармакологического действия в отношении грибов рода Candida: фунгицидный, фунгистатический и ингибирующий диморфную трансформацию (превращение колонии грибов из сапрофитной планктонной формы в потенциально инвазивную) [11, 28]. Сочетанный механизм действия минимизирует риск развития рецидивов после применения препарата.

Исследования показывают, что спектр антимикробного действия сертаконазола чрезвычайно широк и перекрывает все виды грибов рода Candida, другие патогенные дрожжевые грибы (Torulopsis, Trichosporon, Malassezia), дерматофиты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophiton), филаментные грибы-оппортунисты (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus, Fusarium). В терапевтических концентрациях препарат также эффективно подавляет рост грамположительных бактерий, включая анаэробные, а также простейших, особенно рода Trichomonas. При этом на рост защитных лактобактерий сертаконазол влияния не оказывает [27, 29, 30].

Наличие спектра противомикробного действия превращает сертаконазол в препарат выбора при смешанных вульвовагинитах, а также при ВВК, протекающих в виде стертых и атипических форм, обусловленных Candida non-albicans и грибами других родов [11, 31, 32]. Немаловажно также, что помимо антимикотического и антибактериального действия, сертаконазол оказывает выраженный противовоспалительный эффект, способствующий ускорению клинического излечения пациенток [27].

Флюковаг®: отечественный препарат сертаконазола

Сегодня на российском рынке доступен первый отечественный препарат Флюковаг®, содержащий сертаконазол (АО «Отисифарм»). Лечебные действия и высокий профиль безопасности Флюковаг® были подтверждены в рамках клинического исследования, сравнившего отечественный препарат с референтным препаратом [33]. Исследование охватило 220 пациенток, у которых был диагностирован ВВК, вызванный C. albicans (около 70% случаев), C. glabrata (около 15% случаев), C. krusei (около 14% случаев), C. parapsilosis/tropicalis (5% случаев). В отдельных случаях было выявлено несколько видов возбудителя.

Применение вагинальных суппозиториев Флюковаг®, так же, как и зарубежного препарата, привело к исчезновению к концу исследования характерных симптомов ВВК, без статистических различий между изучаемыми группами. После первого применения исследуемых препаратов клиническое выздоровление наступило у 96,3% пациенток группы Флюковаг® и 95,4% пациенток группы зарубежного препарата. Женщинам, не достигшим выздоровления после однократного применения препарата, была назначена вторая доза. После полного окончания терапии клиническое выздоровление и нормализация микроскопической картины и показателей культурального исследования зарегистрированы у 99,1% пациенток группы Флюковаг® и у 96,3% пациенток группы зарубежного препарата:

При культуральном исследовании отделяемого из влагалища после курса терапии C. albicans обнаружены у 1 пациентки из группы Флюковаг® и 4 пациенток, получавших зарубежный препарат, других видов Candida не выявлено.

Таким образом, сравнительный анализ эффективности вагинальных суппозиториев Флюковаг® и зарубежного препарата подтвердил их терапевтическую эквивалентность. Сравнение частоты отдельных нежелательных явлений также не выявило статистически значимых различий [33].

Преимущества сертаконазола (Флюковаг®) в сравнении с другими антимикотическими препаратами

В настоящее время накоплено достаточно научных данных о клинической активности и высоком профиле безопасности сертаконазола и его преимуществах перед другими топическими антимикотическими препаратами. Так, в ряде исследований сертаконазол превосходил по активности эконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол и другие средства [34-39].

Работа P. Wang и соавт. [37] продемонстрировала, что однодневный курс сертаконазола имел достоверно более высокий уровень лечебного действия в терапии ВВК по сравнению с 3-дневным курсом эконазола. В группе сертаконазола отмечался более быстрый регресс симптомов ВВК: после 7 дней лечения 100% пациенток, получавших сертаконазол, отметили полное излечение (данные клиники и микроскопии), в то время как среди женщин, получавших эконазол, — только 72% [37]. Другое исследование местного применения сертаконазола и эконазола, в которое были включены 369 женщин с признаками кольпита и положительными данными посева на кандиды, показало значимое преимущество сертаконазола по снижению частоты рецидива кандидозной инфекции через 1 мес после клинического и лабораторного излечения: 19,8% против 32,7% микологического рецидива [34].

Исследование, в котором оценивалась активность сертаконазола по сравнению с наиболее часто применяемыми антимикотическими средствами (флуконазол, кетоконазол, фентиконазол, клотримазол и итраконазол) на 94 штаммах клинических изолятов

Candida spp., позволило установить, что сертаконазол обладает наиболее выраженным противогрибковым действием, и особенно велико его сравнительное действие в отношении C. glabrata [38].

Интересно также отечественное исследование, в рамках которого обследование и лечение сертаконазолом было проведено пациенткам с осложненным рецидивирующим ВВК, ранее получавшим терапию как местными, так и системными антимикотиками: флуконазолом, клотримазолом, натамицином, кетоконазолом, миконазолом, эконазолом [39]. Клиническое улучшение после 1-го дня терапии отметили 90,5% женщин, на 9-й день все пациентки демонстрировали клиническое излечение. При этом 95,2% отметили отличную переносимость препарата. Контрольная микроскопия на 14 и 28 день после проведенной терапии не выявила грибов рода Candida.

Выполненные исследования позволяют сделать вывод, что среди местных препаратов, сертаконазол может являться препаратом выбора как при неосложненных формах ВВК, так и при ВВК, вызванных атипичной флорой, а также у пациенток с рецидивирующими формами заболевания, ранее проходивших лечение другими антимикотическими препаратами. Появление в арсенале клиницистов препарата сертаконазола для интравагинального применения отечественного производства (Флюковаг®) значительно расширяет клинические возможности терапии ВВК

Перспективы применения Флюковаг® для лечения кандидозного вульвовагинита

На данный момент установлено, что сертаконазол (Флюковаг®) обладает целым рядом преимуществ перед другими местными антимикотиками. Благодаря тройному механизму действия он способствует подавлению роста и разрушению клеток патогенных грибов рода

Candida, в том числе и устойчивых к стандартной терапии, а также широкого спектра патогенных бактерий и трихомонад [27]. Препарат помогает подавлять воспаление, уменьшать зуд, обладает низким риском развития резистентности, не влияет на рост лактобацилл влагалища. К достоинствам сертаконазола также можно отнести его местное применение и сохранение терапевтической концентрации в эпителии при однократном применении [11, 24, 33].

Таким образом, Флюковаг® можно считать логичным и гармоничным расширением продуктовой линейки средств борьбы с ВВК и перспективным препаратом выбора при любых клинических формах заболевания. Сегодня на рынке доступны формы выпуска как для лечения неосложненного ВВК – вагинальные свечи Флюковаг® 300 мг №1, так и для лечения осложненных и рецидивирующих форм – вагинальные свечи Флюковаг® 300 мг №2 [24].

Способ применения и дозы.

Флюковаг® применяется интравагинально, однократно. Предварительно необходимо обмыть наружные половые органы с использованием нейтрального или щелочного мыла. Один вагинальный суппозиторий вводят глубоко во влагалище, лежа на спине, перед сном. Если клинические симптомы сохраняются, возможно повторное введение суппозитория через 7 дней [24].

ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Реклама.
Рекламодатель: АО «Отисифарм»
Kra249DXe

Литература:

1. Achkar JM, Fries BC. Candida infections of the genitourinary tract. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 253-73.
2. Fischer G. Coping with chronic vulvovaginal candidiasis. Med Today 2014; 15 (2): 33-40.
3. Rathod SD, Buffler PA. Highly-cited estimates of the cumulative incidence and recurrence of vulvovaginal candidiasis are inadequately documented. BMC Womens Health 2014; 14 (1): 43.
4. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, принципы терапии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010
5. Fukazawa E.I., Witkin S.S., Robial R., Vinagre J.G., Baracat E.C., Linhares I.M. Influence of recurrent vulvovaginal candidiasis on quality of life issues. Arch Gynecol Obstet. 2019;300(3):647-650. doi: 10.1007/s00404-019-05228-3.
6. Aballea S., Guelfucci F., Wagner J., Khemiri A., Dietz J.P., Sobel J., Toumi M. Subjective health status and health-related quality of life among women with recurrent vulvovaginal candidiasis (RVVC) in Europe and the USA. Health Oual Life Outcomes. 2013;11:169. doi: 10.1186/14777525-11-169.
7. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Казенашев В.В. Рациональная терапия кандидозного вульвовагинита. Трудный пациент. 2021;3:29-34 [Тikhomirov AL, Sarsaniia SI, Kazenashev VV. Ratsional'naia terapiia kandidoznogo vul'vovaginita. Trudnyipatsient. 2021;3:29-34 (in Russian)].
8. Kalkanci A, Guzel AB, Khalil II, et al. Yeast vaginitis during pregnancy: susceptibility testing of 13 antifungal drugs and boric acid and the detection of four virulence factors. Med Mycol. 2012;50(6):585-93. D0I:10.3109/13693786.2012.662597
9. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. РОАГ. 2019
10. Cauchie M, Desmet S, Lagrou K. Candida and its dual lifestyle as a commensal and a pathogen. Res Microbiol 2017; 168: 802-10.
11. Фадеев Игорь Евгеньевич, Полётова Татьяна Николаевна, Масс Елизавета Евгеньевна Местный противогрибковый препарат сертаконазол: антимикотик резерва или средство первой линии эмпирической терапии вульвовагинитов? // Consilium Medicum. 2019. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mestnyy-protivogribkovyy-preparat-sertakonazol-antimikotik-rezerva-ili-sredstvo-pervoy-linii-empiricheskoy-terapii-vulvovaginitov (дата обращения: 01.09.2023).
12. Gongalves B, Ferreira C, Alves CT et al. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol 2016; 42 (6): 905-27.
13. Matsubara VH, Wang Y, Bandara HM et al. Probiotic lactobacilli inhibit early stages of Candida albicans biofilm development by reducing theirgrowth, cell adhesion, and filamentation. Appl Micro-biolBiotechnol 2016; 100 (14): 6415-26.
14. Sobel J.D. Vulvovaginal candidosis. Lancet 2007;369: 1961-1971. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60917-9.
15. Goncäalves B., Ferreira C., Alves C.T., Henriques M., Azeredo J., Silva S. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol. 2016;42(6):905-927. doi: 10.3109/1040841X.2015.1091805.
16. Workowski KA., BoLan GA. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137. Available at: https//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042815.
17. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. 2015. www.cdc.gov
18. Краснопольский В.И., Серова О.Ф. Клиническая эффективность орунгала при хроническом вагинальном кандидозе. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003; 1: 30-2. [Krasnopol'skii V.I., Serova O.F. Klinicheskaia effektivnost' orungala pri khronicheskom vagi-nal'nom kandidoze. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2003; 1: 30-2 (in Russian).]
19. Эфендиева З.Н. СЕРТАКОНАЗОЛ В ТЕРАПИИ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА // МС. 2019. №13. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sertakonazol-v-terapii-vulvovaginalnogo-kandidoza (дата обращения: 01.09.2023).
20. Buchta V., Spacek J. Pitfalls of the current laboratory diagnosis and treatment of vulvovaginal candidiasis. Klin Mikrobiol Infekc Lek. 2011;17(5):158-163. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22161751
21. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):15-21. doi: 10.1016/j.ajog.2015.06.067.
22. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Смоленск: МАКМАХ, 2007. [Stratchounski L.S., Belousov Y.B., Kozlov S.N. Antibacterial therapy. Practical guide. Smolensk: MAKMAKh, 2007 (in Russian).]
23. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И., Вакатова И.А. Новый противогрибковый препарат «Зала-ин» для лечения острого вульвовагинального кандидоза. Consilium Medicum. 2006; 8 (3): 37-9.
24. ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ФЛЮКОВАГ.
25. Носенко Е.Н. Залаин в лечении вульвовагинального кандидоза и комплексном лечении вагинального дисбиоза. https://health-ua.com/article/33352-zalain-v-lechenii-vulvovaginalnogo-kandidoza-i-kompleksnom-lechenii-vaginal (дата обращения 03.09.2023)
26. Сергеев А.Ю., Маликов В.Е., Жариков Н.Е. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам. Национальная академия микологии, серия «Медицинская микология». 2001 (Вып. 4).
27. Carrillo-Muñoz AJ, Tur-Tur C, Giusiano G et al. Sertaconazole: An antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11 (4): 347-58.
28. Croxtall JD, Plosker GL. Sertaconazole: A review of its use in the management of superficial mycoses in dermatology and gynaecology. Drugs 2009; 69 (3): 339-59.
29. Patel A, Patel K, Patel DrJ. Development and evaluation of mucoadhesive vaginal tablet of sertaconazole for vaginal Candidiasis. Int J Pharm Tech Res 2011; 3 (4): 2175-82.
30. Verma K, Bhat M, Baniya GC. A comparative study of antifungal activity of topical per vaginal application of tablet sertaconazole and clotrimazole in cases of vulvovaginal candidiasis. Int J Health Sci Res 2015; 5 (2): 111-5.
31. Whaley SG, Berkow EL, Rybak JM et al. Azole Antifungal Resistance in Candida albicans and Emerging Non-albicans Candida Species. Front Microbiol 2017; 7: 2173.
32. Прилепская В.Н., Байрамова Г.П. Вагинальный кандидоз: этиология, клиника, диагностика, принципы терапии. Контрацепция и здоровье. 2002; 1: 3-8.
33. Кутуева Флора Рафхатовна, Глушаков Руслан Иванович, Тапильская Наталья Игоревна, Николаева Алла Ехильевна, Поромов Артем Андреевич, Пустотина Ольга Анатольевна ФЛЮКОВАГ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫМ КАНДИДОЗОМ. ПРОСПЕКТИВНОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ОТКРЫТОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ // Гинекология. 2023. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/flyukovag-effektivnost-i-bezopasnost-primeneniya-u-patsientok-s-vulvovaginalnym-kandidozom-prospektivnoe-mnogotsentrovoe-otkrytoe (дата обращения: 01.09.2023).
34. Dellenbach P, Thomas JL, Guerin V, et al. Topical treatment of vaginal candidosis with sertaconazole and econazole sustained-release suppositories. Int J Gynaecol Obstet. 2000;71(Suppl. 1):47-52.
35. Carrillo-Munoz AJ, Torres-Rodriguez JM. In vitro antifungal activity of sertaconazole, econazole and bifonazole against Candida spp. JAC. 1995;36:713-6.
36. Farre M, Ugena B, Badenas JM, et al. Pharmacokinetics and tolerance of sertaconazole in man after repeated percutaneous administration. Arzneimittelforschung. 1992;42(5A):752-4. PMID: 1627199.
37. Wang PH, Chao HT, Chen CL, Yuan CC. Single-dose sertaconazole vaginal tablet treatment of vulvovaginal candidiasis. J Chin Med Assoc. 2006;69(6):259-63.
38. Palacín C., Tarragó C., Agut J., Guglietta A. In vitro activity of sertaconazole, fluconazole, ketoconazole, fenticonazole, clotrimazole and itraconazole against pathogenic vaginal yeast isolates. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2001;23(2):61-64. Available at: https://Www.ncbLnlm.nih.gov/ pubmed/11484411. 20. Kaur S., Sur R., Liebel F.T., Southall M.D.
39. Серов В.Н. Проблема вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике. РМЖ. 2014 (6): 418-22. [Serov V.N. Problema vul'vovaginal'nogo kandidoza v ginekologicheskoi praktike. RMZh. 2014 (6): 418-22 (in Russian).]